5.1 Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
Klinische Studien mit mehreren COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR mit einer Dauer von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall, gezeigt, die tödlich sein können. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten ist unklar, ob das Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bei allen NSAIDs gleich hoch ist. Die relative Zunahme schwerer thrombotischer Ereignisse im Vergleich zum Ausgangswert durch die Einnahme von NSAR scheint bei Patienten mit und ohne bekannte Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ähnlich zu sein. Bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Risikofaktoren war jedoch die absolute Inzidenz von schweren thrombotischen Ereignissen aufgrund der höheren Ausgangsrate höher. In einigen Beobachtungsstudien wurde festgestellt, dass dieses erhöhte Risiko für schwere kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bereits in den ersten Wochen der Behandlung begann. Der Anstieg des kardiovaskulären Thromboserisikos wurde am konsequentesten bei höheren Dosen beobachtet.
Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis bei mit NASAID behandelten Patienten zu minimieren, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer verwendet werden. Ärzte und Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten, auch wenn zuvor keine kardiovaskulären Symptome aufgetreten sind. Die Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die im Falle ihres Auftretens zu ergreifenden Maßnahmen informiert werden.
Es gibt keine konsistenten Belege dafür, dass die gleichzeitige Einnahme von Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von NSAIDs mindert. Die gleichzeitige Einnahme von Aspirin und einem NSAID wie Diclofenac erhöht das Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse.
Status nach koronarer Bypass-Operation
Zwei große, kontrollierte klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10 bis 14 Tagen nach einer koronaren Bypass-Operation (CABG) ergaben eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten und Schlaganfällen.
Post-MI-Patienten
Beobachtungsstudien im Rahmen des dänischen Nationalen Registers haben gezeigt, dass Patienten, die in der Zeit nach einem Herzinfarkt mit NSAIDs behandelt wurden, ab der ersten Woche der Behandlung ein erhöhtes Risiko für einen Reinfarkt, einen kardiovaskulär bedingten Tod und eine Gesamtmortalität aufwiesen. In der gleichen Kohorte lag die Sterblichkeitsrate im ersten Jahr nach einem Herzinfarkt bei NSAID-behandelten Patienten bei 20 pro 100 Personenjahre im Vergleich zu 12 pro 100 Personenjahre bei Patienten, die keine NSAID erhielten. Obwohl die absolute Sterberate nach dem ersten Jahr nach dem Herzinfarkt etwas zurückging, blieb das erhöhte relative Sterberisiko bei NSAID-Anwendern mindestens über die nächsten vier Jahre der Nachbeobachtung bestehen.
Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac-Natrium-Topic-Lösung bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Herzinfarkt, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko wiederkehrender thrombotischer Ereignisse. Wenn Diclofenac-Natrium-Lösung zur äußerlichen Anwendung bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Herzinfarkt angewendet wird, sind die Patienten auf Anzeichen einer kardialen Ischämie zu überwachen.
5.2 Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
NSAIDs, einschließlich Diclofenac, verursachen schwerwiegende gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen, einschließlich Entzündungsblutungen, Ulzerationen und Perforationen der Speiseröhre, des Magens, des Dünn- oder Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die mit NSAIDs behandelt werden, jederzeit auftreten, mit oder ohne Warnsymptome. Nur einer von fünf Patienten, die unter einer NSAR-Therapie eine schwerwiegende Nebenwirkung im oberen Teil des Magen-Darm-Trakts entwickeln, zeigt Symptome. Durch NSAIDs verursachte Geschwüre des oberen Verdauungstrakts, grobe Blutungen oder Perforationen traten bei etwa 1 % der Patienten auf, die 3 bis 6 Monate lang behandelt wurden, und bei etwa 2 % bis 4 % der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. Aber auch eine kurzfristige NSAID-Therapie ist nicht ohne Risiko.
Risikofaktoren für Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen, die NSAR einnahmen, hatten ein mehr als 10-fach erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Blutungen im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren. Weitere Faktoren, die das Risiko von Magen-Darm-Blutungen bei mit NSAR behandelten Patienten erhöhen, sind eine längere Dauer der NSAR-Therapie, die gleichzeitige Einnahme von oralen Kortikosteroiden, Aspirin, Antikoagulanzien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Rauchen, Alkoholkonsum, höheres Alter und ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Berichte über tödliche Magen-Darm-Ereignisse nach der Markteinführung traten bei älteren oder geschwächten Patienten auf.
Außerdem besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder Koagulopathie ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen.
Strategien zur Minimierung der gastrointestinalen Risiken bei NSAID-behandelten Patienten
Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer.
Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von mehr als einem NSAID.
Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Risiko, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das erhöhte Blutungsrisiko. Bei solchen Patienten sowie bei Patienten mit aktiven gastrointestinalen Blutungen sollten andere Therapien als NSAR in Betracht gezogen werden.
Auf Anzeichen und Symptome von Magen-Darm-Geschwüren und Blutungen während der NSAID-Therapie achten.
Wenn der Verdacht auf eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung besteht, leiten Sie umgehend eine Untersuchung und Behandlung ein und setzen Sie Diclofenac-Natrium topische Lösung ab, bis eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung ausgeschlossen ist.
Bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sollten die Patienten genauer auf Anzeichen von GI-Blutungen überwacht werden.
5.3 Hepatotoxizität
In klinischen Studien mit oralen Diclofenac-haltigen Produkten wurden bei etwa 2 % von etwa 5.700 Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt der Diclofenac-Behandlung signifikante Erhöhungen (d. h. mehr als das Dreifache der ULN) der AST (SGOT) beobachtet (ALT wurde nicht in allen Studien gemessen).
In einer großen, offenen, kontrollierten Studie mit 3.700 Patienten, die 2 bis 6 Monate lang mit oralem Diclofenac behandelt wurden, wurden die Patienten zunächst nach 8 Wochen und 1.200 Patienten nach 24 Wochen erneut untersucht. Signifikante Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte traten bei etwa 4 % der 3.700 Patienten auf, wobei bei etwa 1 % der 3.700 Patienten deutliche Erhöhungen (mehr als das 8-fache des ULN) festgestellt wurden. In dieser offenen Studie wurde bei Patienten, die Diclofenac erhielten, im Vergleich zu anderen NSAR eine höhere Inzidenz grenzwertiger (weniger als das Dreifache des ULN), mäßiger (das Drei- bis Achtfache des ULN) und deutlicher (mehr als das Achtfache des ULN) Erhöhungen von ALT oder AST beobachtet. Erhöhungen der Transaminasen wurden häufiger bei Patienten mit Osteoarthritis als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet.
Fast alle signifikanten Erhöhungen der Transaminasen wurden festgestellt, bevor die Patienten Symptome entwickelten. Abnormale Tests traten während der ersten 2 Monate der Therapie mit Diclofenac bei 42 der 51 Patienten in allen Studien auf, die deutliche Transaminasenerhöhungen entwickelten.
In Berichten nach der Markteinführung wurden Fälle von arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität im ersten Monat und in einigen Fällen in den ersten 2 Monaten der Therapie berichtet, können aber zu jedem Zeitpunkt der Behandlung mit Diclofenac auftreten. Im Rahmen der Postmarketing-Überwachung wurden Fälle von schweren Leberreaktionen, einschließlich Lebernekrose, Gelbsucht, fulminanter Hepatitis mit und ohne Gelbsucht und Leberversagen, gemeldet. Einige dieser gemeldeten Fälle endeten tödlich oder führten zu einer Lebertransplantation.
In einer europäischen retrospektiven bevölkerungsbasierten, fallkontrollierten Studie waren 10 Fälle von Diclofenac-assoziierten arzneimittelinduzierten Leberschäden bei aktueller Anwendung im Vergleich zur Nichtanwendung von Diclofenac mit einer statistisch signifikanten 4-fachen bereinigten Odds Ratio für Leberschäden verbunden. In dieser speziellen Studie, die auf einer Gesamtzahl von 10 Fällen von Leberschäden im Zusammenhang mit Diclofenac basierte, stieg die bereinigte Odds Ratio bei weiblichem Geschlecht, Dosen von 150 mg oder mehr und einer Anwendungsdauer von mehr als 90 Tagen weiter an.
Ärzte sollten bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Diclofenac erhalten, die Transaminasen zu Beginn und in regelmäßigen Abständen messen, da sich eine schwere Hepatotoxizität ohne ein Prodromal mit erkennbaren Symptomen entwickeln kann. Die optimalen Zeitpunkte für die erste und die folgenden Transaminasenmessungen sind nicht bekannt. Auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung sollten die Transaminasen innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Diclofenac überwacht werden. Schwere Leberreaktionen können jedoch zu jedem Zeitpunkt der Behandlung mit Diclofenac auftreten. Wenn abnormale Lebertests fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sich klinische Anzeichen und/oder Symptome entwickeln, die mit einer Lebererkrankung vereinbar sind, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z.B., Eosinophilie, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Durchfall, dunkler Urin usw.), sollte Diclofenac-Natrium topische Lösung sofort abgesetzt werden.
Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome der Hepatotoxizität (z.B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Juckreiz, Gelbsucht, Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn klinische Anzeichen und Symptome auftreten, die mit einer Lebererkrankung vereinbar sind, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), ist Diclofenac-Natrium topische Lösung sofort abzusetzen und eine klinische Bewertung des Patienten vorzunehmen.
Um das potenzielle Risiko eines unerwünschten Ereignisses im Zusammenhang mit der Leber bei Patienten, die mit Diclofenac-Natrium topische Lösung behandelt werden, zu minimieren, ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer zu verwenden. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Diclofenac-Natrium topische Lösung zusammen mit Arzneimitteln verschreiben, die als potenziell hepatotoxisch bekannt sind (z. B. Paracetamol, Antibiotika, Antiepileptika).
5.4 Bluthochdruck
NSAIDs, einschließlich Diclofenac, können zum Neuauftreten von Bluthochdruck oder zur Verschlimmerung eines bereits bestehenden Bluthochdrucks führen, was beides zu einer erhöhten Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen beitragen kann. Bei Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer), Thiazid-Diuretika oder Schleifendiuretika einnehmen, kann das Ansprechen auf diese Therapien bei der Einnahme von NSAIDs beeinträchtigt sein.
Überwachen Sie den Blutdruck zu Beginn der NSAID-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs engmaschig.
5.5 Herzinsuffizienz und Ödeme
Die Meta-Analyse der Coxib and traditional NSAID Trialists‘ Collaboration von randomisierten kontrollierten Studien zeigte einen etwa zweifachen Anstieg der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAIDs behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In einer Studie des dänischen Nationalen Registers über Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte die Einnahme von NSAID das Risiko eines Herzinfarkts, einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und des Todes.
Bei einigen Patienten, die mit NSAIDs behandelt wurden, wurden außerdem Flüssigkeitsretention und Ödeme beobachtet. Die Anwendung von Diclofenac kann die kardiovaskulären Wirkungen verschiedener Therapeutika, die zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt werden (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker), abschwächen.
Die Anwendung von Diclofenac-Natrium topischer Lösung bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Wenn Diclofenac-Natrium topische Lösung bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet wird, sind die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz zu überwachen.
5.6 Nierentoxizität und Hyperkaliämie
Nierentoxizität
Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu Nierenpapillennekrosen und anderen Nierenschäden geführt.
Renale Toxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines NSAID eine dosisabhängige Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär des renalen Blutflusses bewirken, was eine offene renale Dekompensation auslösen kann. Das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dehydratation, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, bei Patienten, die Diuretika und ACE-Hemmer oder ARBs einnehmen, sowie bei älteren Menschen. Nach Absetzen der NSAID-Therapie wurde in der Regel der Zustand vor der Behandlung wieder erreicht.
Es liegen keine Informationen aus kontrollierten klinischen Studien über die Anwendung von Diclofenac-Natrium Topical Solution bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung vor. Die renalen Wirkungen von Diclofenac-Natrium topische Lösung können das Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung beschleunigen.
Korrigieren Sie den Volumenstatus bei dehydrierten oder hypovolämischen Patienten, bevor Sie Diclofenac-Natrium topische Lösung einnehmen. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz, Dehydrierung oder Hypovolämie während der Anwendung von Diclofenac-Natrium topische Lösung. Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac-Natrium topische Lösung bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Wenn Diclofenac-Natrium topische Lösung bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung angewendet wird, sind die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu überwachen.
Hyperkaliämie
Erhöhungen der Serumkaliumkonzentration, einschließlich Hyperkaliämie, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAIDs berichtet, sogar bei einigen Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Wirkungen auf einen hyporeninämisch-hypoaldosteronischen Zustand zurückgeführt.
5.7 Anaphylaktische Reaktionen
Diclofenac wurde mit anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten mit und ohne bekannte Überempfindlichkeit gegen Diclofenac und bei Patienten mit aspirinempfindlichem Asthma in Verbindung gebracht.
Beim Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion ist ein Notarzt aufzusuchen.
