Ein Expertengremium aus neun internationalen Krebsforschern und praktizierenden Onkologen traf sich in Boston, um über den bisherigen, gegenwärtigen und künftigen Einsatz von Antiöstrogenen bei der Behandlung von Brustkrebs zu diskutieren. Der erste Artikel in dieser Reihe, der auf den Vorträgen des Symposiums basierte, befasste sich mit der optimalen Dauer der Tamoxifeneinnahme (Oktober 1996). In diesem Monat befasst sich das Gremium mit den Vorteilen von Tamoxifen in anderen Bereichen als der Krebsbehandlung sowie mit dem potenziellen Risiko von Endometriumkrebs. Das Symposium wurde von Zeneca Pharmaceuticals gesponsert.
BOSTON-Wenn man die Vorteile der Tamoxifen (Nolvadex)-Therapie gegen das mögliche Risiko der Entstehung von Endometriumkarzinomen abwägt, „überwiegen die Vorteile von Tamoxifen für Knochen, Lipide, Überleben und die Verringerung des kontralateralen Brustkrebses bei weitem die Risiken von Endometriumkarzinomen“, sagte Vasilios Assikis, MD, von der Northwestern University, am Tamoxifen-Rundtisch.
Obwohl Tamoxifen ein starkes Antiöstrogen ist, hat es auch einen „östrogenen Kitzel“, der sich positiv auf die Knochendichte und die Lipidwerte auswirkt, bemerkte V. Craig Jordan, PhD, DSc, Vorsitzender des Runden Tisches und Direktor des Robert H. Lurie Brustkrebs-Forschungsprogramms an der Northwestern University.
Unterstützung für die Knochen
In einer Mitte der 1980er Jahre durchgeführten placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 140 postmenopausalen Frauen mit knotennegativem Brustkrebs untersuchten Dr. Jordan und seine damaligen Kollegen von der Northwestern University die Wirkung von Tamoxifen. Jordan und seine damaligen Kollegen in Wisconsin stellten fest, dass eine adjuvante Tamoxifen-Behandlung (20 mg/Tag über 2 Jahre) die Knochendichte in der Lendenwirbelsäule aufrechterhielt (bestimmt durch Dual-Photon-Absorptiometrie).
Diese Ergebnisse wurden 1993 von australischen Forschern bestätigt, die auch zeigten, dass Tamoxifen die Knochendichte im Oberschenkelhals aufrechterhielt. „Dies bestärkte uns in der Annahme, dass Frauen, die zu Osteoporose neigen, durch eine Krebstherapie Unterstützung für ihre Knochen erhalten können“, sagte Dr. Jordan.
Eine kürzlich durchgeführte Zweijahresstudie aus Kopenhagen zeigte erneut, dass die Knochendichte der Lendenwirbelsäule bei mit Tamoxifen behandelten Frauen stabil bleibt, während sie bei den Kontrollpersonen abnimmt, fügte er hinzu.
Der günstige Einfluss von Tamoxifen auf die Knochendichte erwies sich als so faszinierend, so Dr. Jordan. Jordan kommentierte, dass dies zur Entwicklung einer ganzen Klasse von Medikamenten geführt hat, die auf die Vorbeugung von Osteoporose abzielen und sich derzeit in der klinischen Erprobung befinden.
Die Lipid-Geschichte
Was die Auswirkungen von Tamoxifen auf die Lipide betrifft, so kamen Dr. Jordan und seine Kollegen nach der Überprüfung von neun klinischen Studien zu dem Schluss, dass „es keinen Zweifel daran gibt, dass Tamoxifen eine positive Wirkung auf die Senkung des Cholesterinspiegels hat.“ Ihre 1996 im Cancer Journal veröffentlichte Übersichtsarbeit zeigte einen durchschnittlichen Rückgang des Gesamtcholesterinspiegels bei Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, um 13 % sowie einen 19 %igen Rückgang der Lipoproteinwerte niedriger Dichte (LDL), aber keine Veränderung der Lipoproteinwerte hoher Dichte (HDL).
Diese Lipidstudien bildeten die Grundlage für spätere Studien, die die Auswirkungen einer langfristigen Tamoxifen-Therapie auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersuchten, so Dr. Jordan.
In der randomisierten schottischen Studie halbierte eine fünfjährige Tamoxifen-Therapie, die beim ersten Wiederauftreten von Brustkrebs begonnen wurde, die Rate der tödlichen Herzinfarkte bei Frauen nach der Menopause. Nur 10 tödliche Herzinfarkte traten bei den 200 mit Tamoxifen behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 25 Todesfällen bei den 251 Patientinnen in der Beobachtungsgruppe – ein „bemerkenswerter Unterschied“, so Dr. Jordan.
