As IU simples afinal não tão simples

Emissão: Junho 2011

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A consciência pública de patógenos multirresistentes aumentou quase tão rapidamente quanto a taxa de desenvolvimento destes patógenos. A mídia tem desempenhado um papel significativo em alertar e educar o público sobre o surgimento destes super-insetos. Apenas os relatos de um surto de Staphylococcus aureus resistente à meticilina entre uma equipe de luta livre de uma escola secundária em 1993 foi necessário para enviar o público e a mídia a um frenesi.

Kimberly D. Boeser

Próximo veio o aumento alarmante de Clostridium difficile. Foi o próximo MRSA. Pouco tempo depois, o enterococo resistente à vancomicina foi notícia. Agora, no último ano, as bactérias gram-negativas encontraram o seu caminho para os holofotes. Os patógenos gram-negativos beta-lactamase(ESBL) de espectro estendido, as Enterobacteriacea(CRE) resistentes a carbapenem e agora a New Delhi metallo beta-lactamase-1 (NDM-1) foram considerados os mais novos superbugs. Embora a maioria destas bactérias represente uma ameaça tão significativa para os pacientes hospitalizados, o seu surgimento na comunidade é alarmante. O isolamento desses patógenos multirresistentes está começando a complicar o tratamento de uma simples IU.

Opções de tratamento

As opções de tratamento são frequentemente limitadas pela falta de susceptibilidade, efeitos adversos, falta de disponibilidade oral e custo. A Fosfomicina (Monurol, ForestLaboratories) é um agente antigo e esquecido que pode encontrar o seu caminho para o tratamento das IU.

Inflamação da bexiga foi descrita nas fêmeas no século XIX. A abordagem conservadora foi feita com repouso na cama e deixando a Mãe Natureza fazer o seu curso, o que na literatura anterior foi notado para levar 4 semanas para a resolução dos sintomas. Nos anos 1900, o tratamento com agentes quimioterápicos foi empregado para acelerar a resolução dos sintomas. A introdução da sulfonamida em 1937 lançou a era do tratamento de cistite ou IU com terapia antimicrobiana. Na urologia, as IU não são consideradas graves até que sejam recorrentes, sejam identificadas em uma mulher grávida, sejam complicadas pela anatomia anormal, mulheres pré-menopausadas ou patógenos resistentes sejam isoladas. As IU são responsáveis por mais de 7 milhões de consultas médicas e mais de 1 milhão de internações hospitalares nos Estados Unidos anualmente. O uso excessivo de antimicrobianos, seja com espectro muito amplo ou com duração de terapia superior ao necessário, para tratar cistite assintomática e até mesmo sintomática, é notado na literatura. A emergência de resistência também está claramente correlacionada ao seu uso excessivo de antimicrobianos.

Off-label usage

Fosfomicina foi aprovada pelo FDA em 1996 para IU não complicadas causadas por Escherichia coli e Enterococcus faecalis em fêmeas. Desde então, tem sido usado fora do rótulo para IU complicadas e prostatites inmales. Tem sido um anti-infeccioso comumente prescrito no Japão e na Europa há várias décadas, mas raramente é usado em ambientes hospitalares ou ambulatoriais nos EUA. Está actualmente disponível nos EUA como agente oral; 3 g em 3 a 4 oz de água como dose única para IU não complicadas ou 3 g em cada 2 a 3 dias durante 3 dias para IU complicadas em homens.

Fosfomicina tem um antimicrobiano de largo espectro com actividade contra bactérias gram-positivas e gram-negativas mostaeróbias. Alguns dos patógenos mais notáveis, incluindo E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, Enterococcus e Enterococcus resistente à vancomicina, mostraram susceptibilidade invitro à fosfomicina. A fosfomicina utiliza um sistema de transporte de L-alfa-glicerofosfato como entrada primária para as bactérias, mas tem um sistema de transporte secundário – o sistema de captação de fosfato hexose. Ela inibe irreversivelmente a enzimepiruvil transferase, que inicia o primeiro passo da peptidoglicanbiossíntese e, em última instância, inibe a síntese da parede celular. Estes dois mecanismos tornam mais difícil o surgimento de resistência à fosfomicina. A resistência bacteriana Thereported à fosfomicina é mediada cromossomicamente e raras substâncias de alguma resistência mediada por plasmídeos. Se vão ocorrer mutações, eles precisam superar os dois mecanismos de transporte previamente observados.

