Die lokale Resektabilität schien bei allen Patientinnen nach den präoperativen Befunden in der Computertomographie oder Magnetresonanztomographie, die zum Teil in unserer Klinik nicht durchgeführt wurden, möglich zu sein. Dabei wurden die üblichen präoperativen Kriterien wie verbleibendes Parenchymgewebe, mindestens eine tumorfreie Lebervene und keine Infiltration des Leberhilus berücksichtigt. Ein lokoregionäres Rezidiv oder zusätzliche Fernmetastasen wurden durch ein erneutes Staging vor der Leberoperation ausgeschlossen: klinische Untersuchung, Ultraschall und manchmal Mammographie sowie Knochenszintigraphie und CT/MRT des Gehirns und des Thorax.
Das mediane Intervall zwischen Primäroperation und Leberoperation betrug 55 (Bereich 1-177) Monate. Nur zwei Patienten hatten eine synchrone Metastasierung des Brustkrebses. Bilobar-Metastasen wurden in acht Fällen beobachtet. In fünf Fällen lag eine rezidivierende Lebermetastase vor, und bei acht Patientinnen war in der Vorgeschichte ein operativ behandeltes lokoregionales Tumorrezidiv aufgetreten. In 26 Fällen war in der Vergangenheit eine chemotherapeutische Behandlung durchgeführt worden. In unserer Studiengruppe wurde keine neoadjuvante Behandlung zur Verkleinerung der Metastase vor der Leberoperation eingeleitet. Eine postoperative Hormon- und/oder Chemotherapie wurde nur in palliativen Fällen nach chirurgischer Exploration empfohlen. Die adjuvante Behandlung nach der Leberresektion wurde von dem weiterbehandelnden Gynäkologen oder Onkologen festgelegt.
Die Operation wurde in Vollnarkose durchgeführt, und es wurde eine perioperative Antibiotikaprophylaxe durchgeführt. Zusätzlich zur visuellen und palpatorischen Untersuchung der Leber wurde in allen Fällen eine intraoperative Ultraschalluntersuchung durchgeführt. Zur Kontrolle des intraoperativen Blutverlustes wurde je nach intraoperativem Befund eine selektive Gefäßklemmung oder ein Pringle-Manöver durchgeführt. Das Parenchymgewebe wurde mit einem Dissektionsinstrument unter Verschluss der Gefäßstrukturen und Gallengänge reseziert. Die postoperative Überwachung auf der Intensivstation war nach der Leberresektion Standard.
Alle statistischen Berechnungen wurden mit der SAS-Software, Release 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt. Die Überlebensraten wurden mit dem Logrank-Test verglichen. Die multiple Regressionsanalyse wurde mit einer Cox-Regression durchgeführt. Die Sterblichkeitsraten der beiden Gruppen zu bestimmten Zeitpunkten wurden mit dem exakten Test von Fisher verglichen. Testergebnisse mit Werten von weniger als 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen, und Ergebnisse mit Werten zwischen 0,05 und 0,10 waren statistisch nur geringfügig signifikant.
Die Resektion aller Metastasen war in 21 Fällen (72 %) möglich, und die mittlere Dauer der Operation betrug 144 (Bereich 28-285) Minuten. Die anatomische Resektion nach den Segmenten von Couinaud wurde in sieben Fällen und die atypische Resektion in zwölf Fällen durchgeführt. Bei zwei Patienten wurde eine Kombination beider Operationsmethoden angewandt. Eine umfangreiche Resektion (≥3 Lebersegmente) wurde in sechs Fällen notwendig. Acht Operationen endeten als explorative Laparotomien aufgrund von nicht resektablen Lebermetastasen und/oder Peritonealkarzinosen. In 14 Fällen (48 %) wichen die intraoperativen Befunde von den präoperativen radiologischen Befunden ab. Doch nur 8 dieser 14 Patienten (57 %) hatten nicht resektable Tumore und/oder eine Peritonealkarzinose; in den anderen Fällen war das abweichende Muster der Lebermetastasen noch resektabel. Der geschätzte Blutverlust lag im Median bei 200 (Bereich 50-1500) ml, und sieben Patienten benötigten perioperative Bluttransfusionen (24 %). Der postoperative Aufenthalt betrug im Durchschnitt 7 (Spanne 3-29) Tage. Die 30-Tage-Sterblichkeit und die Sterblichkeit im Krankenhaus lagen bei 0 %. Nach der Operation traten eine schwerwiegende Komplikation in Form eines Gallenaustrittes und zwei Fälle von leichteren Komplikationen in Form von Harnwegsinfektionen und Cholangitis auf. Die Histopathologie ergab bei drei Patienten positive Resektionsränder.
Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 22 (Bereich 2-65) Monate, einschließlich 12 Todesfällen bei 24 Patienten. Die Ein-Jahres-Überlebensrate betrug 86 % bei den Patienten, die sich einer Leberresektion unterzogen hatten, und 37,5 % bei Patienten, die intraoperativ als inoperabel eingestuft wurden. Die Zwei- und Fünfjahresüberlebensraten betrugen 81 % bzw. 33 % bei den Patienten mit Leberresektion. Die Überlebensrate in beiden Patientengruppen ist in Abbildung 1 in Form eines Kaplan-Meier-Plots dargestellt.
Abbildung 1
Gesamtüberleben der Patienten nach Leberresektion (weiß) und nur chirurgischer Exploration (schwarz).
Die mittlere Überlebensrate betrug 53 Monate bei den resezierten Patienten und nur 7,5 Monate bei den Patienten ohne Resektion. Der Logrank-Test ergab einen leicht signifikanten Unterschied (). Die Überlebensraten der beiden Untergruppen im Vergleich zeigten nach 6 Monaten keinen signifikanten Unterschied (); nach 12 Monaten wurden jedoch statistisch signifikant höhere Überlebensraten für die resezierten Patienten registriert () sowie nach 18 und 24 Monaten ( bzw. ,) unter Verwendung des exakten Tests von Fisher.
Der Logrank-Test bewies, dass die Überlebensrate der Gesamtstichprobe von T- () und N-Stadien () sowie dem histopathologischen Grading () des Primärtumors abhängig war. Auch das N-Stadium und das histopathologische Grading beeinflussten das Überleben in der Untergruppe der resezierten Patienten signifikant (N-Stadium: ; Grading: ). Ein vorangegangenes lokoregionales Rezidiv () und eine Chemotherapie () hatten keinen Einfluss auf die Überlebensraten. Das Alter der Patienten () und der Body-Mass-Index () waren keine signifikanten Einflussfaktoren. Der Logrank-Test zeigte jedoch, dass das zeitliche Intervall zwischen der Resektion des primären Brustkrebses und der Leberresektion tendenziell ein signifikanter prognostischer Faktor war ().
R0-Resektion () und Anzahl der Metastasen () waren weitere signifikante Einflussfaktoren. Bilobare Metastasen (), abweichende, aber intraoperativ noch resektable Metastasenverteilung () und Ausmaß der Resektion () zeigten keinen signifikanten Einfluss. Auch die perioperative Bluttransfusion hatte keinen Einfluss auf die Überlebensrate ().
Die multiple Cox-Regressionsanalyse ergab, dass die Überlebensrate hauptsächlich vom Grading des primären Brustkrebses (Hazard Ratio 19,763, ) und geringfügig von der präoperativ ermittelten Anzahl der Metastasen (Hazard Ratio 1.503, ) ab, während die anderen Variablen keinen zusätzlichen signifikanten Einfluss hatten.
