Tabelle II.
| Mittlere Risikofaktoren | Hochrisikofaktoren |
| Tiefenstrom Invasion | Lymphknotenmetastasierung |
| Zieltumorgröße | Parametriumbefall |
| Lymphgefäßrauminvasion | PositiverTumorresektionsrand |
GOG 71 war eine randomisierte klinische Studie zum Vergleich der extrafaszialen Hysterektomie mit der Beobachtung bei voluminösen (>4 cm) Krebserkrankungen im Stadium IB nach definitiver Strahlentherapie (RT). Es zeigte sich, dass die extrafasziale Hysterektomie bei voluminösen Tumoren von Vorteil ist und dass der kombinierte Ansatz (RT + Operation) eine bessere lokale Kontrolle ermöglicht, aber keinen Überlebensvorteil bietet.
GOG 92 (6) untersuchte die Rolle der adjuvanten Strahlentherapie nach chirurgischem Debulking. An der Studie nahmen Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB teil, bei denen zuvor eine radikale Hysterektomie mit pelviner Lymphadenektomie und negativen Lymphknoten durchgeführt worden war und die mindestens zwei der folgenden Merkmale aufwiesen: tiefe Stromainvasion, Befall des kapillaren Lymphraums oder eine Tumorgröße von 4 cm oder mehr. Der Strahlentherapie-Arm zeigte eine statistisch signifikante (46%) Verringerung des Rezidivrisikos (HR = 0,54, 90% CI 0,35-0,81, p=0,007) im Vergleich zum Kontrollarm. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) durch die Strahlentherapie erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (HR = 0,70, 90%CI = 0,45-1,05, p=0,074). Siehe Abbildung 1. und Abbildung 2.
Abbildung 1.
Progressionsfreies Überleben (PFS) nach Behandlungsgruppe. 30 Patienten mit Strahlentherapie (RT) und 49 Patienten unter Beobachtung (OBS) traten erneut auf oder starben. RT erhöhte das PFS signifikant (p=0,009).
Abbildung 2.
Überleben nach Behandlungsgruppe (p=0,074). 27 RT-Patienten und 40 OBS-Patienten starben. Nach 6 Jahren traten nur vier krankheitsbedingte Todesfälle (2 RT, 2 OBS) auf. Daher ist die Konvergenz der Kurven auf andere Ursachen zurückzuführen.
Obwohl die pelvine RT nach wie vor eine Standardtherapie für frühe invasive und lokal fortgeschrittene Zervixkarzinome darstellt, sind die Behandlungsergebnisse immer noch suboptimal. Mehrere GOG-Studien haben sich mit der Möglichkeit befasst, die Bestrahlung durch eine Chemotherapie zu ergänzen. GOG 4 untersuchte die Auswirkungen von Hydroxyharnstoff (HU) in Verbindung mit RT bei lokal fortgeschrittenen Stadien (Stadium IIIB und IVA). Dabei zeigte sich eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Betriebslebens (OS), wodurch HU zu einem Standardvergleich mit neuen therapeutischen Ansätzen wurde. GOG 56 zeigte signifikante Ergebnisse (p=0,006), als HU mit Misonidazol und gleichzeitiger pelviner RT verglichen wurde.
GOG 26 zeigte, dass Cisplatin das Mittel der Wahl bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Gebärmutterhalskrebs ist. Dies wurde dann auf die Behandlung des frühen invasiven Gebärmutterhalskrebses ausgedehnt. GOG 120 demonstrierte ein verträgliches Dosisschema von Cisplatin+RT, das möglicherweise im Stadium IA-IB angewendet werden könnte.
In vielen gruppenübergreifenden Studien wurde Cisplatin entweder mit 5FU oder HU mit gleichzeitiger RT verglichen, wie z. B. in GOG 85, 123 und 109. GOG 109 hatte jedoch den größten Anteil an der GOG. In dieser Studie wurden Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium IA2, IB und IIA untersucht, die chirurgisch mit einer radikalen Hysterektomie und einer pelvinen Lymphadenektomie behandelt wurden und bei denen positive pelvine Lymphknoten, positive Resektionsränder oder eine parametriale Beteiligung festgestellt wurden. Bei den beiden Studienarmen handelte es sich um eine alleinige Strahlentherapie und eine Strahlentherapie mit gleichzeitiger Cisplatin-Chemotherapie.
