In den letzten 15 Jahren wurde deutlich, dass Estradiol bei Männern für eine Reihe von Wirkungen verantwortlich ist, die ursprünglich dem Testosteron zugeschrieben wurden. Estradiol spielt eine wichtige Rolle beim Aufbau und Erhalt der Knochenmasse, beim Schließen der Epiphysen und bei der Rückkopplung auf die Gonadotropinsekretion. Diese Tatsache wurde besonders bei Männern mit Aromatasemangel deutlich. Aromatase ist das Enzym, das für die Umwandlung von Androgenen in Östrogene verantwortlich ist. Männer mit Östrogenmangel, der durch eine Mutation im CYP19-Gen verursacht wird, haben eine niedrige Knochenmineraldichte (BMD) und nicht verwachsene Epiphysen sowie hohe Gonadotropin- und Testosteronspiegel. Ein Östrogenüberschuss wiederum wurde mit einem vorzeitigen Verschluss der Epiphysen, Gynäkomastie und niedrigen Gonadotropin- und Testosteronspiegeln in Verbindung gebracht. Die Senkung des Östrogenspiegels bei Männern hat sich daher als potenzielle Behandlungsmöglichkeit für eine Reihe von Störungen erwiesen, darunter Pubertas praecox, Andropause (auch als spät einsetzender Hypogonadismus bezeichnet) und Gynäkomastie. Aromatasehemmer haben sich bei der Behandlung von hormonsensitivem Brustkrebs bei Frauen als sicher, zweckmäßig und wirksam erwiesen, obwohl ihre Anwendung mit einem leichten Anstieg der Knochenresorption verbunden ist. In dieser Übersichtsarbeit werden die potentiellen Angriffspunkte und die Beweise für den Einsatz von Aromatasehemmern bei Männern erörtert und der Text einer früheren Übersichtsarbeit zu diesem Thema um neuere Daten ergänzt.
Metabolismus von Östrogenen bei Männern
Aromatase, auch bekannt als Östrogensynthetase, ist das Schlüsselenzym der Östrogenbiosynthese. Das Enzym, das im endoplasmatischen Retikulum der östrogenproduzierenden Zelle lokalisiert ist, wird durch das CYP19A1-Gen kodiert. Dieses Gen gehört zur CYP-Genfamilie, die für eine Klasse von Enzymen kodiert, die bei der Hydroxylierung von endogenen und exogenen Substanzen aktiv sind. Das CYP19A1-Gen ist auf Chromosom 15 lokalisiert und umfasst neun Exons; das Startcodon für die Translation befindet sich auf Exon 2. Die Transkription des Aromatase-Gens wird durch mehrere gewebespezifische Promotoren reguliert. Diese Promotoren stehen unter dem Einfluss verschiedener Hormone und Wachstumsfaktoren wie Gonadotropine (Gonadenpromotor II) und Interleukin-6, Interleukin-11 und Tumor-Nekrose-Faktor-a (Fett-/Knochenpromotor I.4; siehe Übersicht). Aromatase-Aktivität wurde nicht nur in den Keimdrüsen und der Plazenta nachgewiesen, sondern auch in Gehirn, Fettgewebe, Muskeln, Haaren, Knochen und Gefäßgewebe.
Estradiol ist das stärkste im Körper produzierte Östrogen. Es wird aus Testosteron oder Estron über Aromatase bzw. 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase synthetisiert. Die Gesamtproduktionsrate von Östradiol beim Mann wird auf 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) pro Tag geschätzt, von denen etwa 20 % direkt von den Hoden produziert werden. Etwa 60 % des zirkulierenden Östradiols stammen aus der direkten Hodensekretion oder aus der Umwandlung von Hodenandrogenen. Der verbleibende Anteil stammt aus der peripheren Umwandlung von Nebennieren-Androgenen. Die mittlere Östradiol-Plasmakonzentration bei Männern beträgt nur etwa 1/200 der mittleren Plasmatestosteronkonzentration und ist vergleichbar mit den Östradiolspiegeln, die bei Frauen in der frühen Follikelphase des Menstruationszyklus gefunden werden.
