Actonel

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

ACTONEL hat eine Affinität zu Hydroxylapatit-Kristallen im Knochen und wirkt als antiresorptives Mittel. Auf der zellulären Ebene hemmt ACTONEL die Osteoklasten. Histomorphometrische Untersuchungen an Ratten, Hunden und Minischweinen haben gezeigt, dass die Behandlung mit ACTONEL den Knochenumsatz (Aktivierungshäufigkeit, d. h. die Geschwindigkeit, mit der die Knochenumbaugebiete aktiviert werden) und die Knochenresorption an den Umbaugebieten verringert.

Pharmakodynamik

Die Behandlung mit ACTONEL verringert die erhöhte Rate des Knochenumsatzes, die typischerweise bei postmenopausaler Osteoporose auftritt. In klinischen Studien führte die Verabreichung von ACTONEL an postmenopausale Frauen zu einer Verringerung der biochemischen Marker des Knochenumsatzes, einschließlich Deoxypyridinolin/Kreatinin im Urin und kollagenvernetztem N-Telopeptid im Urin (Marker für die Knochenresorption) und knochenspezifischer alkalischer Phosphatase im Serum (ein Marker für die Knochenbildung). Bei einer Dosierung von 5 mg wurde innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung ein Rückgang von Deoxypyridinolin/Kreatinin festgestellt. Wie aufgrund der Kopplung von Knochenresorption und Knochenbildung zu erwarten war, wurden Veränderungen bei den Knochenbildungsmarkern später beobachtet als bei den Resorptionsmarkern; eine Abnahme der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase um etwa 20 % war innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung zu beobachten. Die Knochenumsatzmarker erreichten im sechsten Behandlungsmonat einen Tiefpunkt von etwa 40 % unter den Ausgangswerten und blieben bei fortgesetzter Behandlung bis zu 3 Jahre lang stabil. Der Knochenumsatz sinkt bereits nach 14 Tagen und erreicht sein Maximum innerhalb von etwa 6 Monaten nach der Behandlung, wobei ein neuer Steady-State erreicht wird, der der Rate des Knochenumsatzes bei prämenopausalen Frauen näher kommt. In einer 1-Jahres-Studie, in der tägliche und wöchentliche Dosierungsschemata von ACTONEL zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen verglichen wurden, verringerte ACTONEL 5 mg täglich und ACTONEL 35 mg einmal wöchentlich das kollagenvernetzte Ntelopeptid im Urin um 60 % bzw. 61 %. Außerdem wurde die knochenspezifische alkalische Phosphatase im Serum in der Gruppe mit ACTONEL 5 mg täglich und ACTONEL 35 mg einmal wöchentlich um 42 % bzw. 41 % gesenkt. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die 1 Jahr lang mitACTONEL 5 mg täglich oder ACTONEL 75 mg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat behandelt wurden, sank das kollagenvernetzte N-Telopeptid im Urin um 54 % bzw. 52 % und die knochenspezifische alkalische Phosphatase im Serum um 36 % bzw. 35 %. In einer 1-Jahres-Studie, in der ACTONEL 5 mg täglich mit ACTONEL 150 mg einmal monatlich bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose verglichen wurde, wurde das urinärkollagene vernetzte N-Telopeptid um 52 % bzw. 49 % verringert und die knochenspezifische Alkaliphosphatase im Serum um 31 % bzw. 32 % reduziert.

Osteoporose bei Männern

In einer 2-Jahres-Studie an Männern mit Osteoporose führte die Behandlung mit ACTONEL 35 mg einmal wöchentlich im Vergleich zu Placebo zu einem durchschnittlichen Rückgang von 16% gegenüber dem Ausgangswert (Placebo 20%; ACTONEL 35 mg 37%) für den Knochenresorptionsmarker kollagenvernetztes N-Telopeptid im Urin, 45% (Placebo -6%; ACTONEL 35 mg 39%) für den Knochenresorptionsmarker C-Telopeptid im Serum und 27% (Placebo -2%; ACTONEL 35 mg 25%) für den Knochenbildungsmarker knochenspezifische alkalische Phosphatase im Serum.

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose

Osteoporose unter Glukokortikoideinnahme tritt als Folge einer gehemmten Knochenbildung und einer erhöhten Knochenresorption auf, was zu einem Nettoknochenverlust führt. ACTONEL verringert die Knochenresorption, ohne die Knochenbildung direkt zu hemmen.

In zwei einjährigen klinischen Studien zur Behandlung und Vorbeugung von Glukokortikoid-induzierter Osteoporose verringerte ACTONEL 5 mg das kollagenvernetzte N-Telopeptid im Urin (ein Marker für die Knochenresorption) und die knochenspezifische alkalische Phosphatase im Serum (ein Marker für die Knochenbildung) um 50 % bis 55 % bzw. 25 % bis 30 % innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Beginn der Therapie.

Morbus Paget

Der Morbus Paget ist eine chronische, fokale Skelettstörung, die durch einen stark erhöhten und gestörten Knochenumbau gekennzeichnet ist. Auf eine übermäßige osteoklastische Knochenresorption folgt eine osteoblastische Knochenneubildung, die dazu führt, dass die normale Knochenarchitektur durch eine desorganisierte, vergrößerte und geschwächte Knochenstruktur ersetzt wird.

