Sacramento Kings (2011-2014)
Vor dem NBA-Draft 2011 nahm Thomas an seiner eigenen Pre-Draft-Dokumentation mit dem Titel „Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story“ teil. Thomas wurde in der zweiten Runde des NBA-Drafts 2011 mit der 60. und letzten Wahl von den Sacramento Kings ausgewählt. Am 19. Februar 2012 erzielte Thomas sein erstes Double-Double mit 23 Punkten und 11 Assists gegen die Cleveland Cavaliers.
Am 1. März 2012 wurde Thomas zum NBA-Rookie des Monats Februar in der Western Conference gewählt, nachdem er im Februar durchschnittlich 12,2 Punkte und 4,4 Assists pro Spiel erzielt hatte. Noch nie zuvor war ein Spieler zum Rookie des Monats gewählt worden, nachdem er als Letzter im NBA-Draft ausgewählt worden war. Am 2. April 2012 wurde Thomas erneut zum NBA-Rookie des Monats der Western Conference gewählt, nachdem er im März durchschnittlich 13,6 Punkte und 4,9 Assists pro Spiel erzielt hatte. Thomas wurde außerdem in das NBA All-Rookie Second Team berufen und belegte bei der Wahl zum NBA Rookie of the Year den siebten Platz.
Am 19. Januar 2014 erzielte Thomas bei einer Niederlage gegen die Oklahoma City Thunder mit 38 Punkten einen neuen Karrierehöchstwert. Fünf Tage später erzielte er die gleiche Punktzahl gegen die Indiana Pacers. Am 18. März 2014 erzielte er mit 24 Punkten, 11 Assists und 10 Rebounds beim 117:111-Sieg in der Verlängerung gegen die Washington Wizards sein erstes Triple-Double seiner Karriere und ist damit der kleinste Spieler, der jemals ein Triple-Double in der NBA erzielt hat. Während der Saison 2013-14 schloss sich Thomas Calvin Murphy (zweimal), Dana Barros, Damon Stoudamire und Michael Adams als den einzigen Spielern an, die unter 1,8 m groß sind und in einer Saison durchschnittlich mehr als 20 Punkte pro Spiel und 6 Assists pro Spiel erzielen.
Thomas war in seinen drei Spielzeiten in Sacramento sehr beliebt; insbesondere seine Solidaritätsbekundungen und häufigen Auftritte bei Stadtratssitzungen während der Umzugssaga der Kings machten ihn bei vielen Fans beliebt.
Phoenix Suns (2014-2015)
Am 12. Juli 2014 wurde Thomas von den Phoenix Suns in einem Sign-and-Trade-Deal erworben, bei dem auch die Rechte von Alex Oriakhi an die Kings gingen. Am 14. August 2014 unterzog sich Thomas einer erfolgreichen Arthroskopie seines linken Handgelenks nach einer in der vergangenen Saison erlittenen Verletzung. Sein Debüt für die Suns gab er beim 119:99-Saisonauftaktsieg gegen die Los Angeles Lakers, bei dem er 23 Punkte, 3 Assists und 1 Rebound verbuchte. Im nächsten Spiel der Suns am 31. Oktober erzielte Thomas erneut 23 Punkte beim 94:89-Sieg gegen die San Antonio Spurs und war damit neben Tom Chambers, A.C. Green und Tom Gugliotta der vierte Spieler der Suns, der in seinen ersten beiden Spielen mindestens 23 Punkte erzielte.
Nachdem er acht Spiele wegen einer Knöchelverletzung verpasst hatte, kehrte Thomas am 12. Dezember in den Spielbetrieb zurück, als er bei der 103:105-Niederlage der Suns gegen die Detroit Pistons 10 Punkte erzielte. Am 21. Januar 2015 erzielte er beim 118:113-Sieg gegen die Portland Trail Blazers von der Bank aus 27 Punkte und damit ein Saison-Hoch. Am 5. Februar wurde Thomas als Teilnehmer für die NBA Skills Challenge bekannt gegeben, womit er der kleinste Teilnehmer war, der jemals an der Veranstaltung teilgenommen hat.
