Die pathologischen Grundlagen der Multiplen Sklerose: Aktuelle Überlegungen

Mechanismen der Multiplen Sklerose

Die Pathogenese der MS beinhaltet die Initiierung und Aufrechterhaltung von Entzündungsmediatoren, was zur Apoptose von Oligodendrozyten und zur Schädigung der Myelinscheide des Axons führt.2 Myelin ist für die Impulsleitung von einem Nervenzellkörper zum anderen unerlässlich.7 Eine verringerte Leitungsfähigkeit führt zu Defiziten bei Empfindung, Bewegung, Wahrnehmung oder anderen Funktionen, je nachdem, welche Nerven geschädigt sind.8 Es kommt zu einer Remyelinisierung; wiederholte Angriffe auf das Myelin führen jedoch zu einer immer weniger effektiven Remyelinisierung, bis sich um das geschädigte Axon eine narbige Läsion, ein Plaque, bildet.2,8

Eine aktive Läsion ist ein fokaler Bereich des Myelinverlustes, der mit variablen Entzündungskomponenten, Myelinabbauprodukten, Narbenbildung (Gliose) und einer relativen axonalen Erhaltung infiltriert wurde.9 Die Entzündung, die bei akuten Läsionen zu beobachten ist, verändert sich im Laufe der Zeit und nimmt mit dem Alter des Patienten und der Dauer der Erkrankung ab.9 Zu Beginn des Krankheitsverlaufs befinden sich diese fokalen Läsionen vor allem in der Hirnhaut, während im weiteren Verlauf der Erkrankung eine weit verbreitete Demyelinisierung mit axonalem Verlust zu einer tiefgreifenden Gewebeatrophie im Gehirn und Rückenmark führt.2

Der genaue Mechanismus der direkten Schädigung von Oligodendrozyten und Axonen ist nicht vollständig geklärt, aber er umfasst wahrscheinlich die Aktivität von Cluster of Differentiation (CD) 4+ und CD8+ T-Zellen, die Aktivität von B-Zellen, die Produktion von Antikörpern, aktivierte Mikroglia und Makrophagen sowie indirekte Wirkungen von proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-17, Tumornekrosefaktor alpha und Stickoxid.1 Die Ergebnisse neuerer Studien haben die Sichtweise auf die Pathogenese der MS erheblich erweitert. Obwohl sich frühe Konzepte vorwiegend auf T-Zell-Interaktionen als Schlüsselvermittler bei entzündlichen Schäden im ZNS konzentrierten, deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass B-Zellen und andere Immunzellen eine vergleichbar wichtige Rolle spielen.10,11 Die Rolle der B-Zellen bei MS wird durch den Erfolg klinischer Studien mit monoklonalen Antikörpern untermauert, die auf den B-Zell-Oberflächenmarker CD20 abzielen, um die Bildung neuer entzündlicher Läsionen bei schubförmiger Erkrankung zu reduzieren.1,10 Die Vorteile der Anti-CD20-Therapie scheinen nicht mit einer Verringerung der Antikörper zusammenzuhängen, und abnormale Antikörperspiegel verbleiben in der zerebralen Rückenmarksflüssigkeit, was auf eine antikörperunabhängige Rolle der B-Zellen hinweist.11

Die Immunpathogenese der MS umfasst vermutlich mehrere komplexe Vorgänge, einschließlich der Aktivierung von Myelin-reaktiven T-Zellen. Das adaptive Immunsystem benötigt Lymphozyten wie CD4+ und CD8+ T-Zellen und B-Zellen, um fremde Antigene aufzuspüren und darauf zu reagieren.8,10 Bei MS sind B-Zellen möglicherweise in der Lage, autoreaktiven T-Zellen Myelin-Peptid-Antigene zu präsentieren, was zu ihrer Aktivierung und Vermehrung führt.10 In jüngster Zeit scheint es ein Potenzial für einen dynamischeren, bidirektionalen Austausch von B-Zellen zwischen dem ZNS und der Peripherie zu geben – wie eine klonale Expansion, die in beiden Bereichen stattfindet.11 Lymphozyten erlangen Zugang zum ZNS durch eine Störung der Hirn-Blut-Schranke (BHS), vermutlich durch einen auslösenden Faktor, wie z. B. ein Virus.1,8 In der Vergangenheit wurde die Initiierung der Entzündungskaskade CD4+ T-Zellen der Klasse II des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) zugeschrieben2,8; die CD8+ T-Zellpopulationen der Klasse I des Haupthistokompatibilitätskomplexes zeigen jedoch eine dominante klonale Expansion in MS-Läsionen.2