Bei pagetischen Patienten, die 2 Monate lang mit ACTONEL 30 mg täglich behandelt wurden, normalisierte sich der Knochenumsatz bei der Mehrheit der Patienten, was durch eine signifikante Verringerung der alkalischen Phosphatase im Serum (ein Marker für die Knochenbildung) und der Hydroxyprolin/Kreatinin- und Deoxypyridinolin/Kreatinin-Werte im Urin (Marker für die Knochenresorption) belegt wurde.

Pharmakokinetik

Absorption

Basierend auf der gleichzeitigen Modellierung von Serum- und Urindaten wird die maximale Absorption nach einer oralen Dosis nach etwa 1 Stunde (T ) erreicht und erfolgt im gesamten oberen Gastrointestinaltrakt. Der Anteil der absorbierten Dosis ist über den untersuchten Bereich (Einzeldosis, von 2,5 mg bis 30 mg; Mehrfachdosis, von 2,5 mg bis 5 mg) dosisunabhängig. Steady-State-Zustände im Serum werden innerhalb von 57 Tagen nach täglicher Einnahme beobachtet. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit der 30-mg-Tablette beträgt 0,63 % (90 % CI: 0,54 % bis 0,75 %) und ist mit der einer Lösung vergleichbar.

Nahrungsmitteleffekt

Das Ausmaß der Absorption einer 30-mg-Dosis (drei 10-mg-Tabletten) ist bei Verabreichung 0,5 Stunden vor dem Frühstück um 55 % reduziert, verglichen mit der Verabreichung im nüchternen Zustand (10 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Verabreichung keine Nahrung oder Getränke). Die Verabreichung 1 Stunde vor dem Frühstück reduziert das Ausmaß der Absorption um 30% im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand. Eine Dosierung 0,5 Stunden vor dem Frühstück oder 2 Stunden nach dem Abendessen führt zu einem ähnlichen Resorptionsgrad. ACTONEL ist wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück verabreicht wird.

Verteilung

Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen von Risedronat beträgt beim Menschen 13,8 L/kg. Die Plasmaproteinbindung des Arzneimittels beim Menschen beträgt etwa 24 %. Präklinische Studien an Ratten und Hunden, die intravenös mit Einzeldosen von Risedronat behandelt wurden, deuten darauf hin, dass etwa 60 % der Dosis in den Knochen verteilt werden und der Rest der Dosis mit dem Urin ausgeschieden wird. Nach mehrfacher oraler Verabreichung an Ratten lag die Aufnahme von Risedronat in die Weichteile im Bereich von 0,001% bis 0,01%.

Metabolismus

Es gibt keine Hinweise auf einen systemischen Metabolismus von Risedronat.

Ausscheidung

Bei jungen gesunden Probanden wurde etwa die Hälfte der absorbierten Risedronat-Dosis innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 85 % einer intravenösen Dosis wurden über 28 Tage im Urin wiedergefunden. Basierend auf der gleichzeitigen Modellierung von Serum- und Urindaten betrug die mittlere renale Clearance 105 mL/min (CV = 34 %) und die mittlere Gesamtclearance 122 mL/min (CV = 19 %), wobei der Unterschied in erster Linie die nicht renale Clearance oder die Clearance aufgrund der Adsorption an den Knochen widerspiegelt. Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhängig, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen renaler Clearance und Kreatinin-Clearance. Nicht resorbiertes Arzneimittel wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Bei osteopenischen postmenopausalen Frauen betrug die terminale exponentielle Halbwertszeit 561 Stunden, die mittlere renale Clearance 52 ml/min (CV = 25%) und die mittlere Gesamtclearance 73 ml/min (CV = 15%).

Spezifische Populationen

Pädiatrie

ACTONEL ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht indiziert.

Geschlecht

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik nach oraler Verabreichung sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Geriatrisch

Bioverfügbarkeit und Disposition sind bei älteren (über 60 Jahre alt) und jüngeren Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Rasse

Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden nicht untersucht.

Nierenschwäche

Risedronat wird unverändert hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion war die renale Clearance von Risedronat bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von etwa 30 ml/min um etwa 70 % verringert. ACTONEL wird für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 mL/min) aufgrund fehlender klinischer Erfahrungen nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 mL/min oder mehr ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Lungenfunktionsstörung

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Sicherheit oder Wirksamkeit von Risedronat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Risedronat wird in der Ratten-, Hunde- und Menschenleber nicht metabolisiert. Unbedeutende Mengen (weniger als 0,1 % der intravenösen Dosis) des Arzneimittels werden bei Ratten über die Galle ausgeschieden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich ist.

Arzneimittelwechselwirkungen

Es wurden keine spezifischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Risedronat wird nicht metabolisiert und induziert oder hemmt keine hepatischen mikrosomalen arzneimittelmetabolisierenden Enzyme (CytochromP450).

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Risedronat zeigte eine starke anti-osteoklastische, antiresorptive Aktivität bei ovariektomierten Ratten und Minischweinen. Die Knochenmasse und die biomechanische Festigkeit erhöhten sich dosisabhängig bei täglichen oralen Dosen bis zum 4- bzw. 25-fachen der für den Menschen empfohlenen oralen Dosis von 5 mg bei Ratten und Minischweinen.Die Behandlung mit Risedronat erhielt die positive Korrelation zwischen BMD und Knochenfestigkeit aufrecht und hatte keine negativen Auswirkungen auf die Knochenstruktur oder Mineralisierung. Bei intakten Hunden führte Risedronat bei oralen Dosen im Bereich des 0,5- bis 1,5-fachen der menschlichen Tagesdosis von 5 mg/Tag zu einer positiven Knochenbilanz auf der Ebene der Knochenumbaueinheit.

