Metamizol versus Ibuprofen zu Hause nach tageschirurgischen Eingriffen: Studienprotokoll für eine randomisierte, kontrollierte Studie

Studiendesign

Dies ist eine vom Prüfarzt initiierte, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte, nicht-unterlegene Studie. Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und wurde von der Ethikkommission des JESSA-Krankenhauses Hasselt (Registrierungsnummer 15.105/pijn15.02) und von der Europäischen Arzneimittelzulassungsbehörde für klinische Studien (EudraCT-Nummer 2015-003987-35) genehmigt. Von allen Teilnehmern wird eine informierte Zustimmung eingeholt. Der Abschlussbericht wird den CONSORT-Leitlinien 2010 sowie der Erweiterung auf Nicht-Unterlegenheitsstudien folgen.

Population

Die teilnehmenden erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hämorrhoidenoperation, einer arthroskopischen Schulter- oder Knieoperation oder einer Leistenbruchreparatur in einer Tagesklinik unterziehen, werden bei der präoperativen Visite vom Chirurgen über die Studie informiert und erhalten ein Patienteninformationsblatt.

Die Patienten werden bei ihrer Ankunft in der Ambulanz auf ihre Eignung geprüft. Die detaillierten Zulassungskriterien sind in Tabelle 1 aufgeführt. Alle Teilnehmer, die die Zulassungskriterien erfüllen, werden von einem geschulten Assistenzarzt oder einer Studienschwester eingehend über Zweck, Verfahren sowie mögliche Risiken und Vorteile der Studie aufgeklärt. Bei Interesse wird von jedem Teilnehmer vor der Randomisierung eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Teilnehmer können jederzeit aus der Studie aussteigen, ohne dass dies Konsequenzen für die Therapie hat. Diese Studie wird in einer Einrichtung mit hohem Patientenaufkommen durchgeführt (JESSA-Krankenhaus, Hasselt, Belgien). Ausgehend von der Anzahl der ausgewählten Eingriffe, die jährlich im JESSA-Krankenhaus durchgeführt werden, wird geschätzt, dass die Studie vom 28. Januar 2016 bis Januar 2017 durchgeführt wird, einschließlich Rekrutierung und Follow-up.

Interventionen

Nach Einholung der schriftlichen Einverständniserklärung werden die Patienten im Verhältnis 1:1 in eine der beiden Studiengruppen randomisiert: eine Kombination aus Metamizol und Paracetamol (MP) oder eine Kombination aus Ibuprofen und Paracetamol (IP) Gruppe. Die Patienten in der MP-Gruppe (Versuchsgruppe) werden angewiesen, vier Tage lang dreimal täglich 1 g Metamizol oral einzunehmen, und die Patienten in der IP-Gruppe (Kontrollgruppe) werden angewiesen, vier Tage lang dreimal täglich 600 mg Ibuprofen oral einzunehmen. Alle Patienten werden außerdem während des gesamten Studienzeitraums viermal täglich mit Paracetamol 1 g oral behandelt. Die erste Dosis der Studienmedikation (Metamizol und Paracetamol (MP) oder Ibuprofen und Paracetamol (IP)) wird 30 Minuten vor der Operation verabreicht. Die Notfallmedikation besteht aus Tramadol 50 mg oral und wird nur dann bis zu dreimal täglich eingenommen, wenn die Schmerzlinderung durch die Studienmedikation nicht zufriedenstellend war. Die Patienten werden angewiesen, ihre Studienmedikation wie vorgeschrieben einzunehmen, und erhalten einen detaillierten Medikationsplan. Darüber hinaus werden sie täglich telefonisch angerufen und gefragt, ob sie ihre Studienmedikation wie vorgeschrieben eingenommen haben.

Perioperatives Vorgehen

Alle Patienten, bei denen ein arthroskopischer Schultereingriff geplant ist, erhalten präoperativ eine interskalenale Blockade.

Zusätzlich wird eine Vollnarkose mit intravenösem Alfentanil 10 mcg/kg, intravenösem Sufentanil 0,15 mcg/kg und intravenösem Propofol 2 mg/kg eingeleitet. Patienten, die sich einer arthroskopischen Schulteroperation oder einer laparoskopischen Leistenhernienreparatur unterziehen, erhalten vor der endotrachealen Intubation zusätzlich Rocuronium 20-40 mg. Bei allen anderen Patienten wird ein Larynxmasken-Atemweg angelegt. Die Anästhesie wird mit Sevofluran in einem 50:50-Luft-Sauerstoff-Gemisch aufrechterhalten. Vor dem Ende der Operation erhalten alle Patienten Ondansetron 4 mg intravenös. Darüber hinaus wird bei allen Patienten eine Wundinfiltration mit Lokalanästhesie (Bupivacain 0,5 %) durchgeführt, mit Ausnahme der Patienten, die einen interscalenen Block erhalten. Die Dauer des Eingriffs wird aufgezeichnet.

