Geboren am 28. April 1758 in Westmoreland County, Virginia, war James Monroe das zweite von fünf Kindern von Spence und Elizabeth Jones Monroe, „kleinen“ Pflanzer, die auf ihrer Farm von etwa 500 Acres Tabak anbauten. Der künftige Präsident besuchte zunächst die Parson Campbell’s School in Westmoreland und studierte von 1774 bis 1776 an der William & Mary in Williamsburg, Virginia, wo er in das Dritte Virginia-Infanterieregiment der Kontinentalarmee eintrat.
Als 18-jähriger Leutnant überquerte Monroe während des Feldzugs von General George Washington im Dezember 1776 den Delaware River und wurde in der anschließenden Schlacht von Trenton verwundet. Im Winter 1777-78 lagerte Monroe mit der Armee in Valley Forge. Im folgenden Juni nahm er an der Schlacht von Monmouth, New Jersey, teil. Nach seinem Ausscheiden aus der Armee im Januar 1779 diente er weiter in der Virginia Miliz und wurde zum Oberstleutnant befördert.
Monroe kehrte nach Williamsburg zurück und lernte Gouverneur Thomas Jefferson kennen, mit dem er im Frühjahr 1780 ein Jurastudium in Richmond begann. Monroe und Jefferson wurden Freunde auf Lebenszeit.
Im Februar 1786 heiratete Monroe Elizabeth Kortright aus New York City. Bald darauf zog das Paar nach Fredericksburg, Virginia, wo Monroe drei Jahre lang als Anwalt praktizierte, bevor er nach Albemarle County, Virginia, zog. (Heute befindet sich das James Monroe Museum and Memorial Library auf dem Grundstück, auf dem sich einst Monroes Anwaltskanzlei befand.)
Die Monroes hatten drei Kinder: Eliza (geboren Ende 1786), James Spence Monroe (geboren im Mai 1799, gestorben im September 1800) und Maria Hester (geboren im Frühjahr 1802). 24 Jahre lang – von 1799 bis 1823 – lebte die Familie Monroe in Highland, Monroes Anwesen in Albemarle County, das an Jeffersons Monticello angrenzte.
Monroes fünfzig Jahre im öffentlichen Dienst begannen 1782 mit seiner Wahl in die Generalversammlung von Virginia. Danach diente Monroe im Kongress der Konföderation und im ersten Senat der Vereinigten Staaten; er war zweimal Minister in Frankreich und später Minister in England und in Spanien. Er wurde für vier einjährige Amtszeiten zum Gouverneur von Virginia gewählt, wurde Außenminister für die verbleibenden zwei Amtszeiten von Präsident James Madison und diente auch als Kriegsminister während des Krieges von 1812. Monroes größte Errungenschaft als Diplomat war die Aushandlung des Kaufs von Louisiana im Jahr 1803.
1816 und 1820 zum Präsidenten der Vereinigten Staaten gewählt, löste James Monroe langjährige Streitigkeiten mit den Briten, erwarb 1819 Florida von Spanien und verkündete 1823 die „Monroe-Doktrin“. Die optimistisch als „Ära der guten Gefühle“ bezeichnete Regierung Monroes wurde durch die wirtschaftliche Depression, die durch die „Panik von 1819“ ausgelöst wurde, und durch die Debatten über den Missouri-Kompromiss im selben Jahr beeinträchtigt. Nichtsdestotrotz war der Missouri-Kompromiss – zusammen mit der Aufnahme zweier neuer Staaten – eine von Monroes politischen Errungenschaften, die durch Verhandlungen hinter den Kulissen und Konsensbildung erreicht wurden. Monroe unterstützte die American Colonization Society, die den westafrikanischen Staat Liberia für befreite Schwarze gründete. Die Hauptstadt des Landes wurde ihm zu Ehren Monrovia genannt. Monroe selbst war hin- und hergerissen zwischen seiner Überzeugung, dass die Sklaverei eine böse Institution war, und seiner Angst vor den Folgen einer sofortigen Abschaffung.
Als Nationalist in Diplomatie und Verteidigung unterstützte James Monroe eine begrenzte Exekutive der Bundesregierung, misstraute einer starken Zentralregierung in innenpolitischen Angelegenheiten, pries die Vorzüge fleißiger Bauern und Handwerker und vertrat die republikanische Tugend – die Vorstellung, dass die Bedürfnisse der Öffentlichkeit Vorrang vor persönlicher Gier und Parteienehrgeiz haben sollten.
Als großer, schlanker Mann zeichnete sich Monroe während seiner gesamten Karriere durch sorgfältige Überlegungen und vorsichtiges Handeln aus. Monroe, der als solide und fähige Führungspersönlichkeit bekannt war, stellte als Präsident ein besonders starkes und talentiertes Kabinett zusammen. Er trug dazu bei, die jungen Vereinigten Staaten in einer von zahlreichen europäischen Mächten beherrschten Welt zu definieren, und trug auf vielfältige Weise zur erfolgreichen Expansion der Nation nach Westen bei. James Monroe zeichnete sich als erfolgreicher Diplomat und Verwalter aus und förderte die starke nationale Identität unseres Landes.
James Monroe starb am 4. Juli 1831 in New York City – im Haus seiner Tochter Maria Hester Gouverneur -, genau fünf Jahre nach dem gleichzeitigen Tod von Jefferson und John Adams. Im Jahr 1858 wurde sein Leichnam auf dem Hollywood-Friedhof in Richmond, Virginia, beigesetzt.