Bei Hunden, die mit einer oralen Dosis behandelt wurden, die etwa dem 5-fachen der menschlichen Tagesdosis entsprach, verursachte Risedronat eine Verzögerung der Frakturheilung des Radius. Die beobachtete Verzögerung der Frakturheilung ist ähnlich wie bei anderen Bisphosphonaten. Dieser Effekt trat bei einer Dosis auf, die etwa dem 0,5-fachen der menschlichen Tagesdosis entsprach.

Der Schenk-Rattenversuch, der auf der histologischen Untersuchung der Epiphysen von heranwachsenden Ratten nach der Behandlung mit dem Arzneimittel beruht, zeigte, dass Risedronat die Knochenmineralisierung selbst bei der höchsten getesteten Dosis nicht beeinträchtigt, die etwa dem 3500-fachen der niedrigsten antiresorptiven Dosis in diesem Modell (1,5 mg/kg/Tag) und etwa dem 800-fachen der menschlichen Tagesdosis von 5 mg entspricht. Dies deutet darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass ACTONEL in der therapeutischen Dosis eine Osteomalazie auslöst.

Die oben angegebenen Dosismultiplikatoren basieren auf der empfohlenen Humandosis von 5 mg/Tag und wurden anhand der Körperoberfläche (mg/m2 ) normiert.

Klinische Studien

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Die Wirksamkeit von ACTONEL 5 mg täglich bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose wurde in 2 großen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen, an denen insgesamt fast 4000 postmenopausale Frauen nach ähnlichen Protokollen teilnahmen. Die multinationale Studie (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) wurde hauptsächlich in Europa und Australien durchgeführt; eine zweite Studie wurde in Nordamerika durchgeführt (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Die Patienten wurden auf der Grundlage von Röntgenbildern ausgewählt, die eine frühere Wirbelfraktur erkennen ließen, und hatten daher eine etablierte Erkrankung. Die durchschnittliche Anzahl der prävalenten Wirbelfrakturen pro Patient bei Studienbeginn betrug 4 in VERT MN und 2,5 in VERT NA, wobei die BMD-Ausgangswerte eine große Bandbreite aufwiesen. Alle Patienten in diesen Studien erhielten eine Kalziumergänzung von 1000 mg/Tag. Patienten mit niedrigen 25-Hydroxyvitamin-D3-Spiegeln (etwa 40 nmol/l oder weniger) erhielten zusätzlich Vitamin D in einer Menge von 500 internationalen Einheiten/Tag.

Wirkung auf Wirbelfrakturen

Frakturen von zuvor nicht deformierten Wirbeln (neue Frakturen) und die Verschlimmerung bereits bestehender Wirbelfrakturen wurden röntgenologisch diagnostiziert; einige dieser Frakturen waren auch mit Symptomen verbunden (d. h. klinische Frakturen). Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule wurden jährlich durchgeführt, und die prospektiv geplanten Analysen basierten auf der Zeit bis zur ersten diagnostizierten Fraktur eines Patienten. Der primäre Endpunkt dieser Studien war das Auftreten neuer und sich verschlimmernder Wirbelfrakturen über den Zeitraum von 0 bis 3 Jahren. ACTONEL 5 mg täglich reduzierte die Inzidenz neuer und sich verschlimmernder Wirbelfrakturen und neuer Wirbelfrakturen sowohl in VERT NA als auch in VERT MN zu allen Zeitpunkten signifikant (Tabelle 3).Die Risikoreduktion in der Untergruppe der Patienten, die bei Studieneintritt 2 oder mehr Wirbelfrakturen aufwiesen, war ähnlich wie in der gesamten Studienpopulation.

Tabelle 3: Die Wirkung von ACTONEL auf das Risiko von Wirbelfrakturen

	Anteil der Patienten mit Fraktur (%)a
VERT NA	Placebo N = 678	ACTONEL 5 mg N = 696	Absolute Risikoreduktion (%)	Relative Risikoreduktion (%)
Neue und Verschlechterung
01 Jahr	7.2	3.9	3.3	49
02 Jahre	12.8	8.0	4.8	42
03 Jahre	18.5	13.9	4.6	33
Neu
01 Jahr	6.4	2.4	4.0	65
02 Jahre	11.7	5.8	5.9	55
03 Jahre	16.3	11.3	5.0	41
VERT MN	Placebo N = 346	ACTONEL 5 mg N = 344	Absolutes Risiko Reduktion (%)	Relative Risikoreduktion (%)
Neue und Verschlechterung
01 Jahr	15.3	8.2	7.1	50
02 Jahre	28.3	13.9	14.4	56
03 Jahre	34.0	21.8	12.2	46
Neu
01 Jahre	13.3	5.6	7.7	61
02 Jahre	24.7	11.6	13.1	59
03 Jahre	29.0	18.1	10.9	49
aBerechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.

Wirkung auf Osteoporose-bedingte nicht-vertebrale Frakturen

In VERT MN und VERT NA wurde ein prospektiv geplanter Wirksamkeitsendpunkt definiert, der aus allradiografisch bestätigten Frakturen an Skelettstellen bestand, die als mit Osteoporose assoziiert gelten.Frakturen an diesen Stellen wurden als osteoporosebedingte nicht-vertebrale Frakturen bezeichnet.ACTONEL 5 mg täglich verringerte signifikant die Inzidenz nicht-vertebraler osteoporosebedingter Frakturen über 3 Jahre in VERT NA (8 % gegenüber 5 %; relative Risikoreduktion 39 %) und verringerte die Frakturinzidenz in VERT MN von 16 % auf 11 %. Bei der Kombination der Studien ergab sich ein signifikanter Rückgang von 11 % auf 7 %, mit einer entsprechenden Verringerung des relativen Risikos um 36 %. Abbildung 1 zeigt die Gesamtergebnisse sowie die Ergebnisse an den einzelnen Skelettstellen für die kombinierten Studien.

