Diskussion
In einer retrospektiven multivariaten Analyse, die mittelschwere bis schwere COPD-Patienten einschloss, wurde ein signifikanter dosisabhängiger Zusammenhang zwischen der Verwendung oraler Glukokortikoide und der Gesamtmortalität festgestellt, bereinigt um Spirometrie, arterielle Blutgaswerte in Ruhe, Geschlecht, BMI, Alter und Verwendung inhalativer Steroide. In Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden schien das relative Risiko des oralen Glukokortikoidgebrauchs deutlich geringer zu sein.
Es ist nicht bekannt, warum den Patienten eine Erhaltungstherapie mit Kortikosteroiden verschrieben wurde, da ihre Behandlung lange vor ihrer Aufnahme in das Rehabilitationszentrum begonnen wurde und Informationen über den Grund und den genauen Zeitpunkt der Verschreibung nicht zuverlässig eingeholt werden konnten. Es wird eingeräumt, dass dies auch eine wichtige Einschränkung der vorliegenden Studie ist. Es ist zu beachten, dass diese Patienten von einer großen Zahl von Thoraxärzten aus verschiedenen Krankenhäusern, vor allem im Südosten der Niederlande, an das Rehabilitationszentrum überwiesen worden waren und nach ihrer Entlassung aus dem Zentrum zu ihrem eigenen Arzt zurückgeschickt wurden. Bei der statistischen Analyse wurden alle bekannten Determinanten der Krankheitsschwere und des Überlebens bei COPD berücksichtigt, mit Ausnahme des Lungenarteriendrucks, der Diffusionskapazität für CO und des statischen Lungenvolumens, die nicht bei allen Patienten gemessen wurden. Die meisten Variablen unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen, die nach der Einnahme oraler Glukokortikoide geschichtet waren, und der FEV1-Wert, ausgedrückt in % pred, stand nicht einmal bei der multivariaten Analyse in signifikantem Zusammenhang mit der Mortalität. Dies wirft die wichtige Frage auf, welches subjektive Merkmal oder objektive Kriterium bei einigen Patienten zu einer Erhaltungstherapie mit oralen Kortikosteroiden führt und bei anderen nicht. Es wird anerkannt, dass die beobachtete Auswirkung der oralen Glukokortikoidbehandlung auf die Sterblichkeit eine Indikationsverzerrung widerspiegeln kann, wie z. B. häufige Exazerbationen der Krankheit. Die Dosisabhängigkeit der Assoziation könnte jedoch gegen diese Annahme sprechen. Andererseits wird auch anerkannt, dass es sich auch um den umgekehrten Fall handeln könnte. Je schwerer die Krankheit, je mehr lebensbedrohliche Exazerbationen, desto weniger ist der verschreibende Arzt daran interessiert, die Erhaltungstherapie aus Sorge vor Nebenwirkungen zu reduzieren. In der Tat zeigt Tabelle 3⇑, dass die Lungenfunktion in der Gruppe, die ausschließlich orale Glukokortikoide erhielt, am stärksten beeinträchtigt war. Darüber hinaus sind andere, noch nicht identifizierte Gründe im Zusammenhang mit der Glukokortikoid-Erhaltungstherapie bei COPD, wie z. B. eine verminderte Muskelfunktion, körperliche Leistungsfähigkeit oder Gesundheitszustand, nicht ausgeschlossen. In diesem Zusammenhang verdeutlicht die vorliegende Studie, wie wichtig eine umfassendere Charakterisierung von COPD-Patienten ist, und zwar nicht nur auf der Grundlage des Grades der lokalen Lungenfunktionsbeeinträchtigung, sondern auch des Grades der Behinderung und des Handicaps.
Die meisten Kliniker würden die Verschreibung von inhalativen Kortikosteroiden bei Patienten mit häufigen Exazerbationen oder bei Vorliegen eines gewissen Grades an Reversibilität der Atemwegsobstruktion in Betracht ziehen. Nach dem Ansprechen auf den Bronchodilatator zu urteilen, litten jedoch alle Patienten in der vorliegenden Studie an einer mittelschweren bis schweren irreversiblen obstruktiven Lungenerkrankung. Eine neuere Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD zeigte jedoch eine signifikante Abnahme der Symptome wie Dyspnoe und Sputum-Scores sowie eine signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke nach hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden 9. Dieses Ergebnis ist nicht bemerkenswert, da bekannt ist, dass der FEV1-Wert kaum mit Dyspnoe, körperlicher Belastbarkeit und Gesundheitszustand korreliert 10. Darüber hinaus zeigte die Isolde-Studie, dass nach Fluticason im Vergleich zu Placebo signifikant weniger Exazerbationen auftraten, unabhängig von der Veränderung der FEV1 11. Theoretisch könnte dieses Ergebnis auf die in dieser Studie beobachtete geringere Sterblichkeit übertragen werden, da die Studie von Connors et al. 12 zeigt, dass die Häufigkeit akuter Exazerbationen mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden ist. Indirekt könnte man sogar spekulieren, dass inhalative Steroide die schädlichen Wirkungen oraler Steroide teilweise umkehren könnten, wie in der statistischen Analyse tatsächlich beobachtet wurde. Mögliche akute oder systemische entzündungshemmende Wirkungen von inhalativen Kortikosteroiden müssen jedoch noch ermittelt werden 13.
