As Fundações Patológicas da Esclerose Múltipla: Considerações atuais

Mecanismos da Esclerose Múltipla

A patogênese da EM envolve o início e a perpetuação de mediadores inflamatórios, o que leva à apoptose de oligodendrócitos e danos à bainha de mielina do axônio.2 A mielina é essencial para a condução de impulsos de um corpo celular nervoso para outro.7 A capacidade de condução reduzida causa deficiências na sensação, movimento, cognição ou outras funções, dependendo de quais nervos são danificados.8 A remielinização ocorre; entretanto, ataques repetidos à mielina levam a uma remielinização sucessivamente menos eficaz até que uma lesão semelhante a uma cicatriz, uma placa, se forme ao redor do axônio danificado.2,8

Uma lesão ativa é uma área focal da perda de mielina que foi infiltrada com componentes inflamatórios variáveis, produtos de degradação da mielina, cicatrizes (gliose) e preservação axonal relativa.9 A inflamação que é observada nas lesões agudas muda com o tempo e diminui com a idade do paciente e a duração da doença.9 No início do curso da doença, essas lesões focais estão localizadas principalmente no WM,2 e à medida que a doença progride, a desmielinização generalizada com perda axonal resulta em atrofia profunda do tecido no cérebro e na medula espinhal.2

A imunopatogenese da EM parece envolver múltiplos eventos complexos, incluindo a ativação de células T mielino-reativas. O sistema imune adaptativo requer linfócitos, como as células T CD4+ e CD8+ e células B, para detectar e responder a antígenos estranhos.8,10 Na EM, as células B podem ser capazes de apresentar antígenos peptídeos de mielina a células T auto-reativas, o que resulta em sua ativação e proliferação.10 Mais recentemente, parece haver potencial para trocas bidirecionais mais dinâmicas de células B entre o SNC e a expansão clonal tipo periferia, o que ocorre em ambos.11 Os linfócitos ganham acesso ao SNC através de uma ruptura na barreira cérebro-sangue (BBB), presumivelmente por um fator incitante, como um vírus.1,8 Historicamente, o início da cascata inflamatória tem sido atribuído ao complexo de histocompatibilidade CD4+ (MHC) classe II restrito às células T2,8; entretanto, as populações de células T CD8+ MHC classe I restrito às células T na verdade mostram expansão clonal dominante nas lesões da EM.2

Linfócitos entram no SNC e disparam uma cascata inflamatória, levando à liberação de citocinas e quimiocinas. Alguns exercem efeitos pró-inflamatórios que causam lesão direta aos neurônios e oligodendrócitos e alguns aplicam efeitos antiinflamatórios que limitam a lesão.1 Além disso, as células B podem contribuir para a lesão do SNC através da secreção de anticorpos reativos à mielina, os quais, após se ligarem às superfícies teciduais, promovem lesão às estruturas neuronais.10 A lesão tecidual inicial no SNC também está associada ao recrutamento de outros mediadores imunológicos, incluindo microglia, macrófagos e astrocitos, e pode exercer efeitos deletérios e efeitos protetores sobre mielina e axônios.1,12 Macrófagos, quando ativados, secretam mediadores pró-inflamatórios como óxido nítrico, citocinas, glutamato e espécies reativas de oxigênio.12 Inversamente, para que ocorra o crescimento axonal e a remielinização, é necessária a fagocitose de macrófagos/microglia de detritos de mielina.11 Astrocitos liberam mediadores pró-inflamatórios1,9 e também contribuem para as funções homeostáticas celulares, como a manutenção do BBB.1 Os mecanismos duplos e o papel de muitos desses componentes inflamatórios na EM não foram completamente elucidados.1