Abbildung 1: Nicht-vertebrale Osteoporose-bedingte Frakturen Kumulative Inzidenz über 3 Jahre
Kombinierte VERTMN und VERT NA

Effekt auf die Knochenmineraldichte

Die Ergebnisse von 4 randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) zeigen, dass ACTONEL 5 mg täglich die BMD an der Wirbelsäule, der Hüfte und dem Handgelenk im Vergleich zu den mit Placebo beobachteten Wirkungen erhöht. Tabelle 4 zeigt die signifikanten Anstiege der BMD an der Lendenwirbelsäule, am Oberschenkelhals, am Trochanter des Oberschenkels und am Radius in der Mitte des Schafts in diesen Studien im Vergleich zu Placebo. In beiden VERT-Studien (VERT MN und VERT NA) führte ACTONEL 5 mg täglich zu einem Anstieg der BMD in der Lendenwirbelsäule, der über die 3 Jahre der Behandlung progressiv war und im Vergleich zum Ausgangswert und zu Placebo nach 6 Monaten und zu allen späteren Zeitpunkten statistisch signifikant war.

Tabelle 4: Mittlerer prozentualer Anstieg der BMD gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die ACTONEL5 mg oder Placebo zum Endpunkt einnahmen

	VERT MNb		VERT NAb		BMD MNc		BMD NAc
	Placebo N = 323	5 mg N = 323	Placebo N = 599	5 mg N = 606	Placebo N = 161	5 mg N = 148	Placebo N = 191	5 mg N = 193
Lendenwirbelsäule	1.0	6.6	0.8	5.0	0.0	4.0	0.2	4.8
Schenkelhals	-1.4	1.6	-1.0	1.4	-1.1	1.3	0.1	2.4
Trochanter femoralis	-1.9	3.9	-0.5	3.0	-0.6	2,5	1,3	4,0
Mittelwellenradius	-1,5*	0,2*	-1.2*	0,1*	ND		ND
aDer Endpunktwert ist der Wert zum letzten Zeitpunkt der Studie für alle Patienten, bei denen zu diesem Zeitpunkt die BMD gemessen wurde; andernfalls wird der letzte BMD-Wert nach der Basislinie vor dem letzten Zeitpunkt der Studie verwendet. bDie Dauer der Studien betrug 3 Jahre. cDie Dauer der Studien betrug 1,5 bis 2 Jahre. * Die BMD des Radius in der Mitte des Schafts wurde in einer Untergruppe von Zentren in VERT MN (Placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) und VERT NA (Placebo, N = 310; 5 mg, N = 306) gemessen. ND = Analyse nicht durchgeführt

ACTONEL 35 mg einmal wöchentlich (N = 485) erwies sich in einer 1-jährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose als nicht unterlegen gegenüber ACTONEL 5 mg täglich (N = 480). In der primären Wirksamkeitsanalyse der Teilnehmerinnen betrug der mittlere Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr gegenüber dem Ausgangswert 4,0 % (3,7, 4,3; 95 % Konfidenzintervall) in der Gruppe mit täglicher Gabe von 5 mg (N = 391) und 3,9 % (3,6, 4,3; 95 % KI) in der Gruppe mit einmal wöchentlicher Gabe von 35 mg (N = 387), und der mittlere Unterschied zwischen täglicher Gabe von 5 mg und einmal wöchentlicher Gabe von 35 mg betrug 0,1 % (-0,4, 0,6; 95 % KI). Die Ergebnisse der Intent-to-treat-Analyse, bei der die letzte Beobachtung fortgeschrieben wurde, stimmten mit den Ergebnissen der primären Wirksamkeitsanalyse der Teilnehmer überein. Die beiden Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich des BMD-Anstiegs an anderen Skelettstellen ähnlich.

In einer doppelblinden, multizentrischen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erwies sich die Behandlung mitACTONEL 75 mg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Monat (N = 616) als nicht schlechter als ACTONEL 5 mg täglich (N = 613). In der primären Wirksamkeitsanalyse der Teilnehmer an der Studie betrug der mittlere Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr gegenüber dem Ausgangswert 3,6 % (3,3, 3,9; 95 % KI) in der Gruppe mit 5 mg täglich (N = 527) und 3,4 % (3,1, 3,7; 95 % KI) in der Gruppe mit 75 mg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Monat (N = 524), wobei der Unterschied zwischen den Gruppen 0,2 % (-0,2, 0,6; 95 % KI) betrug. Die Ergebnisse der Intent-to-treat-Analyse, bei der die letzte Beobachtung fortgeschrieben wurde, stimmten mit den Ergebnissen der primären Wirksamkeitsanalyse der Teilnehmer überein. Die beiden Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich des BMD-Anstiegs an anderen Skelettstellen ähnlich.