4. Diskussion
Die vollständige Resektion der Metastasen war bei drei Viertel unserer Patientinnen ohne Mortalität und mit einer niedrigen Morbiditätsrate möglich. Die hohe Zahl der ausschließlich chirurgischen Sondierungen war auf intraoperativ gefundene zusätzliche Metastasen oder Peritonealkarzinose zurückzuführen, die aus der präoperativen Diagnostik nicht bekannt waren und zu nicht resektablen Metastasen führten. Dies ist ein häufiges Phänomen in der Leberchirurgie; die meisten Referenzen berichten lediglich über die Resektion von Lebermetastasen. Der konsequente Einsatz moderner bildgebender Verfahren wie Multislice-CT oder kontrastmittelverstärkte MRT sollte heutzutage obligatorisch sein, um das Risiko einer chirurgischen Exploration zu minimieren, was in unserer Studienpopulation nicht Standard war. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen gibt es eine Referenz, in der eine Resektionsrate von 66 % angegeben wird. In einer anderen Studie war eine Lebermetastasenresektion mit kurativer Absicht nur bei neun von neunzig Brustkrebspatientinnen (10 %) möglich. Diese Serie wurde jedoch ohne präoperative Auswahl geeigneter Patientinnen durchgeführt. Die intraoperative Abweichung der Metastasenverteilung (in 48 % der Fälle in der vorliegenden Studie) schließt die Resektabilität nicht generell aus. Bei fast der Hälfte dieser Patienten war noch eine vollständige Resektion der Metastasen möglich. Zusätzlich zum routinemäßigen Einsatz moderner bildgebender Verfahren sollte eine Staging-Laparoskopie in Kombination mit intraoperativem Ultraschall in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer alleinigen chirurgischen Exploration auch bei Patientinnen mit Lebermetastasen des Mammakarzinoms weiter zu reduzieren, wie kürzlich festgestellt wurde.
Die 1-, 2- und 5-Jahres-Überlebensraten von 86%, 81% und 33% bei unseren resezierten Patientinnen korrelieren gut mit den in den letzten 20 Jahren veröffentlichten 1-, 2- und 5-Jahres-Überlebensraten für chirurgisch behandelte Lebermetastasen beim Mammakarzinom: 77-100 %, 50-86 % bzw. 9-61 %. Die Überlebensraten für Lebermetastasen bei kolorektalem Krebs sind vergleichbar. Die mittlere Gesamtüberlebensrate des vorliegenden Patientenkollektivs deckt sich auch mit den Angaben in Referenzen zur Resektion von Lebermetastasen bei nicht kolorektalen, nicht neuroendokrinen Tumoren von 32-45 Monaten, einschließlich Brustkrebs und Mammakarzinom von 26-63 Monaten. Ein postoperativer Nutzen nach Resektion von Lebermetastasen bei Brustkrebs könnte sich besser im krankheitsfreien Überleben widerspiegeln. Das Fehlen dieses Endpunkts ist eine Einschränkung der vorliegenden Studie, die auf unvollständige Daten in einer retrospektiven Analyse zurückzuführen ist. Neuere Studien berichten über mittlere krankheitsfreie Überlebensraten von 14-34 Monaten mit entsprechenden Gesamtüberlebensraten von 43-58 Monaten.
Die vorliegende Serie von R0-resezierten Patienten zeigte eine signifikant höhere Überlebensrate im Vergleich zu den Patienten, die nur chirurgisch exploriert wurden. Dies wurde auch in Studien zu nicht-kolorektalen, nicht-neuroendokrinen Tumoren einschließlich Brustkrebs und Mammakarzinom beobachtet. Insgesamt ist dies aufgrund der unterschiedlichen Tumormassen vor und nach der Resektion/Exploration nicht überraschend. Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung der Literatur hat gezeigt, dass die Resektion von Lebermetastasen bei Brustkrebs mit einer medianen Überlebenszeit von 38 Monaten im Vergleich zu 18 Monaten bei Patienten mit Chemotherapie allein von Vorteil ist. Die größte Einschränkung dieser Übersicht besteht darin, dass auch in der Resektionspopulation nur ausgewählte Patientinnen behandelt werden. Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie zu diesem Aspekt steht noch aus. Im Allgemeinen ist die Prognose von Patientinnen mit Brustkrebs-Lebermetastasen mit einem medianen Überleben von 6-14 Monaten schlecht.
