Chronische Prostatitis / Chronisches Beckenschmerzsyndrom

Pathogenese

Die Ätiologie und Pathophysiologie von CP/CPPS bleibt ein Rätsel, obwohl zentrale neurologische Mechanismen wahrscheinlich eine Rolle spielen. Patienten mit PPS weisen keine Anzeichen einer Infektion auf; sie haben keine Harnröhrenentzündung, kein Urogenitalkarzinom, keine Harnröhrenstriktur und keine neurologische Erkrankung, die die Blase betrifft, und sie weisen keine offensichtliche Nierenerkrankung auf. Daher ist die genaue Ätiologie von CP/ CPPS unbekannt. Der wichtigste Faktor, der bei Patienten mit CP/CPPS weiterhin untersucht wird, ist die Frage, ob Infektion und Entzündung für die klinische Symptomatik dieser Patienten verantwortlich sind. Die Schwierigkeit, ätiologische Mechanismen zu erkennen und wirksame Therapien zu entwickeln, ist wahrscheinlich auf die Heterogenität der Faktoren zurückzuführen, die zu CP/CPPS beitragen. Trotz dieser Komplexität sind sich die meisten Experten einig, dass Schmerzen das bestimmende Merkmal der Erkrankung sind.

Das ursprüngliche Konzept der Infektion und Entzündung kam auf, als True et al. das Ergebnis der Prostata-Histopathologie in 368 Biopsien von 97 Patienten mit CP/CPPS analysierten. Bei diesen Patienten wurde eine Prostataentzündung nur bei 33 % der Patienten festgestellt, darunter 29 % mit leichter (weniger als 10 Leukozyten pro 1 mm Feld) und 4 % mit mittelschwerer (zwischen 10 und 200) oder schwerer (mehr als 200) Infiltration. Von den 3 Patienten mit mäßiger Entzündung hatte 1 eine drüsige, 1 eine periglanduläre und 3 eine multifokale oder diffuse Verteilung von Leukozyten im Interstitium. Obwohl 33 % der Patienten bei den Prostatabiopsien eine Entzündung aufwiesen, hatten nur 5 % der 97 Patienten eine mittelschwere bis schwere Entzündung. Diese Studie stellte den Zusammenhang und die Rolle von Entzündungen bei der Entstehung von CP/CPPS in Frage. Trotzdem wird CP/CPPS nach wie vor anhand der Symptome diagnostiziert. Die Diagnose wird anhand einer Anamnese von anhaltenden Schmerzen im Urogenitaltrakt und dem Fehlen anderer Pathologien des unteren Harntrakts gestellt. Der Schweregrad der Erkrankung, ihr Fortschreiten und das Ansprechen auf die Behandlung können nur mit Hilfe eines validierten Symptombewertungsinstruments beurteilt werden.

Patienten mit CP/CPPS werden traditionell mit dem Goldstandard-Vier-Glas-Test zur Bakterienlokalisierung diagnostiziert. Da dieser Test jedoch umständlich durchzuführen ist, kann die diagnostische Effizienz kostengünstig durch ein einfaches Screening-Verfahren, d. h. den Zwei-Glas-Test, oder durch einen Prä- und Post-Massage-Test (PPMT) verbessert werden, wobei der PPMT bei >96 % der Patienten die richtige Diagnose stellen kann. Diese Tests verwenden das Konzept der weißen Blutkörperchen (WBC) als Marker für Entzündungen. Weiße Blutkörperchen können im Samenplasma und in der Prostataflüssigkeit von asymptomatischen Patienten und von Patienten mit Beckenschmerzen gefunden werden.