ACTONEL 150 mg einmal monatlich (N = 650) erwies sich in einer einjährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose als nicht unterlegen gegenüber ACTONEL 5 mg täglich (N = 642). Die primäre Wirksamkeitsanalyse wurde bei allen randomisierten Patientinnen mit BMD-Werten an der Basislinie und an der Lendenwirbelsäule (modifizierte Intent-to-treat-Population) durchgeführt, wobei die letzte Beobachtung fortgeschrieben wurde.Der mittlere Anstieg der Lendenwirbelsäulen-BMD nach 1 Jahr gegenüber dem Ausgangswert betrug 3,4 % (3,0, 3,8; 95 % KI) in der Gruppe mit täglicher Gabe von 5 mg (N = 561) und 3,5 % (3,1, 3,9; 95 % KI) in der Gruppe mit einmal monatlicher Gabe von 150 mg (N = 578), wobei der mittlere Unterschied zwischen den Gruppen -0,1 % (-0,5, 0,3; 95 % KI) betrug. Die Ergebnisse der Abschlussanalyse stimmten mit denen der primären Wirksamkeitsanalyse überein. Die beiden Behandlungsgruppen waren auch in Bezug auf die BMD-Zunahme an anderen Skelettstellen ähnlich.

Histologie/Histomorphometrie

Knochenbiopsien von 110 postmenopausalen Frauen wurden am Endpunkt entnommen. Die Patientinnen hatten 2 bis 3 Jahre lang Placebo oder täglich ACTONEL (2,5 mg oder 5 mg) erhalten. Die histologische Auswertung (N = 103) zeigte bei den mit ACTONEL behandelten Frauen keine Osteomalazie, keine beeinträchtigte Knochenmineralisierung oder andere nachteilige Auswirkungen auf den Knochen. Diese Ergebnisse zeigen, dass der während der Verabreichung von ACTONEL gebildete Knochen von normaler Qualität ist. Der histomorphometrische Parameter mineralisierende Oberfläche, ein Index des Knochenumsatzes, wurde anhand von Biopsieproben zu Beginn und nach der Behandlung von 21 mit Placebo und 23 mit ACTONEL 5 mg behandelten Patientinnen bestimmt. Die mineralisierende Oberfläche nahm bei den mit ACTONEL behandelten Patienten mäßig ab (mittlere prozentuale Veränderung: Placebo, -21 %; ACTONEL 5 mg, -74 %), was mit den bekannten Auswirkungen der Behandlung auf den Knochenumsatz übereinstimmt.

Wirkung auf die Körpergröße

In den beiden 3-Jahres-Studien zur Osteoporose-Behandlung wurde die Stehhöhe jährlich mit einem Stadiometer gemessen.Sowohl die mit ACTONEL als auch die mit Placebo behandelten Gruppen verloren während der Studien an Körpergröße. Die Patienten, dieACTONEL erhielten, hatten einen statistisch signifikant geringeren Höhenverlust als die Patienten, die Placebo erhielten. In der Studie VERT MN betrug die mediane jährliche Veränderung der Körpergröße -2,4 mm/Jahr in der Placebogruppe im Vergleich zu -1,3 mm/Jahr in der Gruppe mit ACTONEL 5 mg täglich. Bei VERT NA betrug die mediane jährliche Veränderung der Körpergröße -1,1 mm/Jahr in der Placebogruppe im Vergleich zu -0,7 mm/Jahr in der Gruppe mit ACTONEL 5 mg täglich.

Vorbeugung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ACTONEL 5 mg täglich zur Vorbeugung von postmenopausaler Osteoporose wurden in einer zweijährigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 383 postmenopausalen Frauen (Altersbereich 42 bis 63 Jahre) innerhalb von drei Jahren nach der Menopause nachgewiesen (ACTONEL 5 mg, N = 129). Alle Patientinnen dieser Studie erhielten eine zusätzliche Kalziumzufuhr von 1000 mg/Tag. Bereits 3 Monate nach Beginn der ACTONEL-Behandlung wurde ein Anstieg der BMD beobachtet. ACTONEL 5 mg täglich führte am Ende der Studie im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten mittleren Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule, am Oberschenkelhals und am Trochanter (Abbildung 2). ACTONEL 5 mg täglich war auch bei Patienten mit einer niedrigeren Ausgangs-BMD an der Lendenwirbelsäule (mehr als 1 SD unter dem prämenopausalen Mittelwert) und bei Patienten mit einer normalen Ausgangs-BMD an der Lendenwirbelsäule wirksam. Die Knochenmineraldichte am distalen Radius nahm sowohl bei den mitACTONEL als auch bei den mit Placebo behandelten Frauen nach 1 Jahr Behandlung ab.

Abbildung 2: Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert
2-Jahres-Präventionsstudie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ACTONEL 35 mg einmal wöchentlich zur Vorbeugung von postmenopausaler Osteoporose wurden in einer 1-jährigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 278 Patientinnen (ACTONEL 35 mg, N = 136) nachgewiesen. Alle Patientinnen erhielten zusätzlich 1000 mg elementares Kalzium und 400 internationale Einheiten Vitamin D pro Tag. Die primäre Wirksamkeitsmessung war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach einem Jahr Behandlung unter Verwendung von LOCF (last observation carriedforward). ACTONEL 35 mg einmal wöchentlich führte zu einem statistisch signifikanten mittleren Unterschied zu Placebo in der BMD der Lendenwirbelsäule von +2,9 % (kleinstes quadratisches Mittel für Placebo -1,05 %; Risedronat +1,83 %).ACTONEL 35 mg einmal wöchentlich zeigte auch einen statistisch signifikanten mittleren Unterschied zu Placebo in der BMD am gesamten proximalen Oberschenkelknochen von +1,5 % (Placebo -0,53 %; Risedronat +1,01 %), am Oberschenkelhals von +1,2 % (Placebo -1,00 %; Risedronat +0.22%), und Trochanter von +1,8% (Placebo -0,74%; Risedronat+1,07%).