Endometriumkrebsrisiko übertrieben
Dr. Assikis wies darauf hin, dass ein Großteil der Besorgnis über Endometriumkrebs und Tamoxifen auf eine Fall-Kontroll-Studie aus dem Jahr 1993 zurückgeht, die auf Daten des Yale-New Haven Tumorregisters basierte. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Endometriumkarzinome, die sich nach einer Tamoxifen-Therapie entwickeln, mit größerer Wahrscheinlichkeit hochgradige Tumore mit schlechter Prognose sind.
Die von Dr. Assikis durchgeführte Überprüfung aller 350 Fälle von Endometriumkarzinomen bei mit Tamoxifen behandelten Patientinnen, über die in der Weltliteratur berichtet wurde, ergab jedoch das Gegenteil. „Die Literatur sagt uns, dass es sich bei dem Endometriumkrebs, der bei mit Tamoxifen behandelten Patientinnen auftritt, um eine niedriggradige Erkrankung in einem niedrigen Stadium handelt“, sagte Dr. Assikis.
Richard Barakat, MD, stimmte dem zu und wies darauf hin, dass die Studie des Yale-New Haven Tumor Registry mit nur 53 Patientinnen sehr klein war, und nur 15 der Patientinnen hatten Tamoxifen erhalten. „
Eine von Dr. Barakat und seinen Kollegen am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center durchgeführte Untersuchung ergab, dass die meisten der Endometriumkarzinome, die sich bei mit Tamoxifen behandelten Frauen entwickeln, Läsionen des Grades 1 oder 2 sind. Außerdem ist die Sterblichkeitsrate von Endometriumkarzinomen bei Brustkrebspatientinnen, die eine Tamoxifen-Therapie erhalten haben, mit 15 % genauso hoch wie bei allen Endometriumkarzinomen zu erwarten wäre.
„Wir können ganz klar schlussfolgern, dass Tamoxifen-assoziierte Endometriumkarzinome keine schlechtere Prognose haben und sich nicht aggressiver verhalten als gewöhnliche Endometriumkarzinome“, sagte Dr. Barakat.
Kein Zusammenhang mit längerer Dauer
Dr. Assikis‘ Untersuchung fand keinen Zusammenhang zwischen der täglichen Tamoxifen-Dosis oder der Dauer der Anwendung und Endometriumkarzinomen. „Im Gegensatz zu dem, was einige Forscher behauptet haben, sehen wir keinen enormen Anstieg der Häufigkeit von Endometriumkrebs bei einer Anwendungsdauer von mehr als 2 Jahren“, sagte Dr. Assikis.
Er wies auch darauf hin, dass das relative Risiko einer Frau, während der Einnahme von Tamoxifen an Endometriumkrebs zu erkranken, mit schätzungsweise zwei bis drei Endometriumkarzinomen pro 1.000 Frauenjahren der Tamoxifen-Anwendung gering ist.
Dr. Jordan fügte hinzu, dass es sich bei vielen der Endometriumkarzinome, die bei mit Tamoxifen behandelten Patientinnen gemeldet werden, um bereits bestehende Tumore zu handeln scheint und dass ein Teil des erhöhten Endometriumkrebsrisikos, das bei der Anwendung von Tamoxifen beobachtet wird, das Ergebnis einer „Verzerrung bei der Erkennung“ sein könnte.
Da sich die Ärzte des erhöhten Endometriumkrebsrisikos bei Frauen, die Tamoxifen einnehmen, stärker bewusst sind, könnten sie bei der Früherkennung und Entdeckung dieser Krebsarten aggressiver vorgehen, sagte er.
Von 16 Endometriumkarzinomen, die in einer 1993 berichteten Tamoxifen-Studie gefunden wurden, traten 12 bei Frauen auf, die das Medikament weniger als zwei Jahre lang eingenommen hatten, was entweder auf eine bereits bestehende Erkrankung oder eine ungewöhnlich kurze Latenzzeit schließen lässt.
Der Vergleich der absoluten Zahlen der Fälle von Gebärmutterkrebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kontralateralem Brustkrebs hilft, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Tamoxifen-Anwendung in die richtige Perspektive zu rücken, kommentierte Dr. Joseph Ragaz von der University of British Columbia School of Medicine in Vancouver.
„Da die Inzidenz von Gebärmutterkrebs niedrig ist, ist auch die Gesamtzahl der Todesfälle durch Gebärmutterkrebs ziemlich niedrig“, sagte er. „Selbst wenn sich diese Zahl durch die Anwendung von Tamoxifen verdoppeln würde, wären die absoluten Zahlen immer noch relativ niedrig und das erhöhte Risiko, an Gebärmutterkrebs zu sterben, gering.“
Die absoluten Zahlen der Todesfälle aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kontralateralem Brustkrebs sind jedoch sehr hoch“, fuhr er fort. Selbst eine bescheidene Verringerung des Sterberisikos aufgrund dieser Erkrankungen durch die Anwendung von Tamoxifen kann also zu einer sehr hohen absoluten Zahl von geretteten Leben führen.“