Lymphozyten dringen in das ZNS ein und lösen eine Entzündungskaskade aus, die zur Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen führt. Einige üben proinflammatorische Wirkungen aus, die eine direkte Schädigung von Neuronen und Oligodendrozyten verursachen, während andere entzündungshemmende Wirkungen entfalten, die die Schädigung begrenzen.1 Darüber hinaus können B-Zellen durch die Sekretion von myelinreaktiven Antikörpern, die nach der Bindung an Gewebeoberflächen die Schädigung neuronaler Strukturen fördern, zur Schädigung des ZNS beitragen.10 Eine anfängliche Gewebeschädigung im ZNS geht auch mit der Rekrutierung anderer Immunmediatoren einher, darunter Mikroglia, Makrophagen und Astrozyten, und kann schädliche und schützende Wirkungen auf Myelin und Axone ausüben.1,12 Makrophagen sezernieren bei Aktivierung proinflammatorische Mediatoren wie Stickstoffmonoxid, Zytokine, Glutamat und reaktive Sauerstoffspezies.12 Umgekehrt ist für das axonale Wachstum und die Remyelinisierung die Phagozytose von Myelinresten durch Makrophagen/Mikroglia erforderlich.11 Astrozyten setzen proinflammatorische Mediatoren1,9 frei und tragen gleichzeitig zu zellhomöostatischen Funktionen wie der Aufrechterhaltung der BHS bei.1 Die dualen Mechanismen und die Rolle vieler dieser entzündlichen Komponenten bei MS sind noch nicht vollständig geklärt.1

MS-Läsionen entwickeln sich in frühen Krankheitsphasen anders als in chronischen Krankheitsphasen.9 Akute aktive Läsionen, die für eine frühe oder schubförmige Erkrankung charakteristisch sind, sind von Makrophagen infiltriert, die Myelinreste enthalten.9 Bei einer fortschreitenden Erkrankung entwickeln sich chronische Läsionen, die aus vollständig demyelinisierten Axonen und einem erheblichen Verlust an Oligodendrozyten bestehen, was sie anfällig für Entzündungsmediatoren macht.9 Mikrophagen und Mikroglia nehmen im Laufe der Zeit ab, während Astrozyten Gliafasern produzieren, um die demyelinisierte Läsion aufzufüllen, was eine gliale Narbe (Plaque) hinterlässt.9 Diese astrozytäre Narbe veranlasste Charcot, der als erster die MS-Läsion identifizierte, die Krankheit sklerosierende Plaque zu nennen.9 Die Entzündung, das Markenzeichen der MS-Pathologie, ist vorhanden, aber ihr Schweregrad nimmt mit fortgeschrittenem Alter und Krankheitsdauer ab.9 Darüber hinaus organisieren sich dichte Ansammlungen von Entzündungszellen, die möglicherweise durch B-Zellen gefördert werden, innerhalb des ZNS in Strukturen, die den Lymphfollikeln ähneln. Diese kompartimentierten Strukturen, die als tertiäre lymphatische Organe bezeichnet werden, tragen weiterhin zur entzündlichen neuronalen axonalen und synaptischen Zerstörung in der Großhirnrinde von MS-Patienten bei, auch nachdem die T-Zell- und B-Zell-Entzündung abgeklungen ist.2,9-11 Die Entzündung kann teilweise hinter einer geschlossenen oder reparierten BHS gefangen sein, da perivaskuläre entzündliche Infiltrate manchmal in chronischen Läsionen identifiziert werden.9 Die fortgesetzte axonale Schädigung und Neurodegeneration, die nach dem Rückgang der Entzündungsreaktion auftritt, deutet darauf hin, dass andere Mechanismen, wie z. B. das Versagen der Mitochondrien, eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der neuronalen Schädigung im fortgeschrittenen Krankheitsstadium spielen.9

Pathologie der grauen und weißen Substanz

MS wurde klassischerweise als eine Erkrankung der weißen Substanz betrachtet.13 Obwohl inzwischen bekannt ist, dass die GM eine wichtige Rolle im Krankheitsverlauf spielt, bietet das Verständnis der Progression von WM-Läsionen einen wertvollen Einblick in die pathologische Variabilität der Läsionen.

Derzeit werden aktive WM-Läsionen in 4 Immunmuster eingeteilt, von denen jedes ein anderes Ziel der Schädigung darstellt (Tabelle 2).9 Jedes Muster steht für einen bestimmten pathophysiologischen Mechanismus, der eine Makrophagenaktivierung und einen gleichzeitigen Myelinabbau beinhaltet.9 Bei den Läsionsmustern I und II wird die Demyelinisierung in erster Linie durch eine direkte Schädigung der Myelinbestandteile ausgelöst, während die Läsionsmuster III und IV durch den Verlust der periaxonalen Myelinbestandteile und das Absterben der Oligodendrozyten gekennzeichnet sind.9 Alle 4 Läsionsmuster werden schließlich vollständig demyelinisiert und gehen in einen gemeinsamen inaktiven Zustand über.7

