Einfache Harnwegsinfekte doch nicht so einfach

Ausgabe: Juni 2011

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Das öffentliche Bewusstsein für multiresistente Krankheitserreger ist fast so schnell gestiegen wie die Entwicklungsrate dieser Erreger. Die Medien haben eine wichtige Rolle bei der Warnung und Aufklärung der Öffentlichkeit über das Auftreten dieser Superbugs gespielt. Es bedurfte nur der Berichte über den Ausbruch eines Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus bei einem Highschool-Ringerteam im Jahr 1993, um die Öffentlichkeit und die Medien in Aufruhr zu versetzen.

Kimberly D. Boeser

Als nächstes kam der alarmierende Anstieg von Clostridium difficile. Es wurde als der nächste MRSA bezeichnet. Kurz darauf geriet der Vancomycin-resistente Enterokokkus in die Schlagzeilen. Im letzten Jahr sind nun auch die gramnegativen Bakterien ins Rampenlicht gerückt. Die gramnegativen Erreger mit erweitertem Spektrum an Beta-Laktamasen (ESBL), die Carbapenem-resistenten Enterobakterien (CRE) und jetzt die Neu-Delhi-Metallo-Beta-Laktamase-1 (NDM-1) gelten als die neuesten Superbugs. Während die meisten dieser Bakterien eine erhebliche Bedrohung für Krankenhauspatienten darstellen, ist ihr Auftreten in der Bevölkerung alarmierend. Die Isolierung dieser multiresistenten Erreger beginnt, die Behandlung einer einfachen Harnwegsinfektion zu erschweren.

Behandlungsmöglichkeiten

Die Behandlungsmöglichkeiten sind oft durch mangelnde Empfänglichkeit, Nebenwirkungen, fehlende orale Verfügbarkeit und Kosten begrenzt. Fosfomycin (Monurol, ForestLaboratories) ist ein alter und vergessener Wirkstoff, der für die Behandlung von Harnwegsinfektionen ins Rampenlicht rücken könnte.

Blasenentzündungen wurden in den 1800er Jahren bei Frauen beschrieben. Man verfolgte einen konservativen Ansatz mit Bettruhe und überließ es der Natur, ihren Lauf zu nehmen, was laut früherer Literatur bis zu 4 Wochen dauerte, bis die Symptome abklangen. In den 1900er Jahren wurde die Behandlung mit Chemotherapeutika eingesetzt, um das Abklingen der Symptome zu beschleunigen. Mit der Einführung von Sulfonamid im Jahr 1937 begann die Ära der Behandlung von Blasenentzündungen oder Harnwegsinfektionen mit antimikrobieller Therapie. In der Urologie werden Harnwegsinfektionen erst dann als ernsthaft angesehen, wenn sie wiederholt auftreten, bei einer schwangeren Frau festgestellt werden, durch eine abnorme Anatomie kompliziert sind, bei Frauen vor der Menopause auftreten oder resistente Erreger isoliert werden.Harnwegsinfektionen sind in den Vereinigten Staaten jährlich für mehr als 7 Millionen Arztbesuche und mehr als 1 Million Krankenhauseinweisungen verantwortlich. In der Literatur wird ein übermäßiger Einsatz von Antibiotika mit zu breitem Wirkungsspektrum oder längerer als erforderlicher Therapiedauer zur Behandlung asymptomatischer und sogar symptomatischer Blasenentzündungen festgestellt. Das Auftreten von Resistenzen korreliert auch eindeutig mit diesem übermäßigen Einsatz von antimikrobiellen Mitteln.

Off-Label-Verwendung

Fosfomycin wurde 1996 von der FDA für unkomplizierte Harnwegsinfektionen, die durch Escherichia coli und Enterococcus faecalis bei Frauen verursacht werden, zugelassen. Seitdem wurde es auch für komplizierte Harnwegsinfektionen und Prostatitis bei Männern eingesetzt. In Japan und Europa ist es seit mehreren Jahrzehnten ein häufig verschriebenes Antiinfektivum, in den USA wird es jedoch nur selten stationär oder ambulant eingesetzt. Es ist derzeit in den USA als oraler Wirkstoff erhältlich; 3 g in 3 bis 4 oz Wasser als Einzeldosis bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen oder 3-g-Dosis alle 2 bis 3 Tage für 3 Tage bei komplizierten Harnwegsinfektionen bei Männern.

Fosfomycin hat ein breites antimikrobielles Spektrum mit Aktivität gegen die meisten aeroben grampositiven und gramnegativen Bakterien. Einige der bekanntesten Erreger von Harnwegserkrankungen, darunter E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, Enterokokken und Vancomycin-resistente Enterokokken, haben alle in vitro eine Empfindlichkeit gegenüber Fosfomycin gezeigt. Fosfomycin benutzt ein L-alpha-Glycerophosphat-Transportsystem als primären Zugang zu den Bakterien, hat aber ein sekundäres Transportsystem über das Hexosephosphat-Aufnahmesystem. Es hemmt irreversibel das Enzym Pyruvyltransferase, das den ersten Schritt der Peptidoglykanbiosynthese einleitet und schließlich die Zellwandsynthese hemmt. Diese beiden Mechanismen erschweren das Entstehen einer Resistenz gegen Fosfomycin. Die gemeldete bakterielle Resistenz gegen Fosfomycin ist chromosomal vermittelt, und in seltenen Fällen gibt es eine plasmidvermittelte Resistenz. Wenn es zu Mutationen kommt, müssen sie die beiden zuvor genannten Transportmechanismen überwinden.

