Die ersten beiden Runden verliefen zögerlich, keiner der beiden Kämpfer landete etwas Bedeutendes, abgesehen von einem rechten Haken von Pacquiao zum Abschluss der ersten Runde. Die meisten Beobachter am Ring werteten beide Runden für Pacquiao, weil er mit seinen sauberen Schlägen und Kopfbewegungen Marquez daran hinderte, seine Konter zu landen. In der dritten Runde landete Marquez mehrere linke Haken zum Körper aus der Distanz und versuchte, Pacquiaos Bewegung zu stoppen. Die Strategie zahlte sich sofort aus, als Marquez erneut eine Finte zum Körper ansetzte, bevor er eine rechte Überhandschleife landete, die Pacquiao zum ersten Mal in ihren vier Kämpfen zu Boden brachte. Pacquiao erhob sich, war aber für den Rest der Runde nicht mehr in der Lage, sich zu wehren. Freddie Roach ermahnte seinen Boxer zwischen den Runden, unter der Überhand-Rechten durchzugehen, anstatt sich zurückzuziehen, da er sich von dem Niederschlag zu erholen schien.
Pacquiao kam erholt vom Niederschlag in die vierte Runde, verbrachte aber den größten Teil der Runde damit, nach Punkten zu suchen, mit wenig Erfolg. Marquez landete jedoch mehrere charakteristische rechte Konter, die ihm die Runde auf der Wertungsliste aller Punktrichter sicherten. In der fünften Runde, der „Runde des Jahres“ des Ring Magazins, landete Pacquiao zu Beginn mehrere harte linke Hände, bevor er durchbrach und Marquez mit einer geraden Linken zu Boden schlug. Marquez stand auf und antwortete mit einer wuchtigen geraden Rechten zum Kinn, die seinen Rivalen ins Wanken brachte. In der letzten Minute der Runde lieferten sich die Kämpfer einen Schlagabtausch, bevor Pacquiao mehrere unbeantwortete Schläge landete, darunter einen rechten Haken, der Marquez in die Knie zwang und ihm die Nase brach. Ein blutüberströmter Marquez zog sich für den Rest der Runde zurück, während Ringrichter Kenny Bayless aufmerksam zusah.
Pacquiao machte da weiter, wo er in der sechsten Runde aufgehört hatte, und traf Marquez immer wieder. Zehn Sekunden vor Schluss landete Pacquiao einen linken Cross, der Marquez dazu brachte, ihn wild in die Seile zu drücken. Die Position änderte sich, und Pacquiao drängte Marquez in die Seile zurück, als dieser sein Gleichgewicht wiedererlangte. Pacquiao täuschte einen Jab an, vermutlich um seine berüchtigte Kombination aus Jab, Jab und gerader Linker vorzubereiten, aber Marquez wich dem zweiten Jab aus und schlug mit einer Rechten auf Pacquiaos Mund ein. Pacquiaos Kopf schnappte heftig nach hinten und er fiel mit dem Gesicht voran auf die Matte.
Marquez flitzte mit erhobener rechter Hand durch den Ring, stieg auf die Seile in der Ecke und wurde von seinem Trainer Nacho Beristain und seinem Promoter Fernando Beltran umringt. Kenny Bayless machte sich nicht die Mühe zu zählen, als Pacquiao regungslos auf der Matte lag, bis er wiederbelebt wurde und sich auf seinen Stuhl setzte, zwei Minuten und zwanzig Sekunden nachdem er zu Boden gegangen war.
Unmittelbar danach lobten beide Kämpfer ihren Gegner, wobei Pacquiao anerkannte, dass er „keine Ausrede hatte und dass er (Marquez) den Sieg verdient hat.“ Marquez nannte Pacquiao nach dem Kampf einen „großartigen Kämpfer“ und sagte: „Ich habe den perfekten Schlag gelandet“ und dass „ich wusste, dass er (Pacquiao) mich jeden Moment k.o. schlagen konnte.“