Boston Celtics (2015-2017)
Saison 2014-15
Am 19. Februar 2015 wurde Thomas im Austausch gegen Marcus Thornton und einen Erstrundenpick 2016 zu den Boston Celtics gehandelt. Drei Tage später gab er sein Debüt für die Celtics bei einer 118:111-Niederlage nach Verlängerung gegen die Los Angeles Lakers und erzielte dabei 21 Punkte von der Bank. Am 2. März 2015 wurde er für die Spiele von Montag, 23. Februar, bis Sonntag, 1. März, zum Spieler der Woche der Eastern Conference gewählt. Später verpasste er acht Spiele im März mit einer Prellung des unteren Rückens. Am 8. April 2015 erzielte er beim 113:103-Sieg gegen die Detroit Pistons mit 34 Punkten ein Saison-Highlight. Anschließend wurde er für die Spiele von Montag, 6. April, bis Sonntag, 12. April, zum Spieler der Woche der Eastern Conference gewählt. In seinem ersten Playoff-Spiel seiner Karriere am 19. April erzielte Thomas 22 Punkte und 10 Assists bei der Erstrunden-Niederlage in Spiel 1 gegen die Cleveland Cavaliers. Die Celtics verloren daraufhin vier Spiele gegen die Cavaliers, und Thomas erzielte in dieser Serie durchschnittlich 17,5 Punkte und 7,0 Assists. Aufgrund seiner Rolle als sechster Mann sowohl bei Phoenix als auch bei Boston in der Saison 2014-15 belegte Thomas bei der Wahl zum NBA Sixth Man of the Year Award den zweiten Platz mit 324 Punkten, darunter 33 Erststimmen.
Saison 2015-16
Am 16. Dezember 2015 stellte Thomas bei einer 119:116-Niederlage gegen die Detroit Pistons sein damaliges Karrierehoch von 38 Punkten ein. Am 28. Januar 2016 wurde er in die Eastern Conference All-Star Reserve für das NBA All-Star Game 2016 berufen. Thomas war der niedrigste Draft-Pick, der zu einem All-Star ernannt wurde, seit der NBA-Draft 1989 auf zwei Runden reduziert wurde. Er war außerdem erst der neunte Spieler unter 1,8 m, der zum All-Star ernannt wurde, und zog mit Calvin Murphy als kleinstem Spieler gleich, der für das All-Star Game ausgewählt wurde. Am 8. Februar 2016 wurde er zum Eastern Conference Player of the Week für die Spiele von Montag, 1. Februar, bis Sonntag, 7. Februar, gewählt. Thomas führte die Celtics zu einer 4:0-Woche, einschließlich eines Auswärtssiegs gegen die in der Eastern Conference führenden Cleveland Cavaliers, und erzielte dabei durchschnittlich 20,3 Punkte (12. Platz in der East Conference), 7,0 Assists (Platz 4 in der Conference) und 4,5 Rebounds. Nachdem die Celtics in der ersten Runde der Playoffs 2016 mit 0:2 gegen die Atlanta Hawks zurücklagen, erzielte Thomas in Spiel 3 in Boston 42 Punkte und führte die Celtics zu einem 111:103-Sieg. Er war erst der neunte Celtic, der 40 Punkte in einem Playoff-Spiel erzielte. Mit 28 Punkten in Spiel 4 trug Thomas dazu bei, dass die Celtics mit einem 104:95-Sieg nach Verlängerung zum 2:2 ausglichen. Die Celtics verloren die Serie jedoch mit 4:2.
Saison 2016-17
In den ersten 21 Spielen der Saison 2016-17 erzielte Thomas in jedem Spiel bis auf eines 20 Punkte oder mehr. Nachdem er Anfang Dezember nach einer Leistenzerrung aus vier Spielen zurückgekehrt war, legte Thomas weiterhin große Zahlen vor. Am 20. Dezember erzielte er beim 112:109-Sieg in der Verlängerung gegen die Memphis Grizzlies die bis dahin höchste Punktzahl seiner Karriere (44 Punkte, davon 36 nach der Halbzeit). Außerdem erzielte er mit 7 von 10 Dreipunktwürfen von außerhalb des Spielfelds eine neue Bestmarke in seiner Karriere. Anschließend wurde er für die Spiele von Montag, 19. Dezember, bis Sonntag, 25. Dezember, zum Spieler der Woche der Eastern Conference gewählt. Am 30. Dezember gegen Miami erzielte er 29 seiner 52 Punkte im vierten Viertel, womit er einen neuen Franchise-Rekord für Punkte in einem Viertel aufstellte und Boston zu einem 117:114-Sieg gegen die Heat führte. Thomas traf sechs seiner neun Drei-Punkte-Würfe im vierten Viertel und brach damit den Franchise-Rekord von 24 Punkten in einem Viertel, der 1983 von Larry Bird aufgestellt und 1995 von Todd Day eingestellt wurde. Thomas‘ 52 Punkte waren die vierthöchste Punktzahl in der Geschichte der Celtics – Bird hält den Rekord mit 60 Punkten im März 1985.