Kombinierte Verabreichung mit Hormonersatztherapie

Die Auswirkungen der Kombination von ACTONEL 5 mg täglich mit konjugiertem Östrogen 0.625 mg täglich (N = 263) wurden mit den Wirkungen von konjugiertem Östrogen allein (N = 261) in einer 1-jährigen, randomisierten Doppelblindstudie mit Frauen im Alter von 37 bis 82 Jahren verglichen, die im Durchschnitt 14 Jahre postmenopausal waren. Die BMD-Ergebnisse für diese Studie sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Prozentuale Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert nach einjähriger Behandlung

	Östrogen 0.625 mg N = 261	ACTONEL 5 mg + Östrogen 0,625 mg N = 263
Lendenwirbelsäule	4.6 ± 0.20	5.2 ± 0.23
Femoral Neck	1.8 ± 0.25	2.7 ± 0.25
Trochanter des Oberschenkels	3.2 ± 0.28	3.7 ± 0.25
Midshaft Radius	0.4 ± 0.14	0.7 ± 0.17
Distaler Radius	1.7 ± 0.24	1,6 ± 0,28
Die angegebenen Werte sind mittlere (±SEM) prozentuale Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert.

Histologie/Histomorphometrie

Knochenbiopsien von 53 postmenopausalen Frauen wurden am Endpunkt gewonnen. Die Patientinnen hatten 1 Jahr langACTONEL 5 mg plus Östrogen oder Östrogen allein einmal täglich erhalten. Die histologische Auswertung (N = 47) zeigte, dass der Knochen der mit ACTONEL plus Östrogen behandelten Patientinnen eine normale lamellare Struktur und eine normale Mineralisierung aufwies. Der histomorphometrische Parameter mineralisierende Oberfläche, ein Maß für den Knochenumsatz, wurde anhand von Biopsieproben von 12 Patienten, die mit ACTONEL plus Östrogen behandelt wurden, und 12 Patienten, die nur mit Östrogen behandelt wurden, zu Beginn und nach der Behandlung bewertet. Die mineralisierende Oberfläche verringerte sich in beiden Behandlungsgruppen (mittlere prozentuale Veränderung: ACTONEL plus Östrogen, -79 %; Östrogen allein, -50 %), was mit den bekannten Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf den Knochenumsatz übereinstimmt.

Männer mit Osteoporose

Die Auswirkungen von ACTONEL 35 mg einmal wöchentlich auf die BMD wurden in einer zweijährigen, doppelblinden, placebokontrollierten, multinationalen Studie an 285 Männern mit Osteoporose untersucht (ACTONEL, N = 192). Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 61 Jahren (Spanne 36 bis 84 Jahre) und waren zu 95 % Kaukasier. Bei Studienbeginn lag der mittlere T-Score der Lendenwirbelsäule bei -3,2 und der mittlere T-Score des Oberschenkelhalses bei -2,4. Alle Patienten in der Studie hatten entweder 1) einen BMD-T-Score kleiner oder gleich -2 am Oberschenkelhals und kleiner oder gleich -1 an der Lendenwirbelsäule, oder 2) einen BMD-T-Score kleiner oder gleich -1 am Oberschenkelhals und kleiner oder gleich -2,5 an der Lendenwirbelsäule. Alle Patienten erhielten Kalzium in einer Dosierung von 1000 mg/Tag und Vitamin D in einer Dosierung von 400 bis 500 internationalen Einheiten/Tag. ACTONEL 35 mg einmal wöchentlich führte im Vergleich zu Placebo nach 2 Jahren Behandlung zu einem signifikanten mittleren Anstieg des BMD an der Lendenwirbelsäule, dem Oberschenkelhals, dem Trochanter und der gesamten Hüfte (Behandlungsunterschied: Lendenwirbelsäule, 4,5 %; Oberschenkelhals, 1,1 %; Trochanter, 2,2 %; gesamter proximaler Oberschenkel, 1,5 %).

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose

Knochenmineraldichte

Zwei 1-jährige, doppelblinde, placebokontrollierte Studien bei Patienten, die mehr als oder gleich7.5 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent einnahmen, zeigten, dass ACTONEL 5 mg täglich bei Männern und Frauen, die eine Glukokortikoidtherapie begannen oder fortsetzten, zur Vorbeugung und Behandlung von glukokortikoidinduzierter Osteoporose wirksam war. Die Wirksamkeit der ACTONEL-Therapie bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose über ein Jahr hinaus wurde nicht untersucht.