Das mediane Zeitintervall zwischen der Operation des primären Brustkrebses und der Resektion der Lebermetastasen betrug bei unseren Patientinnen 55 Monate und korreliert damit wiederum gut mit den bekannten Referenzen, die von 36-41 Monaten bei Patientinnen mit nicht-kolorektalen, nicht-neuroendokrinen Tumoren einschließlich Brustkrebs und 19-75 Monaten bei Patientinnen mit Brustkrebs berichten. Die Spanne dieses Intervalls als solche ist ein leicht signifikanter prognostischer Faktor bei unseren Patienten in Übereinstimmung mit den bekannten Daten zu Brustkrebs und nicht-kolorektalen nicht-neuroendokrinen Tumoren einschließlich Brustkrebs und kolorektalem Karzinom, auch wenn dieser Aspekt in einigen der oben zitierten Referenzen nicht beschrieben wurde. Demnach wird die Prognose des Lokalrezidivs bei Brustkrebs auch von diesem Zeitintervall beeinflusst.
Weitere signifikante Einflussfaktoren auf die Überlebensrate in dieser Studie waren das T- und N-Stadium des primären Brustkrebses. Allerdings werden die Angaben zu den Primärtumorstadien in den Literaturangaben kontrovers diskutiert. Einerseits erwies sich ein gutes histopathologisches Grading des Primärtumors als der statistisch günstigste prognostische Faktor, was auch schon bei Untersuchungen zu lokoregionalen Rezidiven bei Brustkrebs beobachtet wurde. Andererseits gibt es Referenzen, in denen das Grading des primären Brustkrebses als irrelevant für die Lebermetastasierung angegeben wurde.
Der Hormonrezeptorstatus des primären Brustkrebses scheint in einigen Studien relevant zu sein, während andere Autoren ihn ablehnen. Leider können wir diese Frage für unsere Studiengruppe nicht beantworten. Unsere begrenzten Daten an dieser Stelle resultieren aus der Behandlung des primären Brustkrebses in verschiedenen Einrichtungen und einem Intervall zwischen Primäroperation und Leberoperation von bis zu 17 Jahren. Obwohl das Überleben von Patientinnen mit Brustkrebs-Lebermetastasen durch den Brustkrebs-Subtyp beeinflusst wird und bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs am kürzesten ist, ist der Rezeptorstatus des primären Brustkrebses in den Metastasen nicht unbedingt derselbe. Eine Rezeptorkonversion ist relativ selten, kommt aber insbesondere bei Lebermetastasen vor. Der Rezeptorstatus von Brustkrebspatientinnen, die Lebermetastasen entwickeln, ist daher kein guter Indikator für die Auswahl von Kandidaten für eine Leberresektion. Darüber hinaus gibt es je nach Ort der Brustkrebsmetastasierung verschiedene Expressionsmuster mit unterschiedlichen immunhistochemischen Phänotypen. Andererseits neigen die biologischen Subtypen des Brustkrebses dazu, an bestimmten Körperstellen erste Fernmetastasen zu bilden.
Die Anzahl der Metastasen erwies sich in unserer Studie als prognostisch relevanter Faktor. Berichte über den Einfluss von Anzahl und Größe der Metastasen sind umstritten. Das Ausmaß der Resektion und die intraoperativ abweichende Metastasenverteilung hatten bei unseren Patienten keine prognostische Relevanz, wenn eine Resektion möglich war. In einigen Referenzen wird das genaue Gegenteil in Bezug auf das Ausmaß der Resektion bei kolorektalen Operationen behauptet. Die perioperative Bluttransfusion war in unserer Studie und auch in einer weiteren Studie von keiner prognostischen Bedeutung.
Während eine Anamnese von Lokalrezidiven in Übereinstimmung mit einer früheren Studie keinen Unterschied in der Prognose unserer Patienten machte, hat sie sich auch als nachteilig für die Prognose erwiesen. Es gibt jedoch Untergruppen von Patientinnen mit einem Lokalrezidiv bei Brustkrebs, die eine günstigere Prognose haben, so dass eine Selektion der Patientinnen in der vorliegenden Studie wahrscheinlich ist. Insgesamt beträgt die 3- und 5-Jahres-Überlebensrate von Patientinnen mit Lokalrezidiv 67 bzw. 42 %, und 57 % dieser Patientinnen entwickeln Metastasen. Im Gegensatz zu unseren Studienergebnissen wurde das Wiederauftreten von Lebermetastasen bereits früher als negativer prognostischer Faktor beschrieben.