Am 3. Januar 2017 erzielte Thomas 29 Punkte und ein Karrierehoch von 15 Assists bei einem 115:104-Sieg gegen die Utah Jazz. Am 21. Januar erzielte er bei der 127:123-Overtime-Niederlage gegen die Portland Trail Blazers 41 Punkte und damit sein 14. Spiel mit mehr als 30 Punkten in dieser Saison. Am 26. Januar wurde er in die Eastern Conference All-Star Reserve für das NBA All-Star Game 2017 berufen. Thomas erzielte im Januar durchschnittlich 32,9 Punkte, was den dritthöchsten monatlichen Durchschnitt in der Teamgeschichte darstellt – Paul Pierce erzielte im Februar 2006 durchschnittlich 33,5 Punkte und Larry Bird im Februar 1988 durchschnittlich 33,1 Punkte. Am 2. Februar wurde er zum Spieler des Monats Januar der Eastern Conference gewählt. Er führte die NBA bei den Punkten (32,9 ppg) an und lag bei den Assists (6,9 apg) an fünfter Stelle im Osten, als die Celtics mit 10:4 den ersten Platz in der Atlantic Division eroberten. Am 15. Februar erzielte er 33 Punkte beim 116:108-Sieg gegen die Philadelphia 76ers. Es war sein 40. 20-Punkte-Spiel in Folge, womit er den Teamrekord von John Havlicek aus der Saison 1971/72 einstellte. Am folgenden Tag erzielte er bei der 104:103-Niederlage gegen die Chicago Bulls 29 Punkte, wobei er in seinem 41. Spiel in Folge mindestens 20 Punkte erzielte und damit den Rekord von Havlicek brach. Mit 19 Punkten gegen die Atlanta Hawks am 27. Februar endete Thomas‘ Franchise-Rekord an 20-Punkte-Spielen in Folge bei 43. Es war erst das zweite Mal in dieser Saison, dass er nicht mindestens 20 Punkte in einem Spiel erzielen konnte. Am 12. März gegen Chicago traf Thomas seinen 200. Dreipunktewurf in dieser Saison und wurde damit neben Antoine Walker und Paul Pierce der dritte Celtics-Spieler, der diese Marke erreichte. Mit 32 Punkten gegen die Milwaukee Bucks am 29. März war Thomas erst der sechste Celtics-Spieler, der in einer einzigen Saison 2.000 Punkte erzielte. Außerdem verlängerte er seine Serie mit mindestens einem Dreier auf die besten 50 Spiele in Folge.