Seit der Einführung der Myelin-Immunhistochemie hat sich das Wissen über die GM-Pathologie, die mit MS assoziiert ist, stark erweitert.13,14 Darüber hinaus haben neue Methoden der Magnetresonanztomographie (MRT) die In-vivo-Detektion verbessert, obwohl die Mehrheit der kortikalen Läsionen immer noch von keiner MRT-Technik erkannt wird.9 Das Auftreten von Neurodegeneration in der kortikalen GM und der tiefen grauen Substanz (DGM) ist ein wichtiges frühes Ereignis in der Pathogenese der MS.9,15,16 Die GM-Pathologie ist nicht nur von Patient zu Patient sehr heterogen,15 sondern die kortikale Demyelinisierung und Neurodegeneration ist umfangreich und zeigt sich in allen Phasen der schubförmig remittierenden Erkrankung.9,17-19 In Studien mit CIS- und RRMS-Patienten wurde nur eine Atrophie des GM zu Beginn des Krankheitsverlaufs festgestellt.16,20 Darüber hinaus wurde in postmortalen und klinischen MRT-Studien keine Korrelation zwischen dem Volumen kortikaler Läsionen und dem Volumen von WM-Läsionen festgestellt.21,22 GM-Läsionen unterschieden sich signifikant von WM-Läsionen und wiesen eine geringere oder fehlende Immunaktivierung auf.14 Die GM-Demyelinisierung und axonale Degeneration kann also durch einen unabhängigen, primären Krankheitsprozess verursacht werden, der in der GM entsteht, oder durch einen sekundären Krankheitsprozess, der durch eine Schädigung der WM verursacht wird.9,13

In den letzten Jahren hat sich die GM zu einem Schwerpunkt der MS-Forschung entwickelt. Die GM-Neurodegeneration könnte für das Verständnis der MS-Behinderung relevanter sein als die WM-Neurodegeneration. Eine frühe Studie über den Zusammenhang zwischen dem Volumen des gesamten Gehirns und der Behinderung ergab, dass MS-Patienten ein geringes Gesamthirnvolumen (P = .003) und ein geringes GM-Volumen (P = .003) hatten. Es bestand ein nicht signifikanter Trend zu einem geringen WM-Volumen (P = .052) im Vergleich zur Kontrollgruppe.23 Das GM-Volumen war mit einer fortschreitenden klinischen MS-Beteiligung und einem hohen EDSS-Score (Expanded Disability Status Scale) verbunden (P <.01), was darauf hindeutet, dass die GM-Atrophie für das klinische Fortschreiten relevanter sein könnte als die WM-Atrophie.23 Studien, die die Belastung durch WM-Läsionen untersuchten, kamen zu ähnlichen Ergebnissen.

Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Primärstudien, die die kognitive Funktion mit der Belastung durch WM-Läsionen in Beziehung setzten, ergaben eine bescheidene Korrelation zwischen MRT-Messungen der gesamten WM-Läsionen und der kognitiven Funktion bei Patienten mit MS (r = -0,30; 95% CI, -0,34 bis -0,26). Es gibt keine Studie mit mehr als 100 Patienten, deren Ergebnisse eine starke Korrelation zwischen WM-Läsionen und kognitiver Funktion belegen.24 In einer MRT-Längsschnittstudie mit MS-Patienten gab es nach drei Jahren Nachbeobachtungszeit keinen nennenswerten Unterschied im WM-Läsionsvolumen bei Patienten, die sich klinisch verschlechterten, im Vergleich zu denen, die klinisch stabil waren.25 Das kortikale Läsionsvolumen bei Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung korrelierte mit dem EDSS-Score bei Studienbeginn (r = .36; P ≤.001) und im Laufe der Zeit (r = .51; P ≤.001).25 WM-Verletzungen können unabhängig von den pathologischen Ereignissen im GM sein, und WM-Veränderungen können derzeit nicht verwendet werden, um in der klinischen Praxis Patienten mit einer ausgedehnten GM-Erkrankung zu erkennen oder um langfristige klinische Ergebnisse vorherzusagen.22

Die Ergebnisse mehrerer Querschnitts- und Längsschnittstudien, die den Zusammenhang zwischen GM-Läsionen und Behinderungen untersucht haben, zeigen, dass kortikale Läsionen mit körperlichen und kognitiven Beeinträchtigungen zusammenhängen.25-28 Demyelinisierung, Neuronenatrophie, Neuronenverlust und Axonverlust in DGM können zu klinischer Behinderung und langfristigen Beeinträchtigungen bei Patienten mit MS beitragen.29 Nelson et al. versuchten, kortikale Läsionen in Subtypen zu klassifizieren, um ein besseres Verständnis ihrer Auswirkungen auf die kognitiven Ergebnisse zu erlangen.28 Sie entdeckten, dass die Größe der Läsion und nicht ihr Gewebe die Korrelation mit der kognitiven Beeinträchtigung besser erklären kann.28