Schaeffer et al. untersuchten, ob Leukozyten und Bakterien mit der Symptomschwere bei Männern mit chronischer Prostatitis/chronischem Beckenschmerzsyndrom korrelieren. In dieser bahnbrechenden Veröffentlichung wurden 488 Männer nach den NIH-Kriterien für CP/CPPS klassifiziert. Die Teilnehmer wurden in die Kategorie IIIa eingestuft, wenn die Anzahl der weißen Blutkörperchen im ausgedrückten Prostatasekret 5 oder mehr oder 10 oder mehr (5+, 10+) betrug, oder wenn die Anzahl der weißen Blutkörperchen im Urin nach dem Ausdrücken des Prostatasekrets (entleerter Urin 3) oder im Sperma 1+ oder 5+ betrug. Uropathogene wurden als lokalisierend eingestuft, wenn die bezeichneten Bakterienarten im entleerten Urin 1 und im entleerten Urin 2 fehlten, aber im exprimierten Prostatasekret, im entleerten Urin 3 oder im Sperma vorhanden waren, oder im exprimierten Prostatasekret, im entleerten Urin 3 oder im Sperma in einer um 2 log höheren Konzentration als im entleerten Urin 1 oder 2 vorhanden waren. Assoziationen zwischen Symptomen und Entzündungen und Infektionen wurden mit der verallgemeinerten Mantel-Haenszel-Methode untersucht. Von allen Teilnehmern wiesen 50 % Leukozyten in der Harnröhre auf, und von 397 Proben mit ausgedrücktem Prostatasekret hatten 194 (49 %) und 122 (31 %) 5+ bzw. 10+ WBC im ausgedrückten Prostatasekret. Die Prävalenz der Kategorie IIIa reichte von 90 % bis 54 %, je nach dem zusammengesetzten Satz von Grenzwerten. Keiner der Indexwerte war statistisch unterschiedlich (p >0,10) für die ausgewählten Leukozytose-Untergruppen. Auf der Grundlage von Prostata- und Spermakulturen hatten 37 von 488 Männern (8 %) mindestens einen lokalisierenden Uropathogen. Keines der Indexmaße war statistisch unterschiedlich (p >0,10) für ausgewählte bakterielle Kulturuntergruppen. Die Autoren schlossen daraus, dass Männer mit chronischer Prostatitis routinemäßig eine entzündungshemmende und antimikrobielle Therapie erhalten, obwohl die Leukozyten- und Bakterienzahlen nicht mit der Schwere der Symptome korrelieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass auch andere Faktoren als Leukozyten und Bakterien zu den mit dem chronischen Beckenschmerzsyndrom verbundenen Symptomen beitragen.

Auf der Grundlage aktueller Studien wird angenommen, dass der Auslöser des Entzündungsprozesses bei CP / CPPS in der Prostata eine lokale Infektion, eine chemische Reizung, eine gestörte Entleerung, ein intraduktaler Reflux, neuromuskuläre Störungen oder ein immunologischer Prozess ist. Unabhängig vom auslösenden Faktor verursacht der daraus resultierende Entzündungsprozess ein Gewebeödem und einen erhöhten intra-prostatischen Druck, der zu lokaler Hypoxie und verschiedenen mediator-induzierten Gewebeschäden führt. Dies führt zu einer veränderten Neurotransmission in den sensorischen Nervenfasern und damit zu den Schmerzen und anderen mit der Erkrankung verbundenen Symptomen. Wir stellen nun jede Ätiologie vor, die mit CP / CPPS in Verbindung gebracht wird.