Postoperativ werden alle Patienten mit nachfolgenden Bolusinjektionen von Piritramid 2 mg intravenös behandelt, bis auf der Post-Anaesthesie-Station (PACU) eine numerische Rating-Skala (NRS) von ≤3 erreicht/erreicht wird. Vor der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten die Patienten das Studienmedikament und Anweisungen zur Anwendung. Abbruchkriterien sind chirurgische Komplikationen, die entweder zu einer erneuten Operation oder zu einer unvorhergesehenen Krankenhauseinweisung führen.

Ergebnismessungen

Ergebnismessungen werden zu Beginn der Studie und per Telefonanruf an Tag 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14 und 28 postoperativ bewertet. Bei einem ersten erfolglosen Anrufversuch werden mehrere Versuche zu unterschiedlichen Zeitpunkten wiederholt. Die Ergebnisse in den Bereichen Schmerz, QOR, Einhaltung der Studienmedikation und Patientenzufriedenheit werden bewertet (Abb. 1).

Primäre Endpunkte

Primäre Endpunkte sind:

1. Durchschnittliche postoperative Schmerzintensität, gemessen anhand einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS; wobei 0 = kein Schmerz und 10 = schlimmster vorstellbarer Schmerz) am postoperativen Tag 1.

2. QOR-Profil, gemessen mit dem Functional Recovery Index (FRI) , dem 1-Element Global Surgical Recovery (GSR) Index und dem 5-dimensionalen European Quality of Life (EQ-5D) Fragebogen an den Tagen 1, 2, 3, 4, 7, 14 und 28 postoperativ.

   • Der bequeme und ebenfalls validierte GSR-Index stellt eine einzige Frage über das Ausmaß dar, in dem sich die Patienten als von der Operation erholt betrachteten (0-100 %).

   • Der FRI ist ein auf einem Fragebogen basierendes Instrument, das speziell entwickelt wurde, um die funktionelle Lebensqualität nach der Entlassung nach einer Tageschirurgie zu bewerten, und umfasst 14 Items, die unter drei Faktoren gruppiert sind (Schmerzen und soziale Aktivität, Aktivität der unteren Gliedmaßen und allgemeine körperliche Aktivität) .

   • Der 5-dimensionale EQ-5D ist ein nicht krankheitsspezifisches Instrument, das zur Beschreibung und Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität entwickelt wurde und bereits zur Bewertung der mittleren (4 Tage) und späten (2 Wochen bis 6 Monate) Genesungsqualität nach tageschirurgischen Eingriffen verwendet wurde.

Sekundäre Ergebnismessungen

Die folgenden Ergebnisse werden ebenfalls bewertet (siehe auch Abb. 1):

• Postoperative Schmerzintensität bei Bewegung und in Ruhe, gemessen anhand einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS; wobei 0 = kein Schmerz und 10 = schlimmster vorstellbarer Schmerz) bei der Entlassung und an den Tagen 1, 2, 3, 4, 7, 14 und 28 postoperativ.

• Durchschnittliche postoperative Schmerzintensität, gemessen anhand einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS; wobei 0 = kein Schmerz und 10 = schlimmster vorstellbarer Schmerz) an Tag 0, 2, 3, 4, 7, 14 und 28 postoperativ.

• Einhaltung der Studienmedikation an Tag 1, 2, 3 und 4 postoperativ.

  • Definition Compliance: volle Compliance: Analgesieverwendung wie verordnet „Ja“, keine Compliance: Analgesieverwendung wie verordnet „Nein“.

• Nebenwirkungen der Studienmedikation (d.h.. Pyrosis, Anzeichen von Agranulozytose oder Thrombozytopenie)

• Gesamtverbrauch an postoperativem intravenösem Piritramid auf der PACU (Milligramm)

• Verwendung von Notfallmedikamenten (Tramadol zu Hause) an Tag 1, 2, 3 und 4 postoperativ (ja/nein).