5.8 Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Empfindlichkeit
Eine Teilpopulation von Asthmapatienten kann an aspirinempfindlichem Asthma leiden, zu dem chronische Rhinosinusitis, die durch Nasenpolypen kompliziert wird, schwerer, möglicherweise tödlicher Bronchospasmus und/oder eine Unverträglichkeit gegenüber Aspirin und anderen NSAR gehören können. Da bei solchen aspirinempfindlichen Patienten eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAIDs festgestellt wurde, ist Diclofenac-Natrium topische Lösung bei Patienten mit dieser Form der Aspirinempfindlichkeit kontraindiziert. Wenn Diclofenac bei Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne bekannte Aspirinempfindlichkeit) angewendet wird, sind die Patienten auf Veränderungen der Anzeichen und Symptome von Asthma zu überwachen.
5.9 Schwerwiegende Hautreaktionen
NSAIDs, einschließlich Diclofenac, können schwerwiegende unerwünschte Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen und setzen Sie die Anwendung von Diclofenac-Natrium topische Lösung beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit ab. Diclofenac-Natrium topische Lösung ist bei Patienten mit früheren schweren Hautreaktionen auf NSAIDs kontraindiziert.
Diclofenac-Natrium topische Lösung nicht auf offene Hautwunden, Infektionen, Entzündungen oder exfoliative Dermatitis auftragen, da dies die Absorption und Verträglichkeit des Arzneimittels beeinträchtigen kann.
5.10 Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus
Diclofenac kann einen vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus verursachen. Die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Diclofenac-Natrium topische Lösung, sollte bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester) vermieden werden.
5.11 Hämatologische Toxizität
Bei mit NSAR behandelten Patienten ist eine Anämie aufgetreten. Dies kann auf okkulten oder groben Blutverlust, Flüssigkeitsretention oder eine unvollständig beschriebene Wirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Wenn ein mit Diclofenac-Natrium topische Lösung behandelter Patient Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweist, sind Hämoglobin oder Hämatokrit zu überwachen.
NSAIDs, einschließlich Diclofenac, können das Risiko von Blutungen erhöhen. Komorbide Zustände wie Gerinnungsstörungen, gleichzeitige Anwendung von Warfarin, anderen Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) können dieses Risiko erhöhen. Überwachen Sie diese Patienten auf Anzeichen von Blutungen.
Die Auswirkungen von Diclofenac auf die Thrombozytenfunktion wurden bei 10 gesunden Probanden untersucht, die viermal täglich 80 Tropfen über 7 Tage erhielten. Es gab keine signifikante Veränderung der Thrombozytenaggregation nach einer Woche Behandlung.
5.12 Maskierung von Entzündungen und Fieber
Die pharmakologische Aktivität von Diclofenac bei der Verringerung von Entzündungen und möglicherweise Fieber kann den Nutzen von diagnostischen Zeichen bei der Erkennung von Infektionen verringern.
5.13 Laborüberwachung
Da schwerwiegende gastrointestinale Blutungen, Hepatotoxizität und Nierenschäden ohne Warnsymptome oder Anzeichen auftreten können, sollten Patienten, die langfristig mit NSAR behandelt werden, regelmäßig mit einem CBC und einem chemischen Profil überwacht werden.
5.14 Sonnenexposition
Weisen Sie die Patienten an, natürliche oder künstliche Sonneneinstrahlung auf den behandelten Knien zu vermeiden, da Tierstudien darauf hinweisen, dass eine topische Diclofenac-Behandlung zu einem früheren Auftreten von durch ultraviolettes Licht induzierten Hauttumoren führt. Die möglichen Auswirkungen von topischer Diclofenac-Natrium-Lösung auf die Reaktion der Haut auf ultraviolette Schäden beim Menschen sind nicht bekannt.
5.15 Augenexposition
Vermeiden Sie den Kontakt von Diclofenac-Natrium topische Lösung mit den Augen und Schleimhäuten. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie bei Augenkontakt das Auge sofort mit Wasser oder Kochsalzlösung ausspülen und einen Arzt aufsuchen sollen, wenn die Reizung länger als eine Stunde anhält.
5.16 Orale nichtsteroidale Antirheumatika
Die gleichzeitige Anwendung von oralen NSAR mit Diclofenac-Natrium topischer Lösung führte zu einer höheren Rate an rektalen Blutungen und häufigeren Anomalien von Kreatinin, Harnstoff und Hämoglobin. Die gleichzeitige Anwendung von oralen NSAIDs mit Diclofenac-Natrium topischer Lösung führte zu einer höheren Rate an rektalen Blutungen, häufigeren Kreatinin-, Harnstoff- und Hämoglobin-Anomalien. Daher sollte eine Kombinationstherapie mit Diclofenac-Natrium topischer Lösung und einem oralen NSAID nur dann durchgeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und es sollten regelmäßige Laboruntersuchungen durchgeführt werden.