Die häufigsten Ätiologien, die mit CP / CPPS in Verbindung gebracht werden, sind

1. 4A. Infection

2. 4B. Entzündung und Autoimmunität

3. 4C. Neurological

4. 4E. Psychological

5. 4F. Zusätzliche Bedingungen

4A. Infektion

Eine akute Prostatitis und wiederkehrende Episoden einer chronischen Prostatitis können durch Organismen verursacht werden, die üblicherweise für Harnwegsinfektionen (UTI) verantwortlich sind. Zu den meisten Organismen, die bei beiden Patientengruppen isoliert werden, gehört Escherichia coli in der Gemeinschaft. Weitere Bakterien, die sowohl für akute als auch für chronische Prostatitis verantwortlich sind, sind Pseudomonas und Streptococcus faecalis. Die Symptome der CP / CPPS sind mit denen einer Prostatainfektion identisch. Pontari et al. führten einen Fragebogen durch, um die demografischen, verhaltensbezogenen, klinischen und anamnestischen Merkmale von Männern mit chronischer Prostatitis/chronischem Beckenschmerzsyndrom (CP/CPPS) und asymptomatischen Kontrollpersonen zu ermitteln. In ihrer Studie analysierten sie die Ergebnisse von 463 Männern mit CP/CPPS und 121 asymptomatischen, altersgleichen Kontrollpersonen. Interessanterweise wiesen Männer mit CP/CPPS im Vergleich zu den Kontrollen eine signifikant höhere Lebenszeitprävalenz von unspezifischer Urethritis (12 % gegenüber 4 %, P = 0,008), kardiovaskulären Erkrankungen (11 % gegenüber 2 %, P = 0.004), neurologische Erkrankungen (41% vs. 14%, P < 0,001), psychiatrische Erkrankungen (29% vs. 11%, P < 0,001) und hämatopoetische, lymphatische oder infektiöse Erkrankungen (41% vs. 20%, P < 0,001). Die Ergebnisse dieser Publikation deuten darauf hin, dass eine Reihe von selbst angegebenen Erkrankungen mit CP/CPPS assoziiert sind, wobei ein höherer Anteil eine unspezifische Uretheritis aufgrund von Gonorrhoe-, Trichomonaden- und Herpesinfektionen angab. Es wurde auch vermutet, dass seltene Episoden rezidivierender Zystitis bei jungen Männern durch Sekundärinfektionen der Prostatagänge verursacht werden.

Ein wichtiger Faktor, der mit rezidivierenden Infektionen bei CP assoziiert ist, ist die aufsteigende Harnröhreninfektion und der Rückfluss von Urin in die Ejakulations- und Prostatagänge. Bakterien können vorzugsweise aus einem exprimierten Prostatasekret (EPS) oder einer Urinprobe nach der Prostatamassage isoliert werden, anstatt aus der Probe des Mittelstrahlurins (MSU), oder sie können in einer Prostatabiopsieprobe nachgewiesen werden. Das Konzept des intraprostatischen Refluxes wurde von Kirby et al. nachgewiesen. In dieser Veröffentlichung injizierten die Autoren Kohlenstoffpartikel in die Blase von Männern, die sich einer transurethralen Resektion der Prostata (TURP) unterziehen wollten. Bei der histologischen Analyse der resezierten TURP-Probe konnten Kohlenstoffpartikel nachgewiesen werden, die auf einen intraprostatischen Reflux hindeuteten.

Blacklock et al , stellten fest, dass bei einigen Patienten mit CP / CPPS einige Krankheitserreger in Vaginalkulturen ihrer Sexualpartnerinnen nachgewiesen wurden. Magri et al , untersuchten 55 symptomatische Patienten mit CP / CPPS, die segmentierten Tests zur Lokalisierung von Chlamydia trachomatis im ersten entleerten Urin (VB1), im Prostatasekret (EPS), im entleerten Urin nach der Massage (VB3) oder in Spermaproben unterzogen wurden. Die Patienten wurden in drei Behandlungsgruppen eingeteilt: Die Gruppe „Harnröhrenbeteiligung“ (VB1 positiv, EPS/VB3/Samen negativ) wurde 3 Tage lang mit 500 mg Azithromycin pro Tag(-1) behandelt. Die ‚Prostatitis‘-Gruppe (VB1 negativ, EPS/VB3/Semen positiv) mit einer 4-wöchigen Levofloxacin-Azithromycin-Kombination. Eine dritte Gruppe, die „Harnröhren- und Prostatagruppe“ (VB1, EPS/VB3/Semen positiv), erhielt beide Behandlungen nacheinander. Bei den Patienten mit Prostatitis ging die Eradikation von Chlamydia trachomatis mit einer deutlichen und anhaltenden Verbesserung der Symptome und einer signifikanten Senkung des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum einher. Im Vergleich zu Urethral-Patienten, bei denen sich die Symptome im Zusammenhang mit der schmerzhaften Miktion nach einer Kurzzeitbehandlung mit Azithromycin rasch zurückbildeten, zeigten U+P-Patienten eine Symptom- und Erregerpersistenz in VB3/EPS/Semen und benötigten eine zusätzliche Behandlung mit vierwöchigem Levofloxacin-Azithromycin, um eine Erregerausrottung, eine Symptomrückbildung und eine Senkung des PSA zu erreichen. Die Ergebnisse dieser Veröffentlichung sprechen für eine ursächliche Rolle von Chlamydia trachomatis bei CP / CPPS.