Phänotyp des Aromatasemangels und -überschusses
Bislang sind acht Männer mit Aromatasemangel beschrieben worden: sieben Erwachsene und ein Neugeborenes. Bei diesen Männern waren die Estradiolspiegel extrem niedrig. Alle erwachsenen Männer mit Aromatasemangel wiesen eine bemerkenswert geringe Knochenmasse und nicht verwachsene Epiphysen auf, was zu einem linearen Wachstum bis ins Erwachsenenalter und einer überdurchschnittlichen Körperlänge führte. Die Hodengröße reichte bei diesen Männern von Mikro- bis Makroorchismus, und die Plasmatestosteronwerte schwankten in etwa in Abhängigkeit von der Hodengröße. Die Werte des luteinisierenden Hormons (LH) waren entweder normal oder erhöht. Vier Männer waren unfruchtbar, bei einem jüngeren Mann war die Fruchtbarkeit nicht beschrieben. Zwei Männer mit Aromatasemangel hatten einen Bruder, der trotz eines normalen Aromatase-Genotyps ebenfalls an Unfruchtbarkeit litt, was auf eine nicht damit zusammenhängende zweite Erkrankung schließen lässt. Nach der Behandlung mit Östradiol schlossen sich die Epiphysen, die BMD nahm zu und die Störungen des Lipidprofils verbesserten sich bei den meisten dieser Patienten.
Andererseits wurde über mehrere, meist familiäre Fälle von Aromataseüberschuss berichtet. Das klinische Bild besteht aus Gynäkomastie, beschleunigtem Wachstum und vorzeitiger Knochenreifung aufgrund einer übermäßigen peripheren Östrogensynthese. Stratakis et al. beschrieben eine Familie mit Aromatase-Exzess-Syndrom, bei der das Syndrom durch eine unangemessen hohe Expression eines alternativen ersten Exons verursacht zu sein schien. Shozu et al. beschrieben einen Vater und seinen Sohn sowie einen nicht verwandten Patienten mit Aromatase-Exzess, der durch eine chromosomale Umlagerung verursacht wurde, bei der das Aromatase-Gen an kryptische Promotoren angrenzte. Infolgedessen wurde im Fettgewebe der betroffenen Personen eine unangemessene Menge an Aromatase exprimiert.
Diese Fallberichte veranschaulichen den wichtigen Beitrag von Östrogenen zur männlichen Gesundheit und zeigen die möglichen Indikationen und Risiken einer Behandlung mit Aromatasehemmern bei Männern auf. Aromatasehemmer können zur Behandlung oder Vorbeugung von Gynäkomastie eingesetzt werden. Sie können die Gonadotropinsekretion erhöhen und dadurch die Funktion der Leydig- und Sertoli-Zellen stimulieren. Aromatasehemmer können eingesetzt werden, um den Epiphysenschluss zu verhindern oder zu verzögern und dadurch die Körpergröße im Erwachsenenalter zu erhöhen. Ein Hauptproblem der Aromatasehemmung ist die mögliche nachteilige Wirkung auf die Knochenmineralisierung.