Fosfomycin hat auch günstige pharmakokinetische Eigenschaften. Im Körper findet keine Metabolisierung statt, und das Medikament wird hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Nach einer Einzeldosis von 3 g Fosfomycin werden innerhalb von 4 Stunden Urinspiegel von mehr als 128 mg/l erreicht, die mindestens 36 bis 48 Stunden lang aufrechterhalten werden. Diese hohen, anhaltenden Spiegel ermöglichen es, dass eine Einzeldosis bakterientötend gegen Krankheitserreger im Urin wirkt. Therapeutische Wirkstoffspiegel wurden auch in den Nieren, der Blasenwand, der Prostata und den Samenblasen festgestellt.

Fosfomycin hat sehr wenige dokumentierte unerwünschte Wirkungen. Am bemerkenswertesten sind Magen-Darm-Störungen, meist Durchfall (10 %), Kopfschmerzen (4 %) und Vaginitis (6 %). Im Jahr 2008 verlangte das Center for Drug Evaluation and Research (CDER) eine Änderung der Sicherheitskennzeichnung, um eine Warnung vor C.-difficile-assoziierter Diarrhöe bei Fosfomycin aufzunehmen.

Warum setzen Kliniker Fosfomycin angesichts des günstigen pharmakokinetischen Profils, des breiten Spektrums an antibakterieller Aktivität, der einfachen Verabreichung und des sauberen Nebenwirkungsprofils nicht zur Behandlung von Harnwegsinfektionen ein? Bactrim und Nitrofurantoin sind nach wie vor der Goldstandard. Die Studien mit Fosfomycin sind relativ begrenzt, aber die Daten mit Bactrim und Nitrofurantoin sind zahlreich. Eine 1999 in der Zeitschrift Clinical Therapeutics veröffentlichte Studie zeigte, dass Nitrofurantoin 100 mg oral zweimal täglich über 7 Tage im Vergleich zu Fosfomycin 3 g oral einmal täglich eine etwas günstigere frühe klinische Heilung (95 % gegenüber 90 %) und eine frühe bakterielle Heilung (86 % gegenüber 78 %) bewirkte. Die späte klinische Heilung und die unerwünschten Wirkungen waren ähnlich. Auch wenn es keine zugelassene Indikation hat, deuten das antimikrobielle Wirkungsspektrum und das pharmakokinetische Profil darauf hin, dass es für die Behandlung komplizierterer Harnwegsinfektionen nützlich sein könnte.

Warum sollten wir Fosfomycin für unkomplizierte und möglicherweise komplizierte Harnwegsinfektionen wieder in Betracht ziehen? Seit 1999 hat die antimikrobielle Resistenz bei den normalen Urinpathogenen, die unkomplizierte Blasenentzündungen verursachen, die Behandlung von Blasenentzündungen erschwert. Die Resistenz gegen Flurochinolone, Betalaktame und Bactrim ist gut bekannt. In der Praxis sehen Kliniker immer häufiger Patienten, die sich mit einer relativ unkomplizierten Blasenentzündung vorstellen, aber die in Kulturen isolierten Harnwegskeime sind alarmierend: VRE, Pseudomonas, ESBL E.coli und Carbapenemase-resistente Klebsiella, um nur einige zu nennen. In diesen Fällen können Nitrofurantoin und Bactrim diese Erreger nicht behandeln. Der Arzt ist gezwungen, Wirkstoffe mit breiterem Spektrum wie Flurochinolone in Betracht zu ziehen, aber die Resistenz ist so hoch, dass sie eine weniger brauchbare Option sind. Dies führt zu einer Krankenhauseinweisung zur Behandlung mit intravenöser Therapie oder zur Einrichtung einer häuslichen Pflege für die IV-Therapie. Eine einfache Harnwegsinfektion ist jetzt kompliziert geworden.

Das Wiederaufkommen von In-vitro-Tests von Fosfomycin gegen Erreger wie multiresistente Pseudomonas, ESBL-E.coli, KPCs und VRE ist vielversprechend. Mikrobiologische Labors sind in der Lage, diese Isolate gegen Fosfomycin zu testen. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für diese Erreger sind durch die Art der Verabreichung (intravenöse Carbapeneme, Tigecyclin oder Colistin), unerwünschte Wirkungen und hohe Kosten begrenzt. Linezolid ist oral verfügbar, aber die Kosten sind wesentlich höher als die einer Einzeldosis Fosfomycin. Ob stationär oder ambulant, Ärzte und Apotheker sollten daran denken, dass Fosfomycin eine praktikable Option ist. Das pharmakokinetische Profil ist optimal für die Behandlung unkomplizierter und sogar komplizierter Harnwegsinfektionen, die orale Einzeldosis ist eine vernünftige Alternative zur Einweisung ins Krankenhaus oder zur häuslichen Pflege für eine IV-Therapie, es wurden nur minimale Nebenwirkungen festgestellt, und es ist eine sehr kosteneffiziente Alternative.Fosfomycin mag alt sein, sollte aber nicht vergessen werden. Es sollte ein Mittel sein, das wir wieder in unser Arsenal aufnehmen, um Harnwegsinfektionen zu behandeln, die durch den V-Superbazillus kompliziert sind.

Für weitere Informationen:

• Gupta K. Clin Infect Dis. 2011;52:103-128.
• Hooton TM. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551581.
• Patton JP. Med Clin North Am. 1991;75:495-513.
• Schappert SM. Vital Health Stat. 1999;13:1-39.
• Stein G. Clin Ther. 1999;21:1864-1872.

Kimberly D. Boeser, PharmD, ist klinische Pharmazeutin für Infektionskrankheiten am University of Minnesota Medical Center-Fairview. Offenlegung: Boeser hat keine relevanten finanziellen Angaben gemacht.

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