Mardh et al. untersuchten die Rolle von Chlamydia trachomatis bei nicht akuter Prostatitis mittels kultureller und serologischer Verfahren in einer Studie mit 53 erwachsenen Männern. C. trachomatis wurde aus der Harnröhre von nur einem der 53 Patienten isoliert und aus keiner der 28 Proben von Prostataflüssigkeit der gleichen Patienten. Mittels eines modifizierten Mikroimmunfluoreszenztests wurden bei sechs der Patienten Chlamydien-IgG-Antikörper im Serum mit einem Titer von 1/64 oder höher oder IgM-Antikörper mit einem Titer von 1/8 oder höher oder beides nachgewiesen, was auf eine kürzlich erfolgte oder aktuelle Chlamydieninfektion hindeutet, während in den Proben der Prostataflüssigkeit von zwei der 28 untersuchten Männer IgG- oder IgA-Antikörper mit einem Titer von 1/8 oder höher nachgewiesen wurden. Bei den sieben Patienten mit Anzeichen einer Chlamydieninfektion sowie bei weiteren 13 der 53 untersuchten Patienten deuteten die Symptome eher auf eine Nicht-Gonokokken-Urethritis (NGU) als auf eine Prostatitis hin. Somit scheint C. trachomatis in dieser Studie, wenn überhaupt, nur eine geringe ätiologische Rolle bei CP / CPPS zu spielen.

Auf der Grundlage der aktuellen Literatur und Erkenntnisse gibt es weiterhin Unstimmigkeiten beim Ansprechen auf eine antibakterielle Behandlung und die Unfähigkeit, bei Patienten mit CP / CPPS in den entsprechenden Proben konsequent pathogene Organismen zu isolieren.

4B. Entzündung und Autoimmunität

Es wird heute angenommen, dass sowohl akute als auch chronische Entzündungen mit CP / CPPS in Verbindung stehen. Der Kern der Entzündung liegt im Vorhandensein von sowohl pro- als auch anti-inflammatorischen Zytokinen in der Prostata im Vergleich zu normalen asymptomatischen Patienten. Die wichtigsten Zytokine, die mit CP / CPPS in Verbindung gebracht werden, sind Interleukin-8, Interleukin-10 und Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α).

Die Zitronensäurekonzentration ist ein wichtiger Parameter der Prostatafunktion. In der Drüse werden erhebliche Mengen an Zitronensäure produziert und gespeichert. Neben der Zitronensäure ist nun auch die Bestimmung der polymorphkernigen Leukozyten (PMN) und der PMN-Elastase bei Patienten mit PC/CPPS von Interesse. Zdrodowska-Stefanow et al. untersuchten PMN-Leukozyten, PMN-Elastase und Zitronensäurekonzentrationen bei Patienten mit chronischer Prostatitis unabhängig von der Ätiologie und in einer Parallelgruppe mit C. trachomatis-Infektion. In dieser Arbeit wurde die Analyse der exprimierten Prostatasekrete (EPC) von 46 Patienten mit chronischer Prostatitis auf Leukozytenzahl, PMN-Elastase (ELISA) und Zitronensäurekonzentration ausgewertet. Bei allen Patienten wurde zusätzlich eine Analyse auf eine C. trachomatis-Infektion (Ligasekettenreaktion) durchgeführt. Die Analyse bestätigte eine erhöhte PMN-Zellzahl (≥10 pro high-power field) bei 73,9 % der Patienten und eine erhöhte PMN-Elastase-Konzentration (<250 ng/ml) bei 78,3 %. Bei 44,4 % der Patienten wies die Elastasekonzentration auf eine mäßige (250-1000 ng/ml) und bei 55,6 % auf eine akute Infektion (≥1000 ng/ml) hin. Eine verminderte Zitronensäurekonzentration (<18,12 mg/ml) in der EPS wurde bei 65,2 % der Männer festgestellt. Eine C.-trachomatis-Infektion der Prostata wurde bei 17,4 % der Patienten festgestellt, und alle diese Männer hatten höhere Entzündungsparameter und niedrigere Zitronensäurekonzentrationen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass CP /CPSS im Zusammenhang mit einer C. trachomatis-Infektion mit einem Anstieg der Entzündungsparameter und einer Abnahme der Zitronensäurekonzentration einhergeht.