Aromatasehemmer
Aromatasehemmer werden entweder als steroidale oder nichtsteroidale Mittel oder als Mittel der ersten, zweiten oder dritten Generation klassifiziert. Steroidale Inhibitoren wie Formestan und Exemestan hemmen die Aromataseaktivität durch Nachahmung des Substrats Androstendion. Nichtsteroidale Enzyminhibitoren wie Anastrozol und Letrozol hemmen die Enzymaktivität durch Bindung an das Häm-Eisen des Enzyms. Aromatasehemmer der ersten Generation wie Aminoglutethimid sind relativ schwach und unspezifisch; sie können auch andere steroidogene Enzyme blockieren, was eine Supplementierung mit Nebennierensteroiden erforderlich macht. Inhibitoren der dritten Generation wie Letrozol und Anastrozol sind stark und hemmen keine verwandten Enzyme. Sie sind gut verträglich, und abgesehen von ihren Auswirkungen auf den Östrogenstoffwechsel scheint ihre Anwendung bei postmenopausalen Frauen nicht mit größeren Nebenwirkungen verbunden zu sein. Obwohl die Aromatasehemmung durch Anastrozol und Letrozol Berichten zufolge nahezu 100 % beträgt, führt die Verabreichung dieser Hemmstoffe an Männer nicht zu einer vollständigen Unterdrückung des Östradiolspiegels im Plasma. Bei Männern senken Aromatasehemmer der dritten Generation das mittlere Plasmaöstradiol/Testosteron-Verhältnis um 77 %. Dieser Befund hängt wahrscheinlich mit den hohen Plasmakonzentrationen von Testosteron zusammen, einer wichtigen Vorstufe für die Estradiolsynthese bei erwachsenen Männern. Da die Aromatasehemmung dosisabhängig ist, wurde vermutet, dass die Aromatase in den Hoden weniger stark unterdrückt wird als im Fett- und Muskelgewebe, was die unvollständige Wirksamkeit der Aromatasehemmung bei Männern erklären würde. Die Aromataseaktivität ist in den Hoden hoch, und das molare Verhältnis von Testosteron zu Letrozol ist in den Hoden viel höher als im Fett- und Muskelgewebe. Wenn die testikuläre Testosteron- und Östradiolsynthese unterdrückt wird und Testosteron exogen in Kombination mit Letrozol verabreicht wird, wird das Östradiol/Testosteron-Verhältnis jedoch um 81 % unterdrückt, was sich nur geringfügig von der Unterdrückung dieses Verhältnisses bei intakten Männern nach einer Behandlung mit Letrozol unterscheidet. Diese unvollständige Unterdrückung kann als vorteilhaft angesehen werden, da sie eine übermäßige Senkung des Östrogenspiegels bei Männern und die damit möglicherweise verbundenen unerwünschten Wirkungen verhindert. Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom führt die langfristige Einnahme potenter Aromatasehemmer zu einer Senkung des zirkulierenden Östradiolspiegels um 88 % und ist mit nachteiligen Auswirkungen auf die Knochen verbunden. Aufgrund der viel höheren Östrogenspiegel bei behandelten Männern bleibt zu klären, ob dies auch für Männer gilt.
Auswirkungen der Aromatasehemmung auf die Freisetzung des luteinisierenden Hormons und die Testosteronproduktion
Aus experimentellen Nachweisen und klinischen Beobachtungen ist bekannt, dass Östradiol starke Auswirkungen auf die Gonadotropinfreisetzung bei Männern hat. Die Modulation des Östradiol-Plasmaspiegels innerhalb des männlichen physiologischen Bereichs ist mit starken Auswirkungen auf den LH-Plasmaspiegel verbunden, die auf der Ebene der Hypophyse auftreten. Die Senkung des Östradiolspiegels durch die Verabreichung eines Aromatasehemmers ist mit einem Anstieg der Spiegel von LH, follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Testosteron verbunden. Aromatasehemmer wurden daher als Mittel zur Erhöhung des Testosteronspiegels bei Männern mit niedrigem Testosteronspiegel vorgeschlagen. Aufgrund ihrer Wirkungsweise ist der Einsatz von Aromatasehemmern auf Männer mit zumindest einer Restfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beschränkt. Daher wurden Aromatasehemmer bei älteren Männern mit so genanntem Late-onset-Hypogonadismus oder partiellem Androgenmangel getestet. Die Alterung des Mannes geht mit einem allmählichen Rückgang des Gesamt- und des freien Testosteronspiegels einher, der auf eine kombinierte Funktionsstörung der Hoden und des Hypothalamus zurückzuführen ist. Der Rückgang des Testosteronspiegels wird mit der Pathogenese der körperlichen Gebrechlichkeit älterer Männer in Verbindung gebracht. Daher wird bei älteren Männern mit Anzeichen und Symptomen eines Androgenmangels und eindeutig niedrigen Plasmatestosteronspiegeln eine Androgenbehandlung befürwortet.
