Im Jahr 2000 wurde Harold als Brian Kinney besetzt, eine zentrale Figur in Showtimes beliebtem Schwulendrama Queer as Folk.
Während der Sommerpause von Queer as Folk gab Harold sein New Yorker Theaterdebüt in Uncle Bob an der Seite von George Morfogen.
Im Jahr 2003 spielte Harold die Hauptrolle in Wake, produziert von Susan Landau Finch und unter der Regie ihres Mannes Henry LeRoy Finch.
Harold hatte die Hauptrolle des Special Agent Graham Kelton in der kurzlebigen FOX-Serie Vanished im Jahr 2006.
Harold hatte außerdem eine Gastrolle als Wyatt Earp in zwei Folgen der HBO-Serie Deadwood und trat zweimal in der CBS-Serie The Unit auf. Neben David Bowie war Harold Mitproduzent des Dokumentarfilms Scott Walker: 30 Century Man.
Gale Harold kehrte am 15. November 2006 in der Rolle des Dr. Cukrowicz („Dr. Sugar“) in Tennessee Williams‘ Stück Suddenly Last Summer auf die New Yorker Bühne zurück. Harolds Co-Stars in der Repertoire-Produktion des Roundabout Theatre, einem begrenzten Off-Broadway-Engagement, das bis zum 20. Januar 2007 läuft, waren Blythe Danner und Carla Gugino.
Harold spielte die männliche Hauptrolle in der romantischen Indie-Komödie Falling for Grace, die 2006 auf dem Tribeca Film Festival (unter dem Arbeitstitel East Broadway) ihre Premiere feierte. Harold spielte einen begehrenswerten New Yorker Junggesellen in einer gemischtrassigen Beziehung mit einer asiatisch-amerikanischen Frau.
Harold erschien im November 2007 in einer Gastrolle in ABC’s Grey’s Anatomy als Shane, ein Sanitäter und weißer Rassist, der bei einem Krankenwagenunfall verletzt wird.
Er erschien in Desperate Housewives im Finale der vierten Staffel am 18. Mai 2008 als Jackson Braddock, Susan Mayers Liebesinteresse. Sechs Monate nach einem schweren Motorradunfall kehrte Harold zurück und spielte Jackson in der Folge vom 3. Mai 2009.
Im Januar und Februar 2010 spielte Harold an der Seite von Denise Crosby und Ex-Model Claudia Mason in Tennessee Williams‘ Orpheus Descending am Theater/Theatre in Los Angeles. Die Produktion und die Besetzung erhielten überwiegend positive Kritiken, wobei die Los Angeles Times seine Leistung als „brillant“ bezeichnete und hinzufügte: „Harold, ideal besetzt, zündet wunderbar mit Crosby, deren unkonventionelle Interpretation eine berührende Offenbarung ist.“
Im Juli 2010 wurde auf der Television Critics Association Summer Tour bekannt gegeben, dass Harold eine wiederkehrende Rolle als Juraprofessor in der kommenden Serie Hellcats angenommen hatte. Die Serie endete damit, dass Harolds Figur in eine Affäre mit der Hauptfigur Marti (gespielt von Aly Michalka) verwickelt war. Die Serie wurde nach einer Staffel abgesetzt.
The CW nahm The Secret Circle für den Herbst 2011 auf. Die Serie drehte sich um einen Hexenzirkel von Teenager-Hexen in einer Kleinstadt in Washington, jede ein Mitglied eines anderen Hexenclans aus dem 17. Harold spielte einen intriganten und mächtigen männlichen Hexer, der der Vater eines der Teenager ist. Am 11. Mai 2012 gab The CW die Einstellung der Serie bekannt.
Im Jahr 2011 war Harold auch in zwei Filmen, Low Fidelity und Rehab, als eine der Hauptfiguren zu sehen.
Harold trat in drei Episoden der ersten Staffel der Serie Defiance auf (1.06, 1.08 und 1.09). Am 10. Mai 2013 verlängerte Syfy die Serie Defiance für eine zweite Staffel mit 13 Episoden, die 2014 ausgestrahlt werden soll. Harold kehrte für einen Gastauftritt in der zweiten Staffel der Serie in der Episode „Put the Damage On“ zurück.
Im Jahr 2013 erschien Harold in einem Kurzfilm, The Spirit Game. Der Film hatte seine Weltpremiere bei den Filmfestspielen in Cannes und wurde am 2. September 2014 online veröffentlicht.
Auf der Rise ’n Shine Convention (9. Juni 2013) sagte Harold, dass er derzeit an einem Projekt über den Bürgerkrieg arbeitet, Field of Lost Shoes.
Im Jahr 2014 wirkte Harold an verschiedenen Projekten mit, darunter der Kurzfilm Thirst, der unter der Regie von Rachel McDonald entstand und am 7. August 2014 auf dem Locarno Film Festival in der Schweiz uraufgeführt wurde, und der Film Echo Park, der am 14. Juni 2014 auf dem LA Film Festival seine Premiere feierte. Außerdem wirkte er in dem Sci-Fi-Actionfilm Andron mit.