• Zufriedenheit mit der Studienmedikation, der Operation und der Betreuung im Krankenhaus sowie mit der telefonischen Nachsorge, gemessen am siebten postoperativen Tag anhand einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS).

Baseline-Messungen

Zusätzlich zu den primären und sekundären Ergebnissen wird der Forscher auch folgende Daten der Teilnehmer erfassen: Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), ASA-Klassifizierung, beruflicher Status, höchster Bildungsgrad, Angst vor dem chirurgischen Eingriff (anhand eines 8-teiligen Fragebogens zur Angst vor chirurgischen Eingriffen), präoperative Schmerzen (NRS-Basisscore), erwartete Schmerzen (NRS-Score), GSR-, FRI- und EQ-5D-Basisscore sowie die Vorgeschichte von (verwandten) Operationen.

Sicherheitsbeurteilungen

Alle möglichen unerwünschten Wirkungen (AEs) der Studienmedikation werden allen Patienten, die die Zulassungskriterien erfüllen, ausführlich erläutert. Alle Teilnehmer werden bei jedem Telefonat (Tag 1, 2, 3, 4, 7, 14 und 28 postoperativ) zu unerwünschten Ereignissen befragt. Die Patienten werden insbesondere gefragt, ob sie postoperativ Übelkeit und Erbrechen, Eiterbeulen oder Bauchschmerzen, Obstipation, Anaphylaxie, Fieber, Schüttelfrost, Mundgeschwüre, Halsschmerzen oder Anzeichen einer Infektion, Petechien und Blutungen hatten. Darüber hinaus werden die Patienten angewiesen, sich bei mittelschweren bis schweren Anzeichen einer Infektion und/oder Blutungsneigung sofort telefonisch mit einem Forschungsassistenten in Verbindung zu setzen. In diesem Fall wird ein vollständiges Blutbild durchgeführt, um Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie auszuschließen, und die Studienmedikation wird dem Patienten entzogen. Ein solches Ereignis wird als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) gemeldet.

Randomisierung und Verblindung

Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip der MP- oder der IP-Gruppe zugewiesen, wobei der Statistiker der Studie eine computergenerierte Zufallsfolge erstellt. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach der Art des Eingriffs. Jeder Patient erhält eine eindeutige, randomisierte Testnummer, die dem angegebenen Medikament gemäß der Gruppenzuweisung entspricht. Die Randomisierungsliste verbleibt während der gesamten Studiendauer bei den Statistikern der Studie und der Krankenhausapotheke. Die an der Studie teilnehmenden Patienten, die behandelnden Ärzte, die Forscher, die die Medikamente verabreichen und die Ergebnisse bewerten (d. h. vier geschulte Assistenzärzte und eine Studienschwester), sowie die Datenverwalter werden also für die Gruppenzuweisung geblindet sein. Um die Verblindung zu gewährleisten, werden die Metamizol-Tabletten und die Ibuprofen-Tabletten so gestaltet, dass sie sich optisch ähneln. Außerdem wird die Krankenhausapotheke die Studienmedikation in identische Blisterverpackungen verpacken. Jedes Behältnis wird entsprechend der Randomisierungsliste nummeriert. Nur unerwünschte Ereignisse, die als schwerwiegend, unerwartet und zumindest möglicherweise mit der Medikation in Zusammenhang stehend angesehen werden, müssen entblindet werden.

Stichprobenumfang

Die primären Endpunkte sind die durchschnittliche postoperative Schmerzintensität, gemessen anhand einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS) am ersten postoperativen Tag, sowie das QOR-Profil. Da das QOR-Profil stark von der postoperativen Schmerzintensität beeinflusst wird, erfolgt die Berechnung der Stichprobengröße auf der Grundlage der erwarteten postoperativen Schmerzintensität. Auf der Grundlage früherer Studien gehen wir von einer Standardabweichung der NRS-Scores von 2,5 am ersten postoperativen Tag und 1,7 am vierten postoperativen Tag aus. Ein Unterschied im durchschnittlichen NRS-Score von 1 Punkt oder weniger wird als nicht unterlegen angesehen. Daher muss die vorliegende Studie die Power haben, einen Unterschied von mehr als 1 Punkt festzustellen, um die Nullhypothese zurückzuweisen, dass die analgetische Wirkung einer Kombination aus Metamizol und Paracetamol einer Kombination aus Ibuprofen und Paracetamol unterlegen ist. Auf der Grundlage dieser Annahmen benötigen wir 78 Patienten in jeder Gruppe, um eine Aussagekraft von mindestens 80 % (β = 0,2) zu erreichen. Um die Nicht-Unterlegenheit zu bestimmen, werden wir 95 %-Konfidenzintervalle für den Unterschied bei den primären Endpunkten berechnen. Die Stichprobengröße wird auf 100 Teilnehmer pro Gruppe (insgesamt 200) erhöht, um einen möglichen Verlust von 22 % bis zur Nachuntersuchung zu berücksichtigen.