Aufgrund der schlechten Visualisierung wird das MRT-Gehirnvolumen oder die Hirnatrophie in klinischen Studien oft als Alternative zur Bewertung kortikaler Läsionen verwendet. Die Ergebnisse mehrerer Querschnittsstudien zeigen einen Zusammenhang zwischen einer weit verbreiteten GM-Atrophie und kognitiven und körperlichen Behinderungen.23-33 Darüber hinaus wurde eine robuste Assoziation zwischen GM-Atrophie und DGM-Atrophie bei verschiedenen Messungen des Krankheitsverlaufs über alle Phänotypen hinweg nachgewiesen.34,35 Darüber hinaus hat sich die GM-Atrophie als signifikante MRI-Variable bei der EDSS-Messung erwiesen.31

Von besonderem Interesse ist die Beziehung zwischen kognitiven Funktionen und GM-Neurodengeration. Das DGM (z. B. Basalganglien, Caudat, Thalamus, Putamen, Claustrum, Hypothalamus und Amygdala) spielt eine Rolle bei der kognitiven Funktion. Die Atrophie bestimmter Regionen korreliert mit kognitiven Beeinträchtigungen. Der Volumenverlust des Thalamus und des Putamens trägt wesentlich zur Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung bei36 , und Läsionen des Hippocampus stehen in engem Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des räumlichen Gedächtnisses und der Verarbeitungsgeschwindigkeit.26 Neue Daten deuten darauf hin, dass der Volumenverlust des DGM das Fortschreiten der MS vorantreiben kann, insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung. Die Ergebnisse einer großen multizentrischen Studie zeigen, dass der Volumenverlust in der DGM bei allen klinischen Phänotypen schneller verlief als in anderen Hirnregionen, und die DGM war die einzige Region, die mit der Akkumulation von Behinderungen assoziiert war.35 Interessanterweise waren die Atrophieraten der kortikalen Regionen in bestimmten Bereichen und die klinischen Phänotypen nicht miteinander assoziiert.35 WM zeigte weder bei gesunden Kontrollen noch bei den klinischen Phänotypen eine signifikante Rate des Volumenverlusts.35

Azevedo et al. berichteten über Ergebnisse, die darauf hindeuten, dass die Thalamusatrophie als potenzieller Biomarker zur Bewertung der Neurodegeneration bei MS-Patienten verwendet werden kann.37 Die Thalamusatrophie tritt früh im Krankheitsverlauf auf und korreliert gut mit körperlichen und kognitiven Beeinträchtigungen; dies macht sie zu einem attraktiven, potenziellen Biomarker.37 Die neurodegenerative Atrophie der DGM schreitet im Verlauf der Krankheit weiter voran und könnte ein starkes Vorhersagepotenzial für Behinderungen und kognitive Beeinträchtigungen haben. Die Kenntnis der Mechanismen, die der GM zugrunde liegen, und die Identifizierung des Krankheitsverlaufs könnten dazu beitragen, prognostische Biomarker zu ermitteln und eine individualisierte Therapie für diejenigen zu ermöglichen, die eine kortikale Pathologie entwickeln.

Die GM-Degeneration tritt nicht nur im Gehirn, sondern auch im gesamten ZNS, einschließlich des Rückenmarks, auf. Die Korrelation von GM- und WM-Atrophie im Rückenmark bei Patienten mit MS-Behinderung wurde zusammen mit der Art der Erkrankung untersucht.38 Unabhängig von der GM-Atrophie korrelieren die GM-Areale im Rückenmark mit der Behinderung und tragen stärker zu ihr bei als das WM- oder GM-Volumen.38 Verletzungen des Rückenmarks sind bei progredienter MS ausgeprägter als bei schubförmiger MS, und sie tragen häufiger zur Behinderung der Patienten bei als WM-Areale im Rückenmark oder GM-Atrophie im Gehirn.38

Bildgebung

Die MRT hat einen wichtigen Beitrag zum Verständnis des natürlichen Verlaufs von MS im Gehirn und Rückenmark geleistet. Obwohl die MRT-Auswertung das Standardinstrument für die Diagnose von MS ist, haben konventionelle MRT-Methoden (T1, T2, flüssigkeitsgeschwächte Inversionserholung) bei der Untersuchung der Visualisierung der GM-Pathologie aufgrund der geringen Empfindlichkeit und des niedrigen Signal-Rausch-Verhältnisses ihre Grenzen; daher wird in der Regel die Hirnatrophie gemessen.39,40 Pathologische GM-Läsionen sind im Gehirn schon früh vorhanden und stehen in einem klaren Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen. Obwohl die GM-Pathologie vor allem durch neuartige bildgebende Verfahren deutlicher geworden ist, wurden diese neuen Methoden bisher noch nicht in die klinische Versorgung der Patienten integriert.40