Autoimmunität ist gekennzeichnet durch die Erkennung des eigenen Körpers durch das Immunsystem, wobei die daraus resultierende Immunantwort normale Zellen und Gewebe zerstört oder schädigt. T-Lymphozyten sind in erster Linie für die Erkennung von Antigenen durch das Immunsystem verantwortlich. CD4-T-Zellen erkennen verarbeitete Peptidantigene in Verbindung mit dem MHC-Klasse-II-Molekül und spielen eine wichtige Rolle bei der Effektor-Funktion der CD8-T-Zellen und der B-Zell-Aktivierung. In früheren Arbeiten haben wir gezeigt, dass lösliche Komponenten in normalem Sperma von CD4-T-Lymphozyten bei Männern mit CP/CPPS erkannt werden können. Das derzeitige Konzept der Autoimmunität wird am besten bei Patienten mit unspezifischer granulomatöser Prostatitis (NSGP) erkannt. Innerhalb dieser Patientengruppe ist das HLA-Klasse-II-Allel DRB1*1501 bei kaukasischen Männern mit CP/CPPS assoziiert.

In einer bahnbrechenden Arbeit, die den Zusammenhang zwischen Autoimmunität und CP/CPPS untersuchte, wollten Kouiavskaia et al. herausfinden, ob T-Zellen aus einer Gruppe von Männern mit CP/CPPS Peptide erkennen, die von den normalen Prostata-Proteinen Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und saure Prostataphosphatase (PAP) abgeleitet sind. Die Autoren verwendeten gereinigte CD4-T-Zellen aus dem peripheren Blut von 31 Patienten mit CP/CPPS und aus der Buffy-Coat-Präparation von 27 normalen männlichen Blutspendern, die in vitro mit einem Panel immunogener Peptide aus PSA und PAP stimuliert und mittels IFN-γ-ELISPOT-Assay auf ihre Reaktivität mit den Peptiden untersucht wurden. Die Daten aus dieser Studie deuten darauf hin, dass die Peptide wie PAP133-152, PAP173-192, PSA171-190 und PSA221-240 promiskuitive Epitope darstellen, die von verschiedenen HLA-DR-Allelen präsentiert werden können. Die hohe Promiskuität der Peptide wurde durch die Ergebnisse sowohl der Analyse der Expression von MHC-Klasse-II-Allelen bei den Personen, die auf die Peptide im IFN-γ-ELISPOT-Test reagierten, als auch der Analyse der direkten Bindung der Peptide an MHC-Klasse-II-Moleküle bestätigt. In vitro-Funktionstests zeigten, dass autoreaktive T-Zellen, die für die Peptide spezifisch sind, bei Patienten mit CP/CPPS und normalen männlichen Blutspendern vorhanden sind und aktiviert werden können, identifizierten PAP als mögliches Zielprotein für die Autoimmunreaktivität bei Patienten mit CP/CPPS und zeigten, dass Autoimmunreaktionen auf das immundominante Peptid PAP173-192 an der Krankheitsentwicklung beteiligt sein könnten. Die Daten unterstützen die Autoimmunität als mögliche Ätiologie für CP/CPPS bei einigen Patienten und legen nahe, dass immunsuppressive Therapien bei der Behandlung dieser komplexen und frustrierenden Erkrankung getestet werden könnten. Die Autoren fanden heraus, dass das Peptid PAP173-192 von den CD4-T-Zellen der Patienten mit CP/CPPS häufiger erkannt wurde als von den gesunden Spendern. Die Peptidreaktivität war bei den Betroffenen im Vergleich zu normalen männlichen Blutspendern für jedes PSA-Peptid oder jedes getestete Peptid häufiger zu beobachten. Diese Studie zeigte einen starken Zusammenhang zwischen Autoimmunität und CP/CPPS, da CD4-T-Zellen von Patienten mit CP/CPPS im Vergleich zu normalen männlichen Blutspendern häufiger die Eigenprostataproteine PAP und PSA erkannten.