Fosfomicina também tem propriedades farmacocinéticas favoráveis. O metabolismo não ocorre no corpo e a droga é excretada principalmente inalterada na teurina. Após uma dose única de 3-g de fosfomicina, os níveis de urina são superiores a 128mg/L, o que ocorre em 4 horas e é mantido por pelo menos 36 a 48 horas. Estes níveis elevados e sustentados permitem que uma única dose seja bactericida contra os patogénios urinários. Os níveis de drogas terapêuticas também foram observados nos rins, parede da bexiga, próstata e vesículas seminais.

Fosfomicina tem muito poucos efeitos adversos documentados. Os mais notáveis são distúrbios gastrointestinais, geralmente diarreia (10%), dores de cabeça (4%) e vaginite (6%). Em 2008, o Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER) exigiu uma mudança na rotulagem de segurança para incluir aviso de diarréia associada a C.difficile para fosfomicina.

Com o perfil farmacocinético favorável, amplo espectro de atividade antibacteriana, fácil administração e perfil de efeito adverso limpo,por que os clínicos não estão usando a fosfomicina para tratar as IU? Bactrim e a nitrofurantoína continuam a ser o padrão ouro. Os estudos com fosfomicina são relativamente limitados, mas os dados com bactrim e nitrofurantoína são numerosos. Um estudo de 1999 publicado na Clinical Therapeutics mostrou que 100 mg de fosfomicina por via oral duas vezes por dia durante 7 dias contra fosfomicina 3 g por via oral tinha uma cura clínica precoce ligeiramente mais favorável (95% contra 90%) e uma cura bacteriana precoce (86% contra 78%). A cura clínica tardia e os efeitos adversos foram semelhantes. Apesar de não ter a indicação aprovada, o espectro de atividade antimicrobiana e o perfil farmacocinético sugerem que pode ser útil no tratamento de IU mais complicadas.

Por que devemos reconsiderar a fosfomicina para as IU não complicadas e possivelmente IU complicadas? Desde 1999, a resistência antimicrobiana entre os micróbios normais que causam cistite descomplicada tem complicado o tratamento da cistite. A fluroquinolona, beta-lactam e a resistência aos bactrim é bem conhecida. Na prática, os clínicos estão começando a ver pacientes que apresentam casos de cistite sem complicações, mas os patógenos urinários isolados da oncultura são alarmantes: VRE, Pseudomonas, ESBL E.coli e Carbapenemase-resistente Klebsiella, para citar alguns. Nesses casos, nitrofurantoína e bactrim não tratarão esses insetos. Um médico é forçado a utilizar agentes de largo espectro como as fluroquinolonas, mas a resistência é grande, pois eles são uma opção menos viável. Isso leva a uma admissão hospitalar para tratar com terapia intravenosa ou estabelecer cuidados domiciliares para terapia intravenosa. Uma simples UTI tornou-se agora complicada.

Reemergência de testes in vitro de fosfomicina contra patógenos como Pseudomonas, ESBL E.coli, KPCs, e VRE ispromissores. Os laboratórios de microbiologia têm a capacidade de testar estes isolados contra a fosfomicina. As opções de tratamento atuais para estes patógenos são limitadas pela via de administração (carbapenems intravenosos, tigeciclina ou colistina), efeitos adversos e altos custos. A linezolida está disponível por via oral, mas o custo é substancialmente maior do que uma única dose de fosfomicina. Quer seja um paciente internado, médicos e farmacêuticos devem lembrar-se que a fosfomicina é uma opção viável. O perfil farmacocinético é ideal para o tratamento de IU não complicadas e até mesmo complicadas, a dose oral única é uma alternativa mais razoável para a internação hospitalar ou cuidados domiciliares para terapia intravenosa, os efeitos adversos mínimos observados e é uma alternativa muito econômica. Deve ser um agente que nós adicionamos ao nosso arsenal para tratar as IU que são complicadas pelo V superbug.

Para mais informações:

• Gupta K. Clin Infect Dis. 2011;52:103-128.
• Hooton TM. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551581.
• Patton JP. Med Clin North Am. 1991;75:495-513.
• Schappert SM. Vital Health Stat. 1999;13:1-39.
• Stein G. Clin Ther. 1999;21:1864-1872.

Kimberly D. Boeser, PharmD, é um farmacêutico clínico de doenças infecciosas na Universidade de Minnesota Medical Center-Fairview. Divulgação:Boeser não relata nenhuma divulgação financeira relevante.

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