Das PFS und OS zeigten signifikante Ergebnisse im RT+Chemotherapie-Arm (CT). Das prognostizierte PFS nach 4 Jahren betrug 63 % für den RT-Arm und 80 % für den RT+CT-Arm. Die prognostizierte Gesamtüberlebensrate nach 4 Jahren betrug 71 % für den RT-Arm und 81 % für den RT+CT-Arm. Es wurde eine Follow-up-Studie durchgeführt, und in einer Untergruppenanalyse wurde die Rolle verschiedener prognostischer Faktoren wie Tumorgröße, Tiefe der Invasion, LVSI, Randstatus, parametrialer Befall und Knotenstatus untersucht. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Alter, histologischer Typ und Tumorgrad in keiner der beiden Behandlungsgruppen einen prognostischen Einfluss hatten, dass aber der Nutzen der CT in beiden Gruppen ähnlich war.
Allerdings erwiesen sich Tumorgröße und Lymphknotenmetastasen als signifikante prognostische Faktoren. Der Nutzen der zusätzlichen CT war am deutlichsten, wenn der Tumor größer als 2 cm war (p=0,17 für eine Größe unter 2 cm, p=0,009 für eine Größe über 2 cm). Bei einer Tumorgröße von mehr als 2 cm führte der Einsatz einer CT zu einer Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate um 19 %. Es wurde postuliert, dass die Größe ein Surrogat für die Vorhersage des Risikos von Lymphknotenmetastasen sein könnte. In Bezug auf Lymphknotenmetastasen schnitten die Patienten in der Gruppe, die nur RT erhielt, schlechter ab, wenn zwei oder mehr Nodalmetastasen im Becken vorhanden waren oder der Tumor größer als 2 cm war. Der Nutzen der CT bei Patienten mit 2+ Lymphknoten zeigte sich in einer geschätzten 20%igen Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate (p=0,006). Siehe Abbildung 3, Abbildung 4 und Abbildung 5.
Abbildung 3.
Überleben von Frauen mit Tumoren größer als 2 cm nach Behandlungsarm
Abbildung 4.
Überleben von Frauen mit einer Nodalmetastase nach Behandlungsarm
Abbildung 5.
Überleben von Frauen mit mehr als zwei Knotenmetastasen nach Behandlungsarm.
Die GOG 0263 ist eine laufende randomisierte Phase-III-Studie, deren Ziel es ist, zu untersuchen, ob sich das 3-Jahres-Intervall für das rezidivfreie Auftreten von Gebärmutterhalskrebs im postoperativen Stadium I-IIA bei Patientinnen mit intermediären Risikofaktoren durch die Hinzufügung von wöchentlichem Cisplatin-CT zur RT verbessert oder nicht. Intermediäre Risikofaktoren sind definiert als tiefe Stromainvasion, große Tumorgröße und LVSI. Der Grund für diese Studie war, dass Patienten mit intermediären Faktoren nachweislich eine 30 %ige Rezidivrate haben, ähnlich wie Patienten mit einem Hochrisikofaktor. Die an dieser Studie teilnehmenden Patienten müssen negative Lymphknoten, einen Befall der Geschlechtsorgane oder positive Resektionsränder aufweisen. Bei Patienten mit positiver lymphovaskulärer Rauminvasion (LVSI) muss eine der folgenden Bedingungen erfüllt sein: tiefe 1/3-Penetration, mittlere 1/3-Penetration, klinischer Tumor größer oder gleich 2 cm, oder oberflächliche 1/3-Penetration, klinischer Tumor größer oder gleich 5 cm. Bei negativer LVSI-Beteiligung muss der Tumor die mittlere oder tiefe 1/3-Penetration betreffen, oder der klinische Tumor muss größer oder gleich 4 cm sein.
Adjuvante Studien
Die GOG untersucht weiterhin die Wirkung der adjuvanten Chemotherapie, um die Behandlung des frühen invasiven Gebärmutterhalskrebses zu standardisieren.