Datenmanagement und statistische Analyse

Die Daten der Teilnehmer werden in individuellen Teilnehmerbüchern erfasst. Die kodierten, entpersonalisierten Daten werden in einen webbasierten Fragebogen (Questback) eingegeben und anschließend in SPSS Version 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA) exportiert. Der Zugang zur Datenbank ist auf das autorisierte Forschungsteam beschränkt. Die Studiendaten der Teilnehmer werden nur mit schriftlicher Genehmigung des Teilnehmers außerhalb der Studie weitergegeben.

Alle primären und sekundären Endpunkte werden auf der Grundlage eines Nicht-Unterlegenheits-Designs pro Protokoll analysiert. Als Sensitivitätsanalyse werden wir diese Ergebnisse mit einer Intention-to-Treat-Analyse vergleichen. Die Daten werden als Mittelwerte +/- SD, Anzahl (n) und Prozentsätze (%) dargestellt. P-Werte < 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen. Fehlende Ausgangswerte werden durch mehrfache Imputation ersetzt. Die Anzahl der Imputationen wird auf 10 festgelegt. Um die Nichtunterlegenheit für den Unterschied im NRS-Score am ersten Tag nach der Operation zu bestimmen, werden 95 %-Konfidenzintervalle berechnet. Die QOR-Profile werden mit Hilfe linearer gemischter Modelle unter Berücksichtigung von Zeit, Art des Eingriffs und Gruppenzuordnung bewertet. Die Unterschiede zwischen den Gruppen bei den sekundären Endpunkten werden mit dem Student’s t-Test für kontinuierliche Endpunkte analysiert, mit Ausnahme der Schmerzwerte, da diese oft stark verzerrt sind. Für diese Ergebnisse werden wir den Mann-Whitney-U-Test verwenden. Alle kategorialen Variablen werden mit dem Pearson’s χ2-Test verglichen. Für die multivariate Analyse werden die folgenden potenziellen Störfaktoren untersucht: Angst vor dem Eingriff, präoperative Schmerzen (NRS zu Beginn des Eingriffs), erwartete Schmerzen, FRI und EQ-5D zu Beginn des Eingriffs, Alter, Geschlecht, beruflicher Status, Bildungsgrad, ASA-Klassifizierung, BMI, frühere ähnliche Eingriffe, Art des Eingriffs und Dauer des Eingriffs. Darüber hinaus werden die Veränderungen der QOR-Werte im Laufe der postoperativen Zeit mit Hilfe von linearen gemischten Modellen analysiert, und wir werden eine logistische Regression verwenden, um mögliche Prädiktoren für QOR zu untersuchen. Alle Analysen werden mit SPSS Version 21 durchgeführt.

Überwachung

Datenüberwachungsausschuss (DMC)

Die Hauptaufgabe des DMC ist die Sicherheitsüberwachung. Jedes SAE oder jeder Verdacht auf eine unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung, die zu einer Behinderung oder Missbildung führen kann, ist ein Grund, eine DMC-Sitzung einzuberufen. Mitglieder des DMC sind (1) der Leiter der Abteilung für Hämatologie des JESSA-Krankenhauses Hasselt und (2) der Hauptstatistiker der Studie. Der Rat des DMC wird vom Forschungsausschuss an die Ethikkommission des JESSA-Krankenhauses Hasselt weitergeleitet, die das Protokoll genehmigt hat. Zwischenanalysen werden von der DMC nicht durchgeführt, um mögliche Verzerrungen zu vermeiden und die Integrität der Studie zu wahren.

Verfahren zur Erfassung und Meldung von unerwünschten Ereignissen

Unerwünschte Ereignisse werden erfasst und der Schweregrad sowie der Zusammenhang mit der Studienteilnahme werden bewertet. Die Daten über unerwünschte Ereignisse werden von der DMC gesammelt und bearbeitet.