In die Präventionsstudie wurden 228 Patienten (ACTONEL 5 mg, N = 76) (18 bis 85 Jahre) aufgenommen, die innerhalb der letzten 3 Monate eine Glukokortikoid-Therapie (mittlere Tagesdosis Prednison 21 mg) begonnen hatten (mittlere Dauer der Anwendung vor der Studie 1.Die durchschnittliche BMD der Lendenwirbelsäule war bei Studienbeginn normal (durchschnittlicher T-Score -0,7). Alle Patienten in dieser Studie erhielten eine Kalziumergänzung von 500 mg/Tag. Im dritten Monat der Behandlung und während der gesamten Behandlungsdauer kam es in der Placebogruppe zu einer Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule, am Oberschenkelhals und am Trochanter, während die BMD in der ACTONEL 5 mg-Gruppe erhalten blieb oder zunahm. An jeder Skelettstelle gab es zu allen Zeitpunkten (Monate 3, 6, 9 und 12) statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Placebogruppe und der ACTONEL-5-mg-Gruppe. Die Behandlungsunterschiede nahmen mit fortgesetzter Behandlung zu. Obwohl die BMD am distalen Radius in der ACTONEL-5-mg-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe zunahm, war der Unterschied statistisch nicht signifikant. Die Unterschiede zwischen Placebo undACTONEL 5 mg betrugen nach 1 Jahr 3,8 % an der Lendenwirbelsäule, 4,1 % am Oberschenkelhals und 4,6 % am Trochanter, wie in Abbildung 3 dargestellt. Die Ergebnisse an diesen Skelettstellen waren mit den Gesamtergebnissen vergleichbar, wenn die Untergruppen der Männer und der postmenopausalen Frauen, aber nicht der prämenopausalen Frauen, getrennt analysiert wurden. ACTONEL war an der Lendenwirbelsäule, am Oberschenkelhals und am Trochanter wirksam, und zwar unabhängig von Alter (weniger als 65 bzw. mehr als 65 Jahre), Geschlecht, vorheriger und begleitender Glukokortikoiddosis oder BMD-Basiswert. Positive Behandlungseffekte wurden auch bei Patienten beobachtet, die Glukokortikoide für eine Reihe rheumatologischer Erkrankungen im Ausland einnahmen, von denen rheumatoide Arthritis, Temporalarteriitis und Polymyalgia rheumatica die häufigsten waren.

Die Behandlungsstudie mit ähnlichem Design umfasste 290 Patienten (ACTONEL 5 mg, N = 100) (19 bis 85 Jahre) mit anhaltender, langfristiger (mehr als oder gleich 6 Monate) Anwendung von Glukokortikoiden (Dauer der Anwendung vor der Studie 60 Monate; mittlere Tagesdosis von Prednison 15 mg) für rheumatische, Haut- und Lungenerkrankungen. Die durchschnittliche BMD der Lendenwirbelsäule war zu Studienbeginn niedrig (1.63 SD unter dem Mittelwert der jungen gesunden Bevölkerung), wobei 28 % der Patienten mehr als 2,5 SD unter dem Mittelwert lagen. Alle Patienten in dieser Studie erhielten zusätzlich 1000 mg Kalzium/Tag und 400 internationale Einheiten Vitamin D/Tag.

Nach einem Jahr Behandlung lag die BMD der Placebogruppe innerhalb von 1 % der Ausgangswerte an Lendenwirbelsäule, Oberschenkelhals und Trochanter. ACTONEL 5 mg erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule (2,9%), am Oberschenkelhals (1,8%) und am Trochanter (2,4%). Die Unterschiede zwischen ACTONEL und Placebo betrugen 2,7 % an der Lendenwirbelsäule, 1,9 % am Oberschenkelhals und 1,6 % am Trochanter, wie in Abbildung 4 dargestellt. Die Unterschiede waren statistisch signifikant für die Lendenwirbelsäule und den Oberschenkelhals, aber nicht für den Oberschenkel-Trochanter. ACTONEL war in Bezug auf die BMD der Lendenwirbelsäule ähnlich wirksam, unabhängig von Alter (unter 65 bzw. über 65), Geschlecht oder der Glukokortikoiddosis vor der Studie. Positive Behandlungseffekte wurden auch bei Patienten beobachtet, die Glukokortikoide für ein breites Spektrum rheumatologischer Erkrankungen einnahmen, von denen rheumatoide Arthritis, temporale Arteriitis und Polymyalgia rheumatica die häufigsten waren.

Abbildung 3: Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die kürzlich eine Glukokortikoidtherapie begonnen haben

Abbildung 4: Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter Langzeit-Glukokortikoid-Therapie

Wirbelkörperfrakturen

In der Präventionsstudie mit Patienten, die mit Glukokortikoiden behandelt wurden, verringerte sich die Häufigkeit von Wirbelkörperfrakturen nach 1 Jahr von 17 % in der Placebo-Gruppe auf 6 % in der ACTONEL-Gruppe. In der Behandlungsstudie mit Patienten, die weiterhin Glukokortikoide einnahmen, ging die Häufigkeit von Wirbelbrüchen von 15 % in der Placebogruppe auf 5 % in der ACTONEL-Gruppe zurück (Abbildung 5). Die statistisch signifikante Verringerung der Inzidenz von Wirbelfrakturen in der Analyse der kombinierten Studien entsprach einer absoluten Risikoreduktion von 11 % und einer relativen Risikoreduktion von 70 %. Alle Wirbelfrakturen wurden radiologisch diagnostiziert; einige dieser Frakturen waren auch mit Symptomen verbunden (d. h. klinische Frakturen).

Abbildung 5: Inzidenz von Wirbelfrakturen bei Patienten, die eine Glukokortikoidtherapie begannen oder fortsetzten

Histologie/Histomorphometrie

Knochenbiopsien von 40 Patienten, die eine Glukokortikoidtherapie erhielten, wurden am Endpunkt der Studie entnommen. Die Patienten hatten 1 Jahr lang Placebo oder täglich ACTONEL (2,5 mg oder 5 mg) erhalten. Die histologische Auswertung (N = 33) zeigte, dass der während der Behandlung mit ACTONEL gebildete Knochen eine normale lamellare Struktur und eine normale Mineralisierung aufwies, ohne dass Anomalien des Knochens oder des Knochenmarks beobachtet wurden. Die histomorphometrische parametermineralisierende Oberfläche, ein Maß für den Knochenumsatz, wurde anhand von Ausgangs- und Nachbehandlungsbiopsieproben von 10 mit ACTONEL 5 mg behandelten Patienten bewertet. Die mineralisierende Oberfläche nahm bei diesen Patienten um 24 % ab (mediane prozentuale Veränderung). Nur bei einer kleinen Zahl der mit Placebo behandelten Patienten lagen sowohl für den Ausgangswert als auch für die Zeit nach der Behandlung Biopsieproben vor, so dass eine aussagekräftige quantitative Bewertung nicht möglich war.