Die GOG 0724 rekrutiert weiterhin Teilnehmer, indem sie postoperative Gebärmutterhalskrebspatientinnen im Stadium IA2, IB oder IIA mit Hochrisikomerkmalen (positive Beckenknoten, parametriale Beteiligung, positive para-aortale Knoten) untersucht, deren Tumoren vollständig reseziert wurden (PET/CT negativ). Die Patienten erhalten gleichzeitig wöchentlich Cisplatin und RT +/- Brachytherapie oder gleichzeitig wöchentlich Cisplatin und RT +/- Brachytherapie, gefolgt von Carboplatin und Paclitaxel.
Im Rahmen dieser Studie wird die zusätzliche systemische adjuvante Therapie mit Paclitaxel und Carboplatin nach radikaler Operation und Chemobestrahlung im Frühstadium untersucht; gleichzeitig werden Hochrisikopatienten auf die Verringerung des Rezidivrisikos und die Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens untersucht.
GOG 9926 ist eine laufende Phase-I-Studie, die darauf abzielt, die maximal verträgliche Dosis (MTD) und die dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) der adjuvanten Carboplatin- und Paclitaxel-Chemotherapie im Anschluss an eine gleichzeitige wöchentliche Cisplatin-Chemotherapie und eine Bestrahlung im erweiterten Feld bei Frauen mit neu diagnostiziertem Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB-IVA zu ermitteln, mit bestätigten positiven para-aortalen Knoten durch PET/CT-Scan, Feinnadelbiopsie, extraperitoneale Biopsie, laparoskopische Biopsie oder Lymphadenektomie. Die Patienten erhalten Cisplatin mit gleichzeitiger täglicher RT, gefolgt von einer Brachytherapie. Nach Abschluss der Chemobestrahlung erhalten die Patienten adjuvant +Carboplatin.
GOG 9929 ist eine weitere laufende Phase-1-Studie, für die weiterhin Frauen mit Stadium IB2/IIA mit positiven para-aortalen Lymphknoten oder Stadium IIB/IIIB/IVA mit positiven pelvinen und/oder para-aortalen Lymphknoten rekrutiert werden. Der Knotenstatus wurde durch PET/CT-Scan, Feinnadelbiopsie, extraperitoneale Biopsie, laparoskopische Biopsie oder Lymphadenektomie bestätigt. Die Studie zielt darauf ab, die MTD und DLT der adjuvanten Ipilimumab-Behandlung nach gleichzeitiger wöchentlicher Cisplatin-Behandlung und erweiterter Feldbestrahlung, gefolgt von intrakavitärer Brachytherapie, zu maximieren.
GOG 0278, ConCerv und SHAPE sind drei laufende Studien, die weniger radikale Eingriffe untersuchen. GOG 0278 ist eine Interventionsstudie, in der die Auswirkungen einer nicht radikalen Operation auf die Blasen-, Darm- und Sexualfunktion sowie das Auftreten und der Schweregrad von Lymphödemen nach nicht radikaler Operation untersucht werden. Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium 1A1 mit LVSI-Invasion und IA2-IB1 werden je nach Fertilitätswunsch entweder einer extrafaszialen Hysterektomie oder einer Kegelbiopsie mit pelviner Lymphadenektomie unterzogen. Die teilnehmenden Patientinnen werden prä- und postoperativ zur Blasen-, Darm- und Sexualfunktion befragt. Die Nachsorge erfolgt 4-6 Wochen nach dem Eingriff, im ersten Jahr alle 3 Monate und dann 2 Jahre lang alle 6 Monate.
Zusammenfassung
Die Behandlungen für invasive Gebärmutterhalskarzinome im Frühstadium haben nachweislich gleichwertige onkologische Ergebnisse erbracht. Weitere Untersuchungen und Diskussionen sind erforderlich, um den Patientinnen zu helfen, ihre beste Behandlungsoption zu finden.