Die Beweise für positive Wirkungen systemischer Kortikosteroide auf diese Parameter sind spärlich 1. Dennoch wird in vielen Lehrbüchern der Einsatz von Langzeitkortikosteroiden bei schwerer COPD empfohlen, und in der Tat hat eine kürzlich durchgeführte Studie aus den Niederlanden gezeigt, dass viele ältere Patienten mit COPD eine Erhaltungstherapie mit Glukokortikoiden erhalten 14. Die Nebenwirkungen einer dauerhaften Anwendung von systemischen Kortikosteroiden sind gut dokumentiert und umfassen die Unterdrückung der Hypothalamus-Nebennieren-Achse, infektiöse Komplikationen, Myopathie, Osteoporose, Glukoseintoleranz, gastrointestinale Wirkungen wie Magengeschwüre, psychiatrische Wirkungen, Hautblutungen, kardiovaskuläre Wirkungen wie Bluthochdruck und Katarakte 15. Diese Auswirkungen führen jedoch nicht unbedingt zu einem frühen Tod. In den letzten 10 Jahren haben mehrere Studien auf Myopathie als potenziell gefährliche Komplikation der langfristigen systemischen Anwendung von Kortikosteroiden hingewiesen 16, insbesondere aufgrund der beobachteten schädlichen Auswirkungen von Muskelschwäche auf den Funktionsstatus von Patienten mit COPD 17, 18. Darüber hinaus wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie festgestellt, dass periphere Muskelschwäche, die sich in einer verminderten Quadrizepskraft äußert, einen unabhängigen Beitrag zu den Gesundheitskosten leistet, und vorläufige Daten derselben Gruppe deuten sogar auf einen negativen Einfluss auf die Mortalität hin 19. Dies spricht für eine mögliche Rolle der Steroidmyopathie bei dem beobachteten Zusammenhang zwischen oraler Steroideinnahme und erhöhter Sterblichkeit. Diese Auswirkungen von Glukokortikosteroiden beschränken sich nicht auf die Muskelfunktion der Gliedmaßen, sondern können auch die Funktion der Atemmuskulatur beeinträchtigen, zumindest wenn sie in hohen Dosen verwendet werden 20. Neben myopathischen Veränderungen verursachen Glukokortikoide bekanntermaßen auch einen verstärkten Proteinabbau und Muskelschwund, insbesondere die fluoridierten Kortikosteroide 21. Es liegen jedoch keine klinischen Daten vor, die die Funktion der Atemmuskulatur und der peripheren Muskulatur bei COPD-Patienten vergleichen, die verschiedene Glukokortikoidtypen in gleicher Dosis einnehmen. Für die vorliegende Analyse standen leider keine Daten zur Muskelfunktion für die gesamte Gruppe zur Verfügung, aber es wurden keine Unterschiede im Überleben zwischen Prednison und äquipotenten Dosen des fluorierten Betamethason festgestellt (Daten nicht gezeigt). Es müssen prospektive Studien durchgeführt werden, um die prognostische Bedeutung der steroidbedingten Muskelfunktionsstörung bei COPD genauer zu beurteilen. Auch infektiöse Komplikationen infolge der Unterdrückung des Immunsystems müssen in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide in ausreichender Dosierung haben immunsuppressive Wirkungen und beeinträchtigen die Antikörperproduktion. In einer Meta-Analyse fanden Stuck et al.22 ein relatives Risiko für tödliche und nicht-tödliche infektiöse Komplikationen durch systemische Kortikosteroide von 1,6. Das Risiko war bei Patienten, denen Kortikosteroide für Nieren- und neurologische Erkrankungen verschrieben wurden, höher als bei Patienten mit einer pulmonalen Diagnose. Patienten mit Diabetes wurden von der vorliegenden Analyse ausgeschlossen. Daher können die Komplikationen dieser Nebenwirkung der Steroideinnahme nicht verantwortlich gemacht werden. Diabetes an sich kann sich auf die Prognose auswirken, und der Ausschluss von Diabetes in dieser Studie könnte daher zu einer Unterschätzung der schädlichen Auswirkungen von Kortikosteroiden auf die Prognose bei COPD führen. Osteoporose tritt bei vielen Patienten auf, die langfristig systemische Kortikosteroide einnehmen, und auch inhalative Steroide können nachweislich den Knochenstoffwechsel beeinträchtigen 23. In einer kürzlich in demselben Lungenrehabilitationszentrum durchgeführten Studie (an der keine Patienten dieser Studie teilnahmen) wurde bei COPD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine erhöhte Prävalenz von Knochenmineralverlusten festgestellt, und zwar unabhängig von der Verwendung von Erhaltungsglukokortikoiden 24. An sich ist Osteoporose keine tödliche Komplikation, aber indirekt können Immobilität oder Frakturen infolge von Osteoporose Auswirkungen auf das Überleben haben.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie trotz der Einschränkungen im Studiendesign ein weiteres Beispiel ist, das darauf hinweist, dass Kliniker bei Beginn einer Erhaltungstherapie mit Glukokortikoiden sorgfältig abwägen sollten, ob der erwartete Nutzen der Behandlung den potenziellen Schaden in Form von Nebenwirkungen und sogar in Form einer erhöhten Mortalität überwiegt.