Die Visualisierung von GM-Läsionen galt schon immer als schwierig zu erreichen. GM-Läsionen sind in der Regel klein und haben eine schlechte Kontrastauflösung.25 Insgesamt ist die Sensitivität der MRT für GM-Läsionen viel geringer als die histopathologische Beurteilung.41 In den letzten Jahren hat die Einführung von 2 MRT-Pulssequenzen, der doppelten Inversionserholung (DIR) und der phasensensitiven Inversionserholung (PSIR), die Erkennung von kortikalen Läsionen bei Patienten mit MS verbessert.28,39 Mit DIR können fünfmal mehr kortikale GM-Läsionen erkannt werden, und mit der Kombination von DIR und PSIR lassen sich diese Läsionen zuverlässiger nachweisen als mit DIR allein.28,39 Die Erkennung kortikaler Läsionen hat sich verbessert und verwendet jetzt die Ultrahochfeld-MRT; sie ist jedoch nicht allgemein verfügbar.39 Trotz dieser Verbesserungen wurden die Bewertungen kortikaler Läsionen nicht in die Diagnosekriterien aufgenommen40 und werden nicht als Endpunkte für Behandlungsstudien verwendet.41 Außerdem gibt es keine standardisierten Bildaufnahmen und Analysen für kortikale Läsionen.

Progression der Behinderung

Obwohl zahlreiche Informationen über die Rolle der GM-Atrophie bei der Krankheitsprogression veröffentlicht wurden, kann sich die WM-Atrophie immer noch als wertvolles Zeichen für die Patientenbewertung und die Progression der Behinderung erweisen. Die Kombination von WM- und GM-Parametern kann ein umfassenderes Bild der MS-Pathologie liefern als einzelne Bewertungen. Um dies zu demonstrieren, führten Moccia et al. eine retrospektive Kohortenstudie mit 149 Patienten mit neu diagnostizierter RRMS42 über einen Zeitraum von 10 Jahren durch und untersuchten das Volumenverhältnis von GM zu normal erscheinendem WM, das Auftreten von klinischen Schüben, das Fortschreiten der Behinderung und die Konversion zu SPMS.42 Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass ein niedriges Verhältnis von GM zu normalem WM ein Prädiktor für das 10-Jahres-Risiko eines Fortschreitens der Behinderung und der Konversion zu einer sekundären Progression in frühen Stadien der RRMS ist. Dies deutet darauf hin, dass das Ausmaß, in dem GM und normales WM betroffen sind, variiert und möglicherweise durch die Krankheitsentwicklung in den frühen Phasen der MS bestimmt wird.42

Rudick et al. untersuchten 70 Patienten mit MS und 17 gesunde Kontrollpersonen, um die Zusammenhänge zwischen Atrophie des gesamten Gehirns, GM und WM mit dem Fortschreiten der MS-Behinderung zu bestimmen.43 Die Ergebnisse zeigten, dass die Atrophie des gesamten Gehirns, der Hirnanhangsdrüse und der Hirnanhangsdrüse das Fortschreiten der Behinderung in den folgenden 6,6 Jahren vorhersagte, obwohl die Atrophieraten der Hirnanhangsdrüse in den vier Jahren der Studie mit dem Multiple-Sklerose-Funktionskomplex (MSFC) und nicht mit dem EDSS-Score verbunden waren. Obwohl die EDSS bekanntermaßen empfindlicher auf die Gehfähigkeit reagiert, zeigen die 4-Jahres-Daten, dass die GM-Atrophie mit der MSFC, nicht aber mit der EDSS korrelierte.43 Diese Ergebnisse legen nahe, dass die GM-Atrophie mit dem Fortschreiten der Behinderung korreliert und dass die MSFC zur Definition des Fortschreitens der Behinderung herangezogen werden sollte.

Erhaltung der neurologischen Reserve

Die neurologische Reserve ist die Fähigkeit des Gehirns, nach einer durch die MS-Krankheitsaktivität verursachten Atrophie die Funktion zu erhalten und einen funktionellen Ausgleich zu schaffen44 und umfasst die Hirnreserve und die kognitive Reserve. Da neue Daten das Ausmaß der Schädigung von GM und WM, die früh im Krankheitsverlauf der MS auftritt, immer deutlicher machen,15,20,34 ist die Erhaltung des Hirnvolumens und der Hirnfunktion immer wichtiger geworden. Vor dem progressiven Stadium der Krankheit erschöpft das Gehirn seine neurologischen Reserven. Daher ist eine frühzeitige Diagnose von entscheidender Bedeutung.44,45

