Empirische Therapie bei neutropenischem Fieber

Hintergrund

Neutropenie ist definiert als eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 500/µL oder weniger als 1000/µL mit einem zu erwartenden Rückgang auf weniger als 500/µL innerhalb der nächsten 48 Stunden. Neutropenisches Fieber ist eine einmalige orale Temperatur von 38,3 ºC (101 ºF) oder eine Temperatur von mehr als 38,0 ºC (100,4 ºF), die bei einem Patienten mit Neutropenie länger als eine Stunde anhält.

Bei der Erstuntersuchung sollte jeder Patient auf das Risiko von Komplikationen durch schwere Infektionen untersucht werden. Eine angemessene Risikobewertung kann die Art der empirischen Therapie (oral oder intravenös), die Dauer der Antibiotikatherapie und die Entscheidung für eine stationäre oder ambulante Behandlung bestimmen. Die Patienten werden in Hochrisiko- und Niedrigrisikogruppen eingeteilt.

Hochrisikopatienten sind Patienten mit einem der folgenden Punkte:

• Vorhersehbare, anhaltende (>7-d Dauer) und tiefgreifende Neutropenie (ANC < 100/µL) nach zytotoxischer Chemotherapie
• Signifikante medizinische Begleiterkrankungen, einschließlich Hypotonie, Lungenentzündung, neu auftretende Bauchschmerzen oder neurologische Veränderungen

Patienten mit niedrigem Risiko sind Patienten mit den folgenden Merkmalen:

• Voraussichtlich kurze (< 7-Dauer) einer Neutropenie
• ANC größer als 100/µL und absolute Monozytenzahl größer als 100/µL
• Normaler Befund auf dem Röntgenbild der Brust
• Ambulanter Status zum Zeitpunkt des Fieberbeginns zum Zeitpunkt des Fieberbeginns
• Keine akuten Begleiterkrankungen
• Keine Leber- oder Niereninsuffizienz
• Frühe Anzeichen einer Knochenmarkserholung

HochrisikopatientenRisikopatienten sollten zur empirischen Therapie und engmaschigen Beobachtung in das Krankenhaus aufgenommen werden.

Patienten mit niedrigem Risiko können für eine orale empirische Therapie in Frage kommen und können ambulant behandelt werden. Diese Patienten müssen jedoch sehr engmaschig ambulant überwacht und beurteilt werden. Sie sollten mindestens 72 Stunden lang täglich in der Praxis gesehen werden.

Eine formale Risikoklassifizierung kann auf der Grundlage des Scoring-Systems der Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) vorgenommen werden.

Nachfolgend werden empirische Therapien für neutropenisches Fieber beschrieben, einschließlich Therapien für Patienten mit niedrigem und hohem Risiko sowie Therapien für Fälle, in denen das Fieber nach 3 bis 5 Tagen noch anhält.

Patienten mit niedrigem Risiko

Zu den Therapien gehören die folgenden:

• Amoxicillin-Clavulanat 500 mg/125 mg PO q8h plus Ciprofloxacin 500 mg PO q12h
• Moxifloxacin 400 mg PO täglich
• Bei Penicillinallergie, Clindamycin 300 mg PO q6h anstelle von Amoxicillin-Clavulanat

Hochrisikopatienten

Erstlinien-Monotherapie: Diese muss einen Wirkstoff mit antipseudomonischer Wirkung enthalten. Quinolone und Aminoglykoside sind als Monotherapie nicht akzeptabel. Die folgenden Antibiotika sind als Monotherapie geeignet:

• Piperacillin-Tazobactam 4.5 g IV q6h oder
• Cefepime 2 g IV q8h oder
• Meropenem 1 g IV q8h oder
• Imipenem-Cilastatin 500 mg IV q6h

Ein einzelner Wirkstoff hat sich bei der empirischen Behandlung der febrilen Neutropenie nicht als überlegen erwiesen.

Zweitlinien-Dualtherapie: Der Einsatz einer dualen Therapie bei Hochrisikopatienten ist bei komplizierten Fällen (Hypotonie oder Pneumonie) oder bei vermuteter oder nachgewiesener antimikrobieller Resistenz angezeigt. Geeignete Antibiotikaregime in dieser Situation sind die folgenden:

• Piperacillin-Tazobactam 4.5 g IV q6h plus ein Aminoglykosid (siehe unten) oder
• Cefepime 2 g IV q8h plus ein Aminoglykosid (siehe unten) oder
• Meropenem 1 g IV q8h plus ein Aminoglykosid (siehe unten) oder
• Imipenem-Cilastatin 500 mg IV q6h plus ein Aminoglykosid (siehe unten)

Aminoglykosidoptionen:

• Gentamicin 2 mg/kg IV q8h oder 5 mg/kg q24h oder
• Amikacin 15 mg/kg/Tag oder
• Tobramycin 2 mg/kg q8h

Indikationen für die empirische Hinzufügung von Vancomycin (15 mg/kg i.v. q12h) zu den oben aufgeführten Arzneimittelregimen:

• Klinisch vermutete schwere katheterbedingte Infektionen (z.B. Bakteriämie, Zellulitis)
• Bekannte Besiedlung mit Penicillin- und Cephalosporin-resistenten Pneumokokken oder Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA)
• Blutkultur positiv für grampositive Bakterien
• Hypotonie
• Schwere Mukositis, wenn zuvor eine Fluorchinolon-Prophylaxe durchgeführt wurde