Aromatasehemmer können eine attraktive Alternative zur herkömmlichen Testosteronsubstitution bei älteren Männern sein, da diese Mittel einmal täglich oral verabreicht werden können und zu physiologischen 24-Stunden-Testosteronprofilen führen können. Darüber hinaus ist ein Missbrauch von Aromatasehemmern unwahrscheinlich, da der Testosteronspiegel nicht zu stark überphysiologischen Werten stimuliert wird. Eine kleine, kontrollierte Studie hat gezeigt, dass Anastrozol in einer Dosis von 1 mg täglich über 12 Wochen zu einer Verdoppelung des mittleren bioverfügbaren Testosteronspiegels bei älteren Männern führt. Eine neuere Studie zeigte ebenfalls eine mäßige, aber signifikante Wirkung der Aromatasehemmung auf den Estradiol- und Testosteronspiegel bei älteren Männern. Die Behandlung mit Atamestan 100 mg einmal täglich führte nach 36 Wochen zu einem Anstieg des Gesamttestosteronspiegels um 40 %. Es wurden jedoch keine positiven Auswirkungen auf die Muskelkraft, die Körperzusammensetzung oder die Lebensqualität festgestellt. Ein ähnlicher Anstieg des Testosteronspiegels ohne Auswirkungen auf die Körperzusammensetzung und -kraft wurde in einer Studie berichtet, in der ältere Männer mit grenzwertig niedrigen Serumtestosteronspiegeln ein Jahr lang mit Anastrozol behandelt wurden. Für das Ausbleiben eines eindeutigen Behandlungseffekts gibt es eine Reihe möglicher Erklärungen. Zunächst einmal war die Zahl der untersuchten Personen relativ klein. Außerdem lagen die mittleren Ausgangswerte für den Testosteronspiegel in den behandelten Gruppen im oder nur geringfügig unter dem Normalbereich für junge erwachsene Männer, so dass der relative Anstieg des Testosteronspiegels zu gering gewesen sein könnte. Es wird vermutet, dass Männer mit den niedrigsten Ausgangstestosteronspiegeln am meisten von einer Testosteronsubstitution profitieren. Schließlich könnten die niedrigeren Östradiolspiegel den erwarteten Anstieg der fettfreien Körpermasse beeinträchtigt haben. Diese Beobachtungen weisen auf eine ernsthafte Einschränkung bei der Verwendung von Aromatasehemmern bei älteren Männern hin; die stimulierende Wirkung auf den Testosteronspiegel könnte zu schwach sein, insbesondere bei den Männern mit den niedrigsten Ausgangstestosteronspiegeln, die potenziell am meisten profitieren würden.
Effekte der Aromatasehemmung bei fettleibigen Männern
Die periphere Androgenaromatisierung wird bei Personen mit erhöhtem Body-Mass-Index verstärkt. Massiv fettleibige Männer weisen deutlich erhöhte Plasma-Östradiol-Konzentrationen und niedrige Testosteron-Konzentrationen auf. In drei kleinen Studien wurde morbid fettleibigen Männern Letrozol oder Testolacton verabreicht, um ihren Testosteronspiegel zu verbessern. Die Behandlung führte bei allen Probanden zu einer Normalisierung des Testosteronspiegels bei gleichzeitiger Unterdrückung des ursprünglich erhöhten Östradiolspiegels. Diese Normalisierung des Östradiol/Testosteron-Verhältnisses könnte von Vorteil sein, da Testosteron die Expression des Östrogenrezeptors β unterdrückt, der seinerseits bei hohen Östradiolspiegeln die Expression von GLUT-4 unterdrücken kann, was zu Insulininsensitivität führt. In einer Fallstudie wird ein krankhaft fettleibiger unfruchtbarer Mann beschrieben, der nach einer ähnlichen Behandlung mit Anastrozol eine normalisierte Hypophysen-Hoden-Achse, Spermatogenese und Fruchtbarkeit zeigte. Die Testosteronwerte verbessern sich jedoch auch bei einer Gewichtsabnahme, die bei fettleibigen Männern mit oder ohne niedrige Testosteronwerte das Mittel der Wahl ist.