4C. Neurologisch

CP/CPPS geht mit der Entwicklung von Schmerzen bei den Patienten einher, was auf einen möglichen neurologischen Zusammenhang mit der Diagnose hindeutet. Die von diesen Patienten empfundenen Schmerzen können eine Kombination aus lokalen Schmerzen im Becken und zentraleren Schmerzen sein. Eine weitere Hypothese für die Entstehung von CP/CPPS ist daher eine Funktionsstörung des Nervensystems, die für die Symptome der Patienten verantwortlich ist. Obwohl ein starker neurologischer Zusammenhang vermutet wird, zielen nur wenige der in klinischen Studien untersuchten Wirkstoffe direkt auf die Schmerzbahnen, insbesondere auf die im zentralen Nervensystem (ZNS). Jüngste Tiermodellstudien zur retrograden Markierung der Prostata und des Beckenbodens deuten darauf hin, dass es im Dorsalwurzelganglion im Lenden- und Sakralmark doppelt markierte Zellen gibt. Es wird angenommen, dass Patienten mit CPPS im Vergleich zu Kontrollpatienten ohne CP/CPPS ein verändertes Gefühl für den Damm haben. Der Mechanismus dieser „veränderten“ Innervationen ist nur unzureichend erforscht und es wird angenommen, dass er mit einer Reflex-Sympathikus-Dystrophie des Dammes und des Beckenbodens zusammenhängt.

4E. Psychologischer

Psychologischer Stress wird ebenfalls häufig mit der Verschlimmerung von Symptomen im Zusammenhang mit CP/CPPS in Verbindung gebracht. Der erste Beweis für einen starken psychologischen Zusammenhang wurde von Wallner et al. erbracht, die Daten von 703 Männern sammelten, die an der Flint Men’s Health Study teilnahmen, einer bevölkerungsbezogenen Gesundheitsstudie über afroamerikanische Männer. Die Teilnehmer wurden zu ihrer Gesundheitsgeschichte und zu Lebensstilfaktoren wie körperlicher Aktivität befragt. Außerdem beantworteten sie Fragen zu Stress und emotionaler Gesundheit. In dieser Studie wurden eine schlechte emotionale Gesundheit, ein hohes Maß an Stress (wie von den Studienteilnehmern wahrgenommen) und ein Mangel an sozialer Unterstützung mit einer Vorgeschichte von CP in Verbindung gebracht. Die Ergebnisse stimmten mit einer früheren Studie von Collins et al. überein, die ebenfalls bestätigte, dass Patienten mit schwerem Stress am Arbeitsplatz oder zu Hause mit 1,2- bzw. 1,5-mal höherer Wahrscheinlichkeit über CP berichteten als diejenigen, deren Leben relativ stressfrei war.

Ullrich et al. sahen in Stress einen wichtigen Faktor für die Entwicklung von CP/CPPS. In dieser Studie wurden 200 Männer einen Monat nach der Diagnose CP und dann erneut drei, sechs und 12 Monate später telefonisch zum Stressniveau und zur Schmerzintensität befragt. Die Veröffentlichung kam zu dem Schluss, dass die Männer, die in den sechs Monaten nach der Diagnose mehr Stress empfanden, nach einem Jahr mehr Schmerzen hatten als diejenigen, die weniger Stress erlebten. Trotz der Einschränkungen der Studie, wie z. B. das Fehlen von Gesundheitsdaten über die Teilnehmer vor der Diagnose, kam die Studie zu dem Schluss, dass die Behandlung von Patienten mit CP / CPPS Techniken zur Stressbewältigung umfassen sollte.

4F. Zusätzliche Gesundheitszustände

Zusätzliche Gesundheitszustände, die mit CP / CPPS assoziiert sind, umfassen – Reizdarmsyndrom, Fibromyalgie und chronisches Müdigkeitssyndrom.