Behandlung des Paget-Syndroms

Die Wirksamkeit von ACTONEL wurde in zwei klinischen Studien mit 120 Männern und 65 Frauen nachgewiesen. In einer doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Paget-Syndrom (Serum-Alkalische-Phosphatase-Spiegel von mindestens dem Zweifachen der oberen Normgrenze) wurden die Patienten 2 Monate lang mitACTONEL 30 mg täglich oder Didronel (Etidronat-Dinatrium) 400 mg täglich über 6 Monate behandelt. Am Tag 180 erreichten 77 % (43/56) der mit ACTONEL behandelten Patienten eine Normalisierung der Serum-Alkaliphosphatase-Werte, verglichen mit 10,5 % (6/57) der mit Didronel behandelten Patienten (p weniger als 0,001). Am Tag 540, 16 Monate nach Absetzen der Therapie, befanden sich 53 % (17/32) der mit ACTONEL behandelten Patienten und 14 % (4/29) der mit Didronel behandelten Patienten mit verfügbaren Daten weiterhin in biochemischer Remission.

Während der ersten 180 Tage der aktiv-kontrollierten Studie wiesen 85% (51/60) der mit ACTONEL behandelten Patienten eine Verringerung des Serum-Alkalische-Phosphatase-Überschusses (Differenz zwischen dem gemessenen Wert und dem Mittelpunkt des Normalbereichs) um mehr als oder gleich 75% gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Monaten Behandlung auf, verglichen mit 20% (12/60) in der mit Didronel behandelten Gruppe nach 6 Monaten Behandlung (p weniger als 0.Die Veränderungen des Überschusses an alkalischer Phosphatase im Serum im Laufe der Zeit (siehe Abbildung 6) waren nach nur 30 Tagen Behandlung signifikant, mit einer 36%igen Reduktion des Überschusses an alkalischer Phosphatase im Serum zu diesem Zeitpunkt, verglichen mit einer nur 6%igen Reduktion unter Didronel-Behandlung zum gleichen Zeitpunkt (p kleiner als 0.01).

Abbildung 6: Mittlere prozentuale Veränderung des Überschusses an alkalischer Phosphatase im Serum nach Besuch

Das Ansprechen auf die ACTONEL-Therapie war bei Patienten mit leichter bis sehr schwerer Paget-Krankheit ähnlich. Tabelle6 zeigt die mittlere prozentuale Verringerung des Überschusses an alkalischer Phosphatase im Serum bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Erkrankung gegenüber dem Ausgangswert am Tag 180.

Tabelle 6 Mittlere prozentuale Verringerung des Überschusses an alkalischer Phosphatase im Serum am Tag 180 gegenüber dem Ausgangswert nach Krankheitsschwere

	ACTONEL 30 mg			Didronel 400 mg
Untergruppe: Schweregrad der Erkrankung (AP)	n	Baseline Serum AP (U/L)*	Mittlere % Reduktion	n	Baseline Serum AP (U/L)*	Mittlere % Reduktion
größer als 2, weniger als 3x ULN	32	271.6 ± 5.3	-88.1	22	277.9 ± 7.45	-44.6
größer als oder gleich 3, kleiner als 7x ULN	14	475.3 ± 28.8	-87.5	25	480,5 ± 26,44	-35,0
größer als oder gleich 7x ULN	8	1336.5 ± 134.19	-81.8	6	1331.5 ± 167.58	-47.2
*Die angegebenen Werte sind Mittelwerte ± SEM; ULN = obere Grenze der Norm.

Das Ansprechen auf die ACTONEL-Therapie war bei Patienten, die zuvor eine Antipagetikatherapie erhalten hatten, ähnlich wie bei denen, die dies nicht getan hatten. In der aktiv-kontrollierten Studie sprachen 4 Patienten, die zuvor auf eine oder mehrere Behandlungen mit Antipagetika (Calcitonin, Didronel) nicht angesprochen hatten, auf die Behandlung mit ACTONEL30 mg täglich an (definiert durch eine Veränderung von mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert). Jeder dieser Patienten erreichte eine Verringerung des Überschusses an alkalischer Phosphatase im Serum um mindestens 90 % im Vergleich zum Ausgangswert, wobei 3 Patienten eine Normalisierung des Spiegels der alkalischen Phosphatase im Serum erreichten.

Die Histomorphometrie des Knochens wurde bei 14 Patienten anhand von Knochenbiopsien untersucht: Bei 9 Patienten handelte es sich um Biopsien aus pagetischen Knochenläsionen und bei 5 Patienten um Biopsien aus nicht-pagetischen Knochen. Die Ergebnisse der Knochenbiopsie an nicht-pagetischen Knochen zeigten keine Osteomalazie, keine Beeinträchtigung des Knochenumbaus und keine Induktion eines signifikanten Rückgangs des Knochenumsatzes bei Patienten, die mit ACTONEL behandelt wurden.