Auswirkungen der Aromatasehemmung auf die Freisetzung von follikelstimulierendem Hormon und die Spermatogenese
Obwohl die FSH-Freisetzung in erster Linie von Inhibin gesteuert wird, hat das zirkulierende Östradiol einen erheblichen Einfluss auf die FSH-Spiegel bei Männern. Die Hemmung der Aromatase führt bei eugonadischen Männern zu einem dreifachen Anstieg des FSH-Spiegels und kann möglicherweise die Spermienproduktion stimulieren. Frühere Studien, in denen Tamoxifen oder Clomifen zur Erhöhung des FSH-Spiegels eingesetzt wurden, erbrachten keinen eindeutigen Beweis für die Wirksamkeit dieses Ansatzes. Unkontrollierte Studien, in denen Anastrozol, Testolacton oder Letrozol verwendet wurden, haben einige Hinweise auf eine positive Wirkung auf die Spermienkonzentration und -beweglichkeit ergeben. In einer doppelblinden Crossover-Studie mit Testolacton konnte jedoch keine signifikante Verbesserung der Spermienqualität bei Männern mit Oligospermie festgestellt werden. In jüngerer Zeit wurde in einer Studie, in der Anastrozol zur Behandlung mit Tamoxifen bei Männern mit idiopathischer Oligoasthenatozoospermie und einem verringerten Verhältnis von Testosteron zu Östradiol nach der Behandlung mit Tamoxifen allein hinzugefügt wurde, eine erhöhte Schwangerschaftsrate im Vergleich zu der Gruppe ohne den Zusatz des Aromatasehemmers festgestellt. Schließlich wurde beschrieben, dass die Vorbehandlung mit Aromatasehemmern bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom, die vor der Behandlung niedrige Testosteronkonzentrationen aufwiesen, zu positiven Ergebnissen der testikulären Spermienextraktion führte: Männer, aus deren Hoden Spermien entnommen wurden, wiesen nach der Behandlung höhere Testosteronspiegel und ein höheres Verhältnis von Testosteron zu Östradiol auf als Männer, bei denen keine Spermien gewonnen werden konnten, während die Vorbehandlungswerte von Testosteron, LH und FSH das Behandlungsergebnis nicht vorhersagten .
Auswirkungen der Aromatasehemmung auf den Knochenstoffwechsel und den Epiphysenschluss
Östrogene sind für die Epiphysenreifung bei Jungen wesentlich. Aromatasehemmer können daher eingesetzt werden, um den Östradiolspiegel zu senken und dadurch die Epiphysenreifung zu verlangsamen. Dieser Ansatz hat sich bei seltenen Erkrankungen wie dem Aromatase-Exzess-Syndrom und hohen Östrogenspiegeln aufgrund von Sertolizelltumoren bei Jungen mit Peutz-Jeghers-Syndrom bewährt. Bei Jungen mit familiärer männlicher Frühpubertät aufgrund von aktivierenden Mutationen des LH-Rezeptors, auch bekannt als Testotoxikose, ist die Behandlung mit einem Antiandrogen in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Vermeidung von Auswirkungen auf den Knochen die Behandlung der Wahl. In einer früheren Studie erwies sich eine Kombination aus Spironolacton und Testolacton als wirksam, während in späteren Studien die Kombination aus Bicalutamid und Anastrozol verwendet wurde.
