Metformin-induzierte Hepatotoxizität

Metformin ist das orale Antidiabetikum der ersten Wahl bei Typ-2-Diabetes und derzeit das am häufigsten verwendete Medikament. Obwohl gastrointestinale Unverträglichkeiten häufig sind, ist eine Metformin-induzierte Hepatotoxizität selten. Es sind weniger als 10 Fälle gemeldet worden (1). In allen diesen Fällen war Metformin mit der gleichzeitigen Einnahme anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel verbunden. Wir stellen den unserer Meinung nach ersten dokumentierten Fall von Hepatotoxizität durch Metformin ohne Einwirkung anderer Arzneimittel vor.

Ein 61-jähriger Mann wurde mit einer seit drei Tagen bestehenden schmerzlosen Gelbsucht ins Krankenhaus eingeliefert. Er hatte keine Vorgeschichte von Lebererkrankungen oder toxischen Gewohnheiten und leugnete den vorherigen Konsum von Drogen oder pflanzlichen Produkten, hatte aber Metformin (1.700 mg/Tag für 6 Wochen) eingenommen, nachdem bei ihm ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert worden war.

Laboruntersuchungen zeigten ein gemischtes Muster von Leberschäden (Gesamtbilirubin 2,9 mg/dL, direktes Bilirubin 2,4 mg/dL, Aspartataminotransferase 290 Einheiten/L , Alaninaminotransferase 861 Einheiten/L , γ-Glutamyltransferase 861 Einheiten/L und alkalische Phosphatase 622 Einheiten/L ). Das internationale normalisierte Verhältnis und die Eosinophilenzahl waren normal. Die diagnostische Untersuchung schloss eine Virushepatitis A, B und C sowie eine Autoimmun- und Stoffwechselerkrankung der Leber aus (negative antinukleäre Antikörper, antimitochondriale Antikörper, Antikörper gegen glatte Muskeln, mikrosomale Antikörper gegen Leber und Niere; normales Ceruloplasmin, α-1-Antitrypsin, Kupfer). Abdominaler Ultraschall und Cholangio-MRT zeigten keine pathologischen Befunde. Der Patient lehnte eine Leberbiopsie ab. Nach dem Absetzen von Metformin verbesserte sich der klinische Zustand des Patienten schrittweise, und die Leberenzyme normalisierten sich innerhalb von 30 Tagen. Er wurde mit der Empfehlung entlassen, seinen Lebensstil zu ändern.

Sechs Wochen nach der Entlassung entwickelte der Patient 24 Stunden nach seiner eigenen Entscheidung, eine Dosis von 850 mg Metformin einzunehmen, erneut Unwohlsein, Übelkeit und Gelbsucht. Die Labortests ergaben einen Gesamtbilirubinwert von 4,8 mg/dL, einen direkten Bilirubinwert von 3,8 mg/dL, einen AST-Wert von 237 Einheiten/L, einen ALT-Wert von 764 Einheiten/L, einen GGT-Wert von 3.318 Einheiten/L und einen ALP-Wert von 622 Einheiten/L. Die fortlaufenden Labortests zeigten eine zunehmende Verbesserung und erreichten nach 4 Wochen normale Werte. Seitdem wird er mit Gliclazid-modifizierter Freisetzung (60 mg/Tag) behandelt und ist weiterhin asymptomatisch mit guter Stoffwechseleinstellung (HbA1c 6,8 %).

Die Diagnose der Hepatotoxizität bleibt schwierig, da es keine zuverlässigen Marker für die allgemeine klinische Praxis gibt. Bei unserer Patientin sprechen der Ausschluss anderer diagnostischer Alternativen, die zeitliche Abfolge mit positiver ungewollter Rechallenge und das Fehlen anderer Medikamente überzeugend für die Diagnose einer Metformin-induzierten Leberschädigung.

Klinische Skalen können den Diagnoseprozess konsistenter machen, indem sie den Verdacht auf Hepatotoxizität in einen quantitativen Score übersetzen. Das CIOMS/RUCAM-Instrument (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) gilt derzeit als die beste Methode zur Beurteilung der Kausalität bei arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität und gibt folgende Werte an: ≤1 Zusammenhang ausgeschlossen, 1-2 unwahrscheinlich, 3-5 möglich, 6-8 wahrscheinlich, >8 sehr wahrscheinlich. Unser Patient erreichte 13 Punkte, was auf eine sichere oder sehr wahrscheinliche Diagnose einer Metformin-induzierten Lebertoxizität hinweist.

Metformin gilt nicht als intrinsisch hepatotoxisch. In der Tat kann Metformin bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (1) und chronischer Hepatitis C (3) von Vorteil sein. Lediglich bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose ist Metformin kontraindiziert, da es das Risiko der Entwicklung einer Laktatazidose erhöht (4). Angesichts der zunehmenden Prävalenz von Typ-2-Diabetes und der Erweiterung der Indikationen für Metformin (5) ist es jedoch wichtig, dass Kliniker auf das Auftreten seltener, aber potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen dieses Arzneimittels, wie z. B. idiosynkratische Hepatotoxizität, achten.

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