Thomas führte die Celtics zu einem Erstrundensieg gegen die Chicago Bulls, nachdem er am Tag vor Beginn der Serie erfahren hatte, dass seine jüngere Schwester Chyna Thomas bei einem Autounfall außerhalb seiner Heimatstadt Tacoma, Washington, ums Leben gekommen war. Nachdem die Celtics die Bulls mit 4:2 besiegt hatten, flog er quer durchs Land, um an ihrer Beerdigung teilzunehmen. Für Spiel 1 des Halbfinales der Eastern Conference kehrte er nach Boston zurück und trug mit 33 Punkten und neun Assists zum 123:111-Sieg der Celtics gegen die Washington Wizards bei. In Spiel 2 gegen Washington erzielte Thomas 53 Punkte – die zweithöchste Punktzahl in der Playoff-Geschichte der Celtics – und verhalf Boston zu einem 129:119-Sieg nach Verlängerung und einer 2:0-Führung in der Serie. Er war erst der fünfte Celtic, der in einem Postseason-Spiel 50 oder mehr Punkte erzielte und damit den Teamrekord von John Havlicek um einen Punkt verfehlte. In Spiel 7 gegen Washington erzielte Thomas 29 Punkte und 12 Assists und verhalf den Celtics mit einem 115:105-Sieg und einem 4:3-Sieg in der Serie zum ersten Mal seit 2012 zum Einzug in die Eastern Conference Finals. Nachdem die Celtics die ersten beiden Spiele der Conference Finals gegen die Cleveland Cavaliers verloren hatten, fiel Thomas für den Rest der Postseason mit einer Hüftverletzung aus.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
Am 22. August 2017 wurde Thomas zusammen mit Jae Crowder, Ante Žižić und dem ungeschützten Erstrunden-Draft-Pick der Brooklyn Nets an die Cleveland Cavaliers im Austausch für Kyrie Irving gehandelt. Bei der körperlichen Untersuchung nach dem Tausch durch das Personal von Cleveland wurden jedoch Bedenken hinsichtlich der Gesundheit von Thomas‘ zuvor verletzter Hüfte geäußert. Daraufhin erklärten sich die Celtics acht Tage nach Bekanntgabe des Deals bereit, den Cavaliers über die Miami Heat einen Draft Pick für die zweite Runde 2020 zukommen zu lassen, um den Handel abzuschließen. Später wurde berichtet, dass Thomas seit mehreren Jahren mit einer Reihe von Sekundärproblemen in seiner Hüfte spielte, wie z. B. einem Knorpelverlust und etwas Arthritis. Am 25. September 2017 teilten die Cavaliers mit, dass Thomas bis zum Ende des Jahres spielen könnte. Am 21. Dezember 2017 trainierte Thomas mit den Canton Charge aus der NBA G League und zog sich zum ersten Mal seit seinem Wechsel zu den Cavaliers an. Er trug einen Anzug, spielte aber nicht gegen die Chicago Bulls. Am 2. Januar 2018 gab Thomas sein lang erwartetes Debüt für die Cavaliers und erzielte beim 127:110-Sieg gegen die Portland Trail Blazers 17 Punkte in 19 Minuten von der Bank aus. Einen Tag später kehrte Thomas in den TD Garden zurück. Obwohl er bei der 102:88-Niederlage der Cavaliers gegen die Celtics nicht zum Einsatz kam, wurde er von den Fans der Celtics mit stehenden Ovationen gefeiert. Am 6. Januar erzielte er bei seinem zweiten Auftritt und seinem ersten Einsatz in dieser Saison beim 131:127-Sieg gegen die Orlando Magic 19 Punkte und vier Assists. Am 20. Januar erzielte er bei der 148:124-Niederlage gegen die Oklahoma City Thunder ein Saison-Hoch von 24 Punkten.
Los Angeles Lakers (2018)
Am 8. Februar 2018 handelten die Cavaliers Thomas, Channing Frye und einen Erstrunden-Draft-Pick 2018 an die Los Angeles Lakers im Austausch für Jordan Clarkson und Larry Nance Jr. Bei seinem Debüt für die Lakers zwei Tage später erzielte Thomas bei einer 130:123-Niederlage gegen die Dallas Mavericks 22 Punkte von der Bank. Am 1. März erzielte er bei einem 131:113-Sieg gegen die Miami Heat mit 29 Punkten sein bestes Saisonergebnis. Am 29. März wurde er für den Rest der Saison ausgeschlossen, nachdem er sich einer arthroskopischen Operation an der rechten Hüfte unterzogen hatte.
Denver Nuggets (2018-2019)
Am 16. Juli 2018 unterschrieb Thomas einen Einjahresvertrag bei den Denver Nuggets. Sein Debüt für die Nuggets gab er am 13. Februar 2019, als er alle acht Punkte im dritten Viertel von Denvers 120:118-Sieg gegen die Sacramento Kings erzielte. Es war sein erstes Spiel seit dem 22. März 2018, als er bei den Lakers war.
Washington Wizards (2019-2020)
Am 10. Juli 2019 unterschrieb Thomas bei den Washington Wizards.
Am 6. Februar 2020 wurde Thomas als Trade-Deadline-Akquisition zu den Los Angeles Clippers gehandelt. Er wurde zwei Tage später freigestellt.