Bei Läsionen im Stadium IA1 kann eine Kegelbiopsie mit negativen Rändern oder eine extrafasziale Hysterektomie durchgeführt werden. Läsionen im Stadium IA2 können mit einer modifizierten radikalen Hysterektomie und einer pelvinen Lymphadenektomie mit oder ohne para-aortale Lymphknotendissektion behandelt werden. Die Strahlentherapie kann als primäre Behandlungsmethode eingesetzt werden, wenn die Patientinnen keine geeigneten Kandidaten für eine Operation sind. Eine Trachelektomie mit laparoskopischer oder pelviner Lymphadenektomie kann durchgeführt werden, wenn die Fertilität erhalten werden soll.
Radikale Hysterektomie und pelvine Lymphadenektomie mit maßgeschneiderter postoperativer adjuvanter Therapie wird für Läsionen im Stadium IB1 empfohlen. Gleichzeitige Chemotherapie auf Cisplatinbasis, pelvine Strahlentherapie und Brachytherapie sind alternative Behandlungsformen, die im Vergleich zur Operation ähnliche Heilungsraten aufweisen.
Frauen mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB und negativen Lymphknoten mit Hochrisikomerkmalen (2 cm oder mehr tiefe Stromainvasion, Befall des kapillaren Lymphraums oder Tumorgröße >4 cm) haben gezeigt, dass eine zusätzliche adjuvante Strahlentherapie nach chirurgischer Entfernung des Tumors die Inzidenz eines Lokalrezidivs verringert, ohne oder mit nur geringen Auswirkungen auf das Gesamtüberleben.
Die gleichzeitige Cisplatin-Chemotherapie mit Strahlentherapie führte zu höheren Gesamtüberlebensraten bei Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium IA2, IB und IIA, die nach einer radikalen Hysterektomie mit pelviner Lymphadenektomie positive pelvine Lymphknoten, positive Resektionsränder oder eine parametriale Beteiligung aufwiesen.
Zu den laufenden Studien gehören solche, die den potenziellen Nutzen einer Bestrahlung mit gleichzeitiger Cisplatin-Chemotherapie bei Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs im postoperativen Stadium I-IIA und intermediären Risikofaktoren (tiefe Stromainvasion, große Tumorgröße und LVSI) untersuchen. Die Auswirkungen einer adjuvanten Chemotherapie bei postoperativen Gebärmutterhalskrebs-Patientinnen im Stadium IA2, IB oder IIA mit Hochrisikomerkmalen (positive pelvine Knoten, parametriale Beteiligung, positive para-aortale Knoten) werden ebenfalls in laufenden klinischen Studien untersucht.
Schlussfolgerung
Mit den etablierten Gebärmutterhalskrebs-Screening-Programmen in Nordamerika wird invasiver Gebärmutterhalskrebs in der Regel in frühen Stadien (Stadium IA1-IB1) diagnostiziert und oft angemessen behandelt. Allerdings scheint es in der Praxis Unterschiede zu geben, und es liegen nur wenige hochwertige Belege vor, um Entscheidungen zu treffen oder die Patientinnen angemessen zu beraten. Derzeit fehlt eine standardisierte Behandlung für Frauen mit lokal invasivem Gebärmutterhalskrebs, insbesondere für Frauen mit hohen Risikofaktoren. Wenn bei Patientinnen mit invasivem Zervixkarzinom im Stadium IA1 und IA2 der Erhalt der zukünftigen Fruchtbarkeit gewünscht wird, können fertilitätserhaltende Verfahren wie die Konusbiopsie oder die Trachelektomie mit laparoskopischer oder robotergestützter pelviner Lymphadenektomie durchgeführt werden. Eine adjuvante Strahlentherapie kann das Risiko eines Krebsrezidivs bei Patientinnen mit intermediären Risikofaktoren verringern. Andererseits führt die gleichzeitige Cisplatin-Chemotherapie und Strahlentherapie bei Patienten mit hohen Risikofaktoren zu einem höheren Gesamtüberleben nach der Operation. Weitere Erkenntnisse aus laufenden klinischen Studien zielen darauf ab, nicht nur das beste onkologische Ergebnis zu erzielen, sondern auch mit den am wenigsten invasiven Behandlungen.
Was ist die Evidenz für spezifische Management- und Behandlungsempfehlungen?
Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. „Screening and cervical cancer cure: population based cohort study“. BMJ. vol. 344. 2012 Mar 1. pp. e900
Moyer, VA. „Screening for Cervical Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement“. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.
Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. „Innovationen bei der Behandlung von invasivem Gebärmutterhalskrebs“. Cancer. vol. 98. 2003. pp. 2052-63.
Berek, JS, Hacker, NF. „Gynecologic Oncology“. 2010.
Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. „A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study“. Gynecol Oncol. Vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.
Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. „GOG 92: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study“. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006 May 1. pp. 169-76.
Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. „GOG 109: Gleichzeitige Chemo- und Beckenbestrahlungstherapie im Vergleich zur alleinigen Beckenbestrahlungstherapie als adjuvante Therapie nach radikaler Operation bei Hochrisiko-Frühstadiumskrebs des Gebärmutterhalses“. Gynecol Oncol. Vol. 96. 2005 Mar. pp. 721-8.
Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. „Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial“. J Clin Oncol. Vol. 18. 2000 Apr. pp. 1606-13.
„Randomisierte Phase-III-Studie zur adjuvanten Strahlentherapie im Vergleich zur Chemostrahlentherapie bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium I-IIA mit mittlerem Risiko, die mit einer radikalen Hysterektomie und einer Lymphadenektomie im Becken behandelt wurden“. Studienleiter: Sang Yough Ryu. 20. Juni 2011.
„Randomisierte Phase-III-Studie zur gleichzeitigen Chemotherapie und Beckenbestrahlung mit oder ohne adjuvante Chemotherapie bei Hochrisikopatientinnen mit Zervixkarzinom im Frühstadium nach radikaler Hysterektomie“. Studienleitung: Anuja Jhingran.
„A Phase I Evaluation of Extended Field Radiation Therapy With Concomitant Cisplatin Chemotherapy Followed by Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy in Women with Cervical Carcinoma Metastatic to the Para-aortic Lymph Nodes“.
„A Phase III Trial of Adjuvant Chemotherapy Following Chemoradiation as Primary Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer Compared to Chemoradiation Alone: The OUTBACK Trial“.
„A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes“.
„Interventionelle Studie, Bewertung der körperlichen Funktion und Lebensqualität (QOL) vor und nach nicht-radikaler chirurgischer Therapie (extrafasziale Hysterektomie oder Kegelbiopsie mit Beckenlymphadenektomie) bei Gebärmutterhalskrebs im Stadium IA1 (LVSI+) und IA2-IB1 (=/<2CM)“.
„Trials – Chart“.
Abe, A. „Adjuvante Chemotherapie nach gleichzeitiger Chemoradiotherapie bei Gebärmutterhalskrebs mit Lymphadenopathie“. Oncol Lett. December 2011.
Omura, GA. „Progress in Gynecologic Cancer Research: The Gynecologic Oncology Group Experience“. Semin Oncol. vol. 35. 2008. pp. 507-521.
Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. „Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group“. Gynecol Oncol. Vol. 89. 2003. pp. 343-353.
Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. „Radiotherapy and chemoradiation after surgery for early cervical cancer“. Cochrane Database Syst Rev. Vol. 5. 2012. pp. CD007583
Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. „Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience“. Int J Gynecol Cancer. vol. 23. 2013. pp. 567-575.
Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. „Eine randomisierte Studie zur pelvinen Strahlentherapie im Vergleich zu keiner weiteren Therapie bei ausgewählten Patienten mit Zervixkarzinom im Stadium IB nach radikaler Hysterektomie und pelviner Lymphadenektomie: Eine Studie der Gynecologic Oncology Group“. Gynecol Oncol. Vol. 73. 1999. pp. 177-183.
Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. „Zwölf Jahre Erfahrung mit radikaler Hysterektomie und pelviner Lymphadenektomie bei Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium“. J Obstet Gynaecol. Vol. 30. 2010. pp. 294-298.
Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. „Primärtherapie für Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium: radikale Hysterektomie vs. Bestrahlung“. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.
Querleu, D., Morrow, CP. „Classification of radical hysterectomy“. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.
Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. „Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study“. Gynecol Oncol. Vol. 38. 1990. pp. 352-357.