As lesões da EM evoluem diferentemente durante as fases precoces da doença em comparação com as fases crônicas da doença.9 Lesões ativas agudas que são características da doença precoce ou recidivante são infiltradas por macrófagos que contêm resíduos de mielina.9 Na doença progressiva, as lesões crônicas se desenvolvem e consistem de axônios completamente desmielinizados e uma perda substancial de oligodendrócitos, tornando-os vulneráveis a mediadores inflamatórios.9 Microfagos e microglia diminuem com o tempo enquanto as astrócitos produzem fibras gliais para preencher a lesão desmielinizada, que deixa uma cicatriz glial (placa).9 Esta cicatriz astrocítica levou Charcot, a primeira pessoa a identificar a lesão de EM, a nomear a doença sclerose em placa.9 A inflamação, a marca registrada da patologia da EM, está presente, mas sua gravidade diminui com a idade avançada e a duração da doença.9 Além disso, agregados densos de células inflamatórias, que podem ser facilitados pelas células B, organizam-se dentro do SNC em estruturas e assemelham-se a características dos folículos linfáticos. Essas estruturas compartimentadas, chamadas órgãos linfóides terciários, continuam contribuindo para a destruição inflamatória neuronal axonal e sináptica no córtex cerebral de pacientes com EM mesmo após a diminuição da inflamação das células T e B.2,9-11 A inflamação pode ficar presa em parte atrás de um BBB fechado ou reparado, já que infiltrados inflamatórios perivasculares são às vezes identificados em lesões crônicas.9 O dano axonal contínuo e a neurodegeneração que ocorre após a diminuição da resposta inflamatória implicam que outros mecanismos, como a insuficiência mitocondrial, desempenham um papel importante na perpetuação do dano neuronal na doença avançada.9

Matéria Cinza e Matéria Branca Patologia

MS tem sido classicamente pensado como uma doença de matéria branca.13 Embora se saiba agora que o GM desempenha um papel importante no curso da doença, a compreensão da progressão das lesões WM proporciona uma visão valiosa da variabilidade patológica das lesões.

Atualmente, as lesões WM ativas são classificadas em 4 imunopatrões, cada um representando um alvo diferente de lesão (Tabela 2).9 Cada padrão representa um mecanismo fisiopatológico distinto que envolve ativação de macrófagos e degradação concomitante da mielina.9 Nos padrões lesionais I e II, a desmielinização é desencadeada principalmente por danos diretos nos componentes da mielina, enquanto os padrões lesionais III e IV são marcados pela perda dos componentes periaxonais da mielina e morte dos oligodendrócitos.9 Todos os 4 padrões lesionais acabam por se tornar completamente desmielinizados e convertidos para um estado inativo comum.7

Desde a introdução da imunohistoquímica da mielina, o conhecimento da patologia GM que está associada à EM expandiu-se muito.13,14 Além disso, novos métodos de ressonância magnética (RM) melhoraram a detecção in vivo, embora a maioria das lesões corticais ainda não seja vista por nenhuma técnica de RM.9 O aparecimento da GM cortical e da neurodegeneração da matéria cinzenta profunda (DGM) é um importante evento precoce na patogênese da EM.9,15,16 Não só a patologia GM é altamente heterogênea entre os pacientes,15 como a desmielinização cortical e a neurodegeneração é extensa e se manifesta em todas as fases da doença recorrente.9,17-19 Em estudos de pacientes com CIS e RRMS, apenas a atrofia GM foi detectada no início do curso da doença.16,20 Além disso, estudos pós-morte e ressonância magnética clínica não encontraram correlação entre o volume da lesão cortical e o volume da lesão WM.21,22 As lesões GM diferiram significativamente das lesões WM e tiveram menor ou ausente imunoativação.14 Assim, a desmielinização GM e a degeneração axonal podem ser causadas por um processo de doença primária independente que surge no GM ou por um processo de doença secundária causada por danos ao WM.9,13

Nos últimos anos, o GM surgiu como um ponto focal da pesquisa da EM. A neurodegeneração GM pode ser mais relevante para compreender a deficiência de EM do que a neurodegeneração de WM. Um estudo precoce da relação entre o volume total do cérebro e a incapacidade descobriu que pacientes com EM tinham baixo volume total do cérebro (P = .003) e volume de GM (P = .003). Houve uma tendência não significativa para baixo volume de WM (P = .052) em relação ao grupo controle.23 O volume de GM foi associado ao envolvimento clínico progressivo da EM e ao escore da escala de estado de incapacidade expandida (EDSS) (P <.01), o que indica que a atrofia GM pode ser mais relevante para a progressão clínica do que a atrofia de WM.23 Estudos avaliando a carga de lesão WM resultaram em resultados semelhantes.