Ein generelles Problem bei allen Studien, die sich mit diesem Thema befassen, sind die inhomogenen und kleinen Studiengruppen, die eindeutige Aussagen wie in unseren Ergebnissen einschränken. Unterschiedliche Tumorbiologien der zugrundeliegenden Krebserkrankungen, unterschiedliche Krankheitsverläufe und Zeitintervalle zwischen primärem Brustkrebs und Lebermetastasen einschließlich Variationen in der vorangegangenen endokrinen Behandlung sowie der Chemotherapie und unterschiedliche chirurgische Ansätze führen zu einer unvermeidlichen Inhomogenität. Es gibt auch Studien, die zeigen, dass das Ansprechen auf eine Chemotherapie vor der Metastasektomie der wichtigste prognostische Faktor für ein günstiges Ergebnis ist. Der Prozentsatz der Patienten mit R1/2-Resektionen variiert in den Referenzen. In einer Studie mit einem hohen Prozentsatz dieser Patienten wurden bis zu 33 % Rezidive von Lebermetastasen angegeben. Das oben erwähnte Problem der inhomogenen und kleinen Studienpopulationen verschärft sich noch, wenn man alternative Behandlungsmethoden wie die transarterielle Chemoembolisation und die Radiofrequenzablation in Betracht zieht.
In einer anhaltenden Debatte wird das Mammakarzinom in der Regel als systemische Erkrankung betrachtet, was die reservierte Haltung der Gynäkologen und Onkologen gegenüber einer lokalen Behandlung erklärt. Die verbesserten Überlebensraten ausgewählter Patientinnen nach Resektion isolierter Lebermetastasen des Brustkrebses im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie sprechen für diese Behandlungsmethode. In Kombination mit einer adjuvanten Behandlung nach einer Leberresektion sind die Ergebnisse vergleichbar mit denen, die bei Lebermetastasen von Dickdarmkrebs gefunden wurden. In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu erwähnen, dass die durchschnittliche Überlebensrate von Patienten mit Lebermetastasen bei Brustkrebs 6-14 Monate beträgt. Wir sind daher der Meinung, dass bei Verdacht auf ein Wiederauftreten von Brustkrebs ein erneutes Staging auf die Leber konzentriert werden sollte, da ein Wiederauftreten des Tumors zu erwarten ist und eine operative Behandlung angezeigt sein könnte.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass eine ausgewählte Gruppe von Patientinnen mit isolierten Brustkrebs-Lebermetastasen von einer vollständigen chirurgischen Resektion profitiert. Dieser Nutzen wurde mit einer niedrigen Morbiditätsrate und keiner Mortalität erzielt. Darüber hinaus wurden mehrere prognostische Faktoren identifiziert. Unseres Wissens ist das Grading des primären Brustkrebses zum ersten Mal ein starker prognostischer Faktor bei isolierter Lebermetastasierung.
5. Schlussfolgerung
Die Resektion von Brustkrebs-Lebermetastasen ist bei ausgewählten Patientinnen durchführbar und sicher. In unserer Studiengruppe konnten wir mehrere prä- und intraoperative prognostische Faktoren für ein günstiges Ergebnis finden. Einige davon gehen mit den zuvor genannten Faktoren einher, andere widersprechen ihnen, aber das Erreichen einer R0-Resektion ist der einzige gut dokumentierte konsistente prognostische Faktor. Es gibt keine spezifischen Grenzwerte für die Anzahl und Größe von Brustkrebs-Lebermetastasen oder Merkmale des primären Brustkrebses, die berücksichtigt werden müssen, wenn eine R0-Resektion erreichbar scheint. Die Leberresektion sollte Teil einer multimodalen Behandlung ausgewählter Patientinnen mit Lebermetastasen des Mammakarzinoms sein, da sie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bessere Ergebnisse erzielt, auch wenn eine prospektive randomisierte Auswertung noch aussteht. Neoadjuvante sowie adjuvante Hormon- und/oder Chemotherapie sollten im Rahmen einer geplanten Operation zur weiteren Verbesserung des Ergebnisses diskutiert werden.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.
Beitrag der Autoren
Malte Weinrich und Christel Weiß haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen.
Dankbarkeit
Der Dank der Autoren geht an Frau B. Kopp (Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar) für die Aktualisierung der Leberdatenbank.