Die Hirnreserve oder das Hirnvolumen bezieht sich auf die Größe des Gehirns und die Anzahl der Neuronen, die für die Verarbeitung von Informationen zur Verfügung stehen.44 Diese nimmt mit dem Alter des Gehirns ab, aber dieser Prozess wird bei MS-Patienten beschleunigt.44 Veränderungen des Hirnvolumens wurden in den frühen und späten Stadien der Krankheit untersucht. Ein Verlust des Hirnvolumens wurde mit dem Fortschreiten der Behinderung und der kognitiven Beeinträchtigung in Verbindung gebracht.45

Obwohl das Konzept der Hirnreserve nahelegt, dass das Gehirn mit der Pathologie umgehen kann, bevor eine kritische Schwelle erreicht ist, bei der klinische Symptome sichtbar werden, geht die kognitive Reserve davon aus, dass das Gehirn bei einer Hirnschädigung aktiv versucht, diese zu bewältigen, indem es die kognitive Verarbeitung einsetzt, was es Patienten mit hoher kognitiver Reserve ermöglicht, besser auf eine Hirnschädigung zu reagieren als Patienten mit geringer kognitiver Reserve.46 Das Verständnis der kognitiven Reserve hat Analysemöglichkeiten durch funktionelle Bildgebungsstudien und weitere Untersuchungen der Veränderungen des Gehirnverhaltens mit dem Alter eröffnet.46

In einer Längsschnittstudie, die die kognitive Reserve bei MS-Patienten überwachte, untersuchten die Forscher, wie die Hirnreserve und die kognitive Reserve die Atrophie der subkortikalen grauen Substanz (SCGM) und den kognitiven Abbau bei den Patienten beeinflussen.47 Die Studienpopulation bestand aus 71 MS-Patienten und 23 Kontrollpersonen, die sich alle zu Beginn und in einem Nachbeobachtungszeitraum von drei Jahren einer MRT und einer kognitiven Bewertung unterzogen. Obwohl keine Auswirkungen auf das Gedächtnis beobachtet wurden, waren das SCGM-Volumen und die kognitiven Werte bei MS-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe geringer (P ≤.001). Darüber hinaus war eine niedrige kognitive Reserve (P = .002) mit einer Abnahme der kognitiven Verarbeitungsgeschwindigkeit bei MS-Patienten verbunden.47

Mit der zunehmenden Bedeutung der neurologischen Reserve im breiteren Rahmen der MS-Behandlung könnte eine stärkere Betonung der Gesundheit des Gehirns und der kognitiven Funktion zu größeren Anstrengungen führen, die Krankheit früher zu diagnostizieren.

Schlussfolgerungen

Es wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der pathologischen Prozesse der MS und der Behandlung der Krankheit gemacht. Obwohl sich die MRT als nützliches Diagnose- und Überwachungsinstrument erwiesen hat, gibt es noch viel zu lernen in Bezug auf die Korrelationen zwischen MRT und klinischer Behinderung. Die derzeitigen klinisch nützlichen MRTs haben eine geringe Sensitivität für die Erkennung von kortikalen Läsionen und eine begrenzte Sensitivität, selbst bei der WM-Erkrankung. Darüber hinaus würden verbesserte Bildgebungsverfahren die Visualisierung einer frühen entzündlichen kortikalen Demyelinisierung ermöglichen und ein besseres Verständnis der Läsionsbelastung des gesamten Gehirns bieten. Die Identifizierung eines Krankheits-Biomarkers würde eine Individualisierung der Behandlung ermöglichen und letztlich die funktionellen Ergebnisse verbessern.

Ein verbessertes Verständnis der Pathologie in Verbindung mit verfeinerten Bildgebungstechnologien könnte zu wirksameren Interventionen durch gezielte krankheitsmodifizierende Therapien führen, mit dem Ziel, Neuroprotektion zu bieten und das Fortschreiten von Krankheit und Behinderung zu verzögern. Die Aufrechterhaltung einer neurologischen Reserve und eine regelmäßige Überwachungsstrategie können dazu beitragen, das Gehirn bei MS zu erhalten. Da ein größeres Hirnvolumen mit einer positiven kognitiven Funktion in Verbindung gebracht wird, haben ein gesunder Lebensstil und Freizeitaktivitäten das Potenzial, vor einem bedauerlichen Verlust des Hirnvolumens zu schützen und die Kognition zu beeinflussen.

Neue Forschungsergebnisse zu Begleiterkrankungen und Lebensstilinterventionen bieten zusätzliche Perspektiven und könnten zu einem umfassenderen Ansatz für die Behandlung von MS und den erfolgreichen Erhalt des Gehirns beitragen. Der nächste Artikel in dieser Publikation befasst sich mit der Rolle von Komorbiditäten für den Krankheitsverlauf und die Behinderung von MS sowie mit den potenziellen Vorteilen von Lifestyle-Wellness-Strategien bei der Behandlung.