Apesos de uma revisão sistemática e meta-análise da pesquisa primária que relaciona a função cognitiva à carga de lesão WM identificaram uma correlação modesta de pacientes com EM (r = -0,30; IC 95%, -0,34 a -0,26) das medidas de RM do total de lesões WM e função cognitiva. Não houve estudo de mais de 100 pacientes com resultados demonstrando uma forte correlação entre lesões de WM e função cognitiva.24 Em um estudo de RM longitudinal de pacientes com EM, não houve diferença considerável no volume da lesão de WM aos 3 anos de seguimento em pacientes que estavam clinicamente piorando do que naqueles que estavam clinicamente estáveis.25 O volume da lesão cortical na linha de base e o acompanhamento correlacionado com o escore EDSS na linha de base (r = .36; P ≤.001) e ao longo do tempo (r = .51; P ≤.001).25 A lesão de WM pode ser independente dos eventos patológicos de GM, e as alterações de WM não podem ser utilizadas atualmente para discernir os pacientes com doença GM extensa na prática clínica ou para prever resultados clínicos a longo prazo.22

Os resultados de múltiplos estudos transversais e longitudinais que avaliaram a relação das lesões GM com incapacidade demonstram que as lesões corticais estão relacionadas com o comprometimento físico e cognitivo.25-28 Desmielinização, atrofia neuronal, perda neuronal e perda axonal em DGM podem contribuir para a incapacidade clínica e comprometimento a longo prazo em pacientes com EM.29 Nelson et al tentaram classificar as lesões corticais em subtipos a fim de compreender melhor o seu impacto nos resultados cognitivos.28 Descobriram que o tamanho da lesão, não o seu tecido, pode explicar melhor a correlação com o comprometimento cognitivo.28

Due to poor visualization, MRI brain volume, ou brain atrophy, é frequentemente usado como uma alternativa à avaliação da lesão cortical em ensaios clínicos. Os resultados de vários estudos transversais mostram uma relação entre atrofia GM disseminada e incapacidade cognitiva e física.23-33 Além disso, uma associação robusta entre atrofia GM e atrofia DGM em várias medidas de progressão da doença tem sido demonstrada em todos os fenótipos.34,35 Além disso, a atrofia GM tem se mostrado uma variável significativa da RM quando se trata de medida de EDSS.31

De particular interesse é a relação entre o funcionamento cognitivo e a neurodengeração GM. A DGM (por exemplo, gânglios basais, caudato, tálamo, putamen, claustro, hipotálamo e amígdala) desempenha um papel na função cognitiva. A atrofia de regiões específicas está correlacionada com o comprometimento cognitivo. A perda de volume do tálamo e do putamen são fatores que contribuem significativamente para a velocidade de processamento da informação,36 e as lesões hipocampais mostram uma forte associação com a diminuição da memória visuoespacial e da velocidade de processamento.26 Novos dados sugerem que a perda de volume do DGM pode impulsionar a progressão da EM, particularmente na doença avançada. Os resultados de um grande estudo multicêntrico demonstram que a perda de volume de DGM foi mais rápida do que a observada em outras regiões cerebrais em todos os fenótipos clínicos, e a perda de volume de DGM foi a única região associada ao acúmulo de incapacidade.35 Curiosamente, as taxas de atrofia das regiões corticais em áreas específicas e os fenótipos clínicos não foram associados uns aos outros.35 A WM não mostrou uma taxa significativa de perda de volume em controles saudáveis ou quaisquer fenótipos clínicos.35

Azevedo et al reportaram resultados que indicaram que a atrofia talâmica pode ser utilizada como um biomarcador potencial para avaliar a neurodegeneração em pacientes com EM.37 A atrofia talâmica apresenta-se precocemente no curso da doença e correlaciona-se bem com o comprometimento físico e cognitivo, o que a torna um biomarcador atrativo e potencial.37 A atrofia DGM neurodegenerativa continua a progredir ao longo da doença e pode ter forte potencial preditivo de incapacidade e comprometimento cognitivo. O conhecimento dos mecanismos subjacentes à GM e a identificação da progressão da doença podem ajudar a identificar biomarcadores prognósticos e permitir a terapia individualizada naqueles que desenvolvem patologia cortical.

A degeneração da GM ocorre não só no cérebro mas também em todo o SNC, incluindo a medula espinhal. Foi avaliada a correlação entre a atrofia da medula espinhal e a atrofia da