Ergänzungen zur anfänglichen empirischen Therapie, die für Patienten mit dem Risiko einer Infektion mit antibiotikaresistenten Organismen in Betracht gezogen werden können:

• MRSA – Vancomycin, Linezolid oder Daptomycin
• Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) – Linezolid oder Daptomycin
• Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-produzierende gramnegative Bakterien – Ein Carbepenem (z.B., Meropenem)
• Carbapenemase-produzierende Organismen (z.B. Klebsiella pneumoniae Carbapenemase) – Polymyxin-Colistin oder Tigecyclin

Empfehlungen, wenn das Fieber in 3-5 Tagen abklingt

Organismus identifiziert:

• Anpassung der Antibiotika an den spezifischen Organismus und den Ort der Infektion.
• Die Therapie mindestens 7 Tage lang fortsetzen, bis die Kulturen negativ sind und eine klinische Erholung festgestellt wird.

Kein Organismus identifiziert und ANC größer als 500/µl an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (siehe Rechner für die absolute Neutrophilenzahl):

• Umstellung der Therapie auf Amoxicillin-Clavulanat 500 mg/125 mg PO q8h plus Ciprofloxacin 500-750 mg PO q12h.
• Die Antibiotikatherapie kann nach 5-7 Tagen abgesetzt werden, wenn der Patient an 2 aufeinanderfolgenden Tagen fieberfrei ist.

Kein Organismus identifiziert und ANC weniger als 500/µl:

• Fortführung der aktuellen Antibiotikatherapie bis Tag 7.
• Ist der Patient anfangs risikoarm und bis Tag 7 klinisch stabil, können die Antibiotika abgesetzt werden.
• Wenn der Patient anfänglich ein hohes Risiko aufweist, wird die Antibiotikatherapie für 2 Wochen oder bis zum Verschwinden der Neutropenie fortgesetzt.
• Ein Wechsel zu einem prophylaktischen Antibiotikaregime kann erwogen werden.

Bleibt das Fieber nach 3-5 Tagen bestehen:

ANC größer als 500/µL:

• Fortführung der aktuellen empirischen Antibiotikatherapie.
• 4-5 Tage nach Erreichen eines ANC-Wertes von >500/µl die Behandlung beenden.
• Erneute Untersuchung auf nicht diagnostizierte Pilzinfektion.

ANC weniger als 500/µl:

• Wenn der Patient kein Vancomycin erhält, Vancomycin hinzufügen, wenn die Kriterien erfüllt sind.
• Wenn der Patient bereits Vancomycin erhält, sollte erwogen werden, die Behandlung abzubrechen, wenn die Kulturen negativ auf MRSA sind.
• Empirische antimykotische Therapie in Erwägung ziehen (siehe unten)

Antimykotika können bei einer bestimmten Untergruppe von febrilen neutropenischen Patienten mit hohem Risiko zurückgehalten werden. Zu diesen Patienten gehören diejenigen, die nach 4-7 Tagen Breitbandantibiotika fiebrig bleiben, aber klinisch stabil sind und keine klinischen oder radiologischen Anzeichen einer Pilzinfektion aufweisen. Bei Patienten mit niedrigem Risiko ist das Risiko einer Pilzinfektion gering; daher sollten empirische Antimykotika nicht routinemäßig eingesetzt werden.

Empirische antimykotische Therapie:

• Amphotericin B liposomaler Komplex 3 mg/kg q24h oder
• Voriconazol 6 mg/kg q12h X 2 Dosen, dann 4 mg/kg q12 h oder
• Posaconazol 200 mg PO q6h für 7d, dann 400 mg PO q12h oder
• Itraconazol 200 mg IV q12h für 2d, dann 200 mg IV oder PO q24h für 7d, dann 400 mg PO q24h danach oder
• Caspofungin 70 mg IV für 1 Dosis, dann 50 mg IV q24h oder
• Micafungin 100-150 mg IV q24h oder
• Anidulafungin 200 mg IV für 1 Dosis, dann 100 mg IV q24h
• Patienten, die bereits eine antimykotische Prophylaxe erhalten, sollten bei anhaltendem Fieber auf eine andere Klasse umgestellt werden.
• Die Therapie für 2 Wochen fortsetzen, wenn sich der Patient stabilisiert hat und kein infektiöser Nidus identifiziert wurde.

Besondere Erwägungen

Die prophylaktische Anwendung von koloniestimulierenden Faktoren reduziert nachweislich die Häufigkeit von neutropenischem Fieber und sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen das erwartete Risiko von Fieber und Neutropenie mit einem bestimmten Chemotherapieschema größer als 20% ist. Wenn die Chemotherapie palliativ ausgerichtet ist, ist eine Dosisreduktion der Chemotherapie in der Regel der geeignetere Ansatz.

Derzeit wird die Verwendung von myeloischen koloniestimulierenden Faktoren bei bestehendem Fieber und Neutropenie nicht empfohlen. Mehrere randomisierte Studien haben eine Verringerung der Neutropenie-Tage, der Fieberdauer und der Dauer des Krankenhausaufenthalts gezeigt. Allerdings hat keine dieser Studien einen Überlebensvorteil gezeigt.