Aromatasehemmung wurde auch bei Jungen mit idiopathischem Kleinwuchs untersucht. Jungen mit einem Durchschnittsalter von 11 Jahren zu Beginn der Studie wurden 2 Jahre lang mit Letrozol 2,5 mg einmal täglich oder Placebo behandelt. Die Behandlung mit Letrozol war mit höheren Plasmaspiegeln von Gonadotropinen und Testosteron bei Jungen verbunden, die während der Studie in die Pubertät kamen. Trotzdem waren die Östradiol-Plasmaspiegel in der mit Letrozol behandelten Gruppe meist niedriger. Beide Gruppen wiesen eine ähnliche Wachstumsgeschwindigkeit auf, aber das Knochenalter schritt in der Letrozol-Gruppe deutlich langsamer voran, was zu einem Zuwachs von 5,9 cm bei der voraussichtlichen Erwachsenengröße führte. Die Tatsache, dass die Wachstumsgeschwindigkeit nicht beeinträchtigt wurde, ist bemerkenswert angesichts der Beobachtung, dass bei erwachsenen Männern, die mit einer Kombination aus Testosteron und Anastrozol behandelt wurden, die Reaktionen auf GH-Sekretagoga geringer waren als bei Männern, die mit einer Kombination aus Testosteron und einem Placebo behandelt wurden; die GH- und IGF-1-Konzentrationen waren positiv mit den Östradiolspiegeln korreliert. Auch bei den mit Letrozol behandelten Jungen, bei denen die Behandlung zu Beginn der Pubertät begann, waren die IGF-I-Spiegel niedriger als bei den mit Placebo behandelten Kontrollen. Wie erwartet zeigten Jungen mit GH-Mangel, die mit GH und Anastrozol behandelt wurden, eine größere Zunahme der Körpergröße als die nur mit GH behandelten Kontrollpersonen.
Jungen mit konstitutioneller Verzögerung der Pubertät sind typischerweise klein für ihr Alter, und die endgültige Körpergröße im Erwachsenenalter liegt oft im unteren Normbereich. Diese Jungen können mit Androgenen behandelt werden, um die Pubertät einzuleiten. Obwohl Testosteron das Wachstum beschleunigt, beschleunigen die aus dem Testosteron aromatisierten Östrogene die epiphyseale Reifung und führen so zu einer weiteren Verringerung der Erwachsenengröße. Die Kombination von Testosteron und Letrozol wurde daher bei Jungen mit konstitutioneller Verzögerung der Pubertät getestet. Diese Kombinationsbehandlung steigerte zwar die Wachstumsgeschwindigkeit, aber die epiphyseale Reifung verlief in der mit Letrozol behandelten Gruppe langsamer, was zu einem signifikanten Anstieg der vorhergesagten Erwachsenengröße führte.
Auswirkungen der Aromatasehemmung auf die männliche Brust
Aromatasehemmer werden häufig zur Behandlung des hormonabhängigen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen verschrieben. Es ist bekannt, dass die Aromatasehemmung zu einer drastischen Senkung der Östrogenkonzentration im Tumor führt. Da die Gynäkomastie bei Männern vermutlich auf ein Ungleichgewicht zwischen Androgen- und Östrogenwirkung zurückzuführen ist, wurde die Aromatasehemmung als Behandlung der Gynäkomastie bei Jungen getestet. Die Behandlung mit Anastrozol täglich über 6 Monate führte jedoch zu keiner signifikanten Verbesserung im Vergleich zu Placebo. Dies steht im Einklang mit den Daten, die in einer kürzlich veröffentlichten Übersichtsarbeit zusammengefasst wurden, in der ähnliche Reaktionen auf Placebo, Tamoxifen und Anastrozol in einer Reihe von Beobachtungsstudien beschrieben wurden. Anastrozol wurde auch in einer Gruppe von Prostatakrebspatienten untersucht, die mit Bicalutamid, einem Androgenantagonisten, behandelt wurden. Eine Dosis von 1 mg täglich schien eine leichte Wirkung gegen das Auftreten von Gynäkomastie zu haben. Tamoxifen war jedoch viel wirksamer bei der Verhinderung der Gynäkomastie bei diesen Männern. Aufgrund dieser enttäuschenden Ergebnisse werden Aromatasehemmer nicht als Erstbehandlung für die Gynäkomastie bei Männern empfohlen.
Daten zur Behandlung von männlichen Mammatumoren mit Aromatasehemmern sind spärlich und deuten darauf hin, dass diese Behandlungsmodalität aufgrund der unerwünschten Wirkung erhöhter Testosteronspiegel, die es unmöglich machen, die niedrigen Östradiolspiegel zu erreichen, die bei postmenopausalen Frauen nach dieser Behandlung erreicht werden, wahrscheinlich nicht erfolgreich ist. Auch die Kombination mit einem GnRH-Analogon zur Verhinderung dieses Anstiegs hat keine positiven Ergebnisse gebracht.
Sicherheit und Bedenken bei Aromatasehemmern bei Männern
Umfassende Erfahrungen mit Aromatasehemmern der dritten Generation bei postmenopausalen Frauen haben keine größeren Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ihrer Anwendung gezeigt. Die Langzeitanwendung bei postmenopausalen Frauen ist mit einem moderaten Anstieg der Knochenresorption und einem bescheidenen Rückgang der BMD im Vergleich zu Placebo verbunden. Wie bereits erwähnt, ist eine niedrige BMD ein charakteristisches Zeichen für einen Aromatasemangel, aber auch bei normalen Männern zeigten die meisten Querschnittsstudien, dass die bioverfügbaren oder die Gesamt-Östradiolspiegel mit der BMD in Zusammenhang stehen. Das Hauptproblem im Zusammenhang mit der Aromatasehemmung bei Männern ist daher die mögliche negative Wirkung auf den Knochenstoffwechsel. In den meisten Studien, in denen Aromatasehemmer bei Männern eingesetzt wurden, sank der Östradiolspiegel nur mäßig. Darüber hinaus geht die Unterdrückung des Östradiol-Plasmaspiegels bei Männern mit einem Anstieg des Gonadotropinspiegels einher, der die Produktion von Testosteron, der wichtigsten Vorstufe für die Östradiolsynthese, stimuliert. Khosla et al. schlugen einen Schwellenwert für bioverfügbares Östradiol von 30 pM vor, unterhalb dessen die BMD bei Männern stark und negativ mit der Konzentration des bioverfügbaren Östradiols im Plasma assoziiert zu sein schien. Die Schwellenwerte sind mit großer Vorsicht zu interpretieren, da sie stark von den Methoden abhängen, die zur Messung der Gesamt- oder bioverfügbaren Östradiolspiegel verwendet werden. Die Autoren verwendeten Ammoniumsulfat-Fällung zur Messung des bioverfügbaren Estradiolspiegels, während ihr vorgeschlagener Schwellenwert bis zu 75 pM betragen könnte, wenn sie den bioverfügbaren Estradiolspiegel anhand der bekannten Sodergard-Gleichung berechnet hätten. In experimentellen Untersuchungen wurde der selektive Entzug von Estradiol bei Männern mit einem Anstieg der Marker für die Knochenresorption in Verbindung gebracht. In den bisher veröffentlichten Studien schien die Aromatasehemmung bei Männern in einer Reihe von Studien nicht mit nachteiligen Auswirkungen auf die Knochen verbunden zu sein, aber in einer neueren Studie wurde nach einem Jahr der Behandlung älterer Männer mit Anastrozol ein Rückgang der BMD der Wirbelsäule beobachtet. Darüber hinaus zeigte eine Kurzzeitstudie keine nachteiligen Auswirkungen der Aromatasehemmung bei älteren Männern auf kardiovaskuläre Marker. Es ist jedoch nicht klar, ob diese Schlussfolgerung auch für Jungen gilt: Bei Jungen, die wegen eines verzögerten Einsetzens der Pubertät behandelt wurden, wurden Verformungen der Wirbelsäule beobachtet. Darüber hinaus kann der durch die Behandlung mit Aromatasehemmern induzierte Hyperandrogenismus zu einer Verringerung des HDL-Cholesterins und einer Erhöhung des Hämoglobinspiegels führen, was auf die Notwendigkeit einer Überwachung während der Behandlung hinweist. Dieselbe Forschergruppe kam zu dem Schluss, dass in einer Gruppe präpubertärer Jungen keine Auswirkungen von Letrozol auf die kognitive Leistungsfähigkeit festgestellt werden konnten. Bei einer Gruppe älterer Männer, die exogenes Testosteron-Enthat erhielten, verhinderte die Zugabe von Anastrozol zu dem injizierten Androgen die androgenbedingte Verbesserung des verbalen Gedächtnisses, hatte aber keinen Einfluss auf das spezielle Gedächtnis.