1. Duffy SS, Lees JG, Moalem-Taylor G. The contribution of immune and glial cell types in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Mult Scler Int. 2014;2014:285245. doi: 10.1155/2014/285245.
2. Lassmann H, van Horssen J. The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Lett. 2011;585(23):3715-3723. doi: 10.1016/j.febslet.2011.08.004.
3. Leray E, Moreau T, Fromont A, Edan G. Epidemiology of multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2016;172(1):3-13. doi: 10.1016/j.neurol.2015.10.006.
4. Lemus HN, Warrington AE, Rodriguez M. Multiple Sklerose: Krankheitsmechanismen und Strategien zur Myelin- und axonalen Reparatur. Neurol Clin. 2018;36(1):1-11. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.002.
5. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278-286. doi: 10.1212/WNL.0000000000000560.
6. Goldenberg MM. Multiple sclerosis review. P T. 2012;37(3):175-184.
7. Mallucci G, Peruzzotti-Jametti L, Bernstock JD, Pluchino S. The role of immune cells, glia and neurons in white and gray matter pathology in multiple sclerosis. Prog Neurobiol. 2015;127-128:1-22. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.02.003.
8. Garg N, Smith TW. Ein Update zur Immunpathogenese, Diagnose und Behandlung der Multiplen Sklerose. Brain Behav. 2015;5(9):e00362. doi: 10.1002/brb3.362.
9. Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathologie der Multiplen Sklerose: Wo stehen wir? Continuum (Minneap Minn). 2013;19(4 Multiple Sclerosis):901-921. doi: 10.1212/01.CON.0000433291.23091.65.
10. Negron A, Robinson RR, Stuve O, Forsthuber TG. Die Rolle der B-Zellen bei Multipler Sklerose: aktuelle und zukünftige Therapien. Cellular Immunology . doi: 10.1016/j.cellimm.2018.10.006.
11. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommerman JL, Prat A, Bar-Or A. B cells in the multiple sclerosis central nervous system: trafficking and contribution to CNS-compartmentalized inflammation. Front Immunol. 2015;6:636. doi: 10.3389/fimmu.2015.00636.
12. Vogel DY, Vereyken EJ, Glim JE, et al. Macrophages in inflammatory multiple sclerosis lesions have an intermediate activation status. J Neuroinflammation. 2013;10:35. doi: 10.1186/1742-2094-10-35.
13. Calabrese M, Favaretto A, Martini V, Gallo P. Grey matter lesions in MS: from histology to clinical implications. Prion. 2013;7(1):20-27. doi:10.4161/pri.22580.
14. Geurts JJ, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7(9):841-851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1.
15. Crespy L, Zaaraoui W, Lemaire M, et al. Prevalence of grey matter pathology inarly multiple sclerosis assessed by magnetization transfer ratio imaging. PLoS One. 2011;6(9):e24969. doi: 10.1371/journal.pone.0024969.
16. Dalton CM, Chard DT, Davies GR, et al. Early development of multiple sclerosis is associated with progressive grey matter atrophy in patients presenting with clinically isolated syndromes. Brain. 2004;127(pt 5):1101-1107.
17. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain. 2005;128(pt 11):2705-2712.
18. Klaver R, De Vries HE, Schenk GJ, Geurts JJ. Schädigung der grauen Substanz bei Multipler Sklerose: eine pathologische Perspektive. Prion. 2013;7(1):66-75. doi: 10.4161/pri.23499.
19. Chard D, Miller D. Grey matter pathology in clinically early multiple sclerosis: evidence from magnetic resonance imaging. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):5-11. doi: 10.1016/j.jns.2009.01.012.
20. Tiberio M, Chard DT, Altmann DR, et al. Gray and white matter volume changes in early RRMS: a 2-year longitudinal study. Neurology. 2005;64(6):1001-1007.
21. Calabrese M, Filippi M, Rovaris M, et al. Evidence for relative cortical sparing in benign multiple sclerosis: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Mult Scler. 2009;15(1):36-41. doi: 10.1177/1352458508096686.
22. Bö L, Geurts JJ, van der Valk P, Polman C, Barkhof F. Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2007;64(1):76-80. doi: 10.1001/archneur.64.1.76.
23. Sanfilipo MP, Benedict RH, Sharma J, Weinstock-Guttman B, Bakshi R. The relationship between whole brain volume and disability in multiple sclerosis: a comparison of normalized gray vs. white matter with misclassification correction. Neuroimage. 2005;26(4):1068-1077. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.03.008.
24. Mollison D, Sellar R, Bastin M, et al. The clinico-radiological paradox of cognitive function and MRI burden of white matter lesions in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(5):e0177727. doi: 10.1371/journal.pone.0177727.
25. Calabrese M, Rocca MA, Atzori M, et al. A 3-year magnetic resonance imaging study of cortical lesions in relapse-onset multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;67(3):376-383. doi: 10.1002/ana.21906.
26. Roosendaal SD, Moraal B, Pouwels PJ, et al. Accumulation of cortical lesions in MS: relation with cognitive impairment. Mult Scler. 2009;15(6):708-14. doi: 10.1177/1352458509102907.
27. Mike A, Glanz BI, Hildenbrand P, et al. Identification and clinical impact of multiple sclerosis cortical lesions as assessed by routine 3T MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(3):515-521. doi: 10.3174/ajnr.A2340.
28. Nelson F, Datta S, Garcia N, et al. Intracortical lesions by 3T magnetic resonance imaging and correlation with cognitive impairment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2011;17(9):1122-1129. doi: 10.1177/1352458511405561.
29. Vercellino M, Masera S, Lorenzatti M, et al. Demyelinisierung, Entzündung und Neurodegeneration in der tiefen grauen Substanz bei Multipler Sklerose. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(5):489-502. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181a19a5a.
30. Fisniku LK, Chard DT, Jackson JS, et al. Gray matter atrophy is related to long-term disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2008;64(3):247-254. doi: 10.1002/ana.21423.
31. Tedeschi G, Lavorgna L, Russo P, et al. Brain atrophy and lesion load in a large population of patients with multiple sclerosis. Neurology. 2005;65(2):280-285.
32. Amato MP, Bartolozzi ML, Zipoli V, et al. Neocortical volume decrease in relapsing-remitting MS patients with mild cognitive impairment. Neurology. 2004;63(1):89-93.
33. Benedict RH, Ramasamy D, Munschauer F, Weinstock-Guttman B, Zivadinov R. Memory impairment in multiple sclerosis: correlation with deep grey matter and mesial temporal atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(2):201-206. doi: 10.1136/jnnp.2008.148403.
34. Fisher E, Lee JC, Nakamura K, Rudick RA. Atrophie der grauen Substanz bei Multipler Sklerose: eine Längsschnittstudie. Ann Neurol. 2008;64(3):255-265. doi: 10.1002/ana.21436.
35. Eshaghi A, Prados F, Brownlee WJ, et al; MAGNIMS study group. Verlust des Volumens der tiefen grauen Substanz treibt die Verschlechterung der Behinderung bei Multipler Sklerose an. Ann Neurol. 2018;83(2):210-222. doi: 10.1002/ana.25145.
36. Batista S, Zivadinov R, Hoogs M, et al. Basalganglien, Thalamus und neokortikale Atrophie, die eine verlangsamte kognitive Verarbeitung bei Multipler Sklerose vorhersagen. J Neurol. 2012;259(1):139-146. doi: 10.1007/s00415-011-6147-1.
37. Azevedo CJ, Cen SY, Khadka S, et al. Thalamic atrophy in multiple sclerosis: a magnetic resonance imaging marker of neurodegeneration throughout disease. Ann Neurol. 2018;83(2):223-234. doi: 10.1002/ana.25150.
38. Schlaeger R, Papinutto N, Panara V, et al. Spinal cord gray matter atrophy correlates with multiple sclerosis disability. Ann Neurol. 2014;76(4):568-580. doi: 10.1002/ana.24241.
39. Jacobsen CO, Farbu E. MRI evaluation of grey matter atrophy and disease course in multiple sclerosis: an overview of current knowledge. Acta Neurol Scand Suppl. 2014;(198):32-36. doi: 10.1111/ane.12234.
40. MRI-Protokoll. The Consortium of Multiple Sclerosis Centers website. mscare.org/MRI. Accessed February 26, 2019.
41. Giorgio A, De Stefano N. Effektiver Einsatz der MRT bei der Diagnose und Behandlung der Multiplen Sklerose. Neurol Clin. 2018;36(1):27-34. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.013.
42. Moccia M, Quarantelli M, Lanzillo R, et al. Grey:white matter ratio at diagnosis and the risk of 10-year multiple sclerosis progression. Eur J Neurol. 2017;24(1):195-204. doi:10.1111/ene.13183.
43. Rudick RA, Lee J-C, Nakamura K, Fisher E. Gray matter atrophy correlates with MS disability progression measured with MSFC but not EDSS. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):106-111. doi: 10.1016/j.jns.2008.11.018
44. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;9(suppl 1):S5-S48. doi: 10.1016/j.msard.2016.07.003.
45. De Stefano N, Airas L, Grigoriadis N, et al. Clinical relevance of brain volume measures in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2014;28(2):147-156. doi: 10.1007/s40263-014-0140-z.
46. Stern Y. Cognitive reserve. Neuropsychologia. 2009;47(10):2015-2028. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2009.03.004.
47. Modica CM, Bergsland N, Dwyer MG, et al. Cognitive reserve moderates the impact of subcortical gray matter atrophy on neuropsychological status in multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(1):36-42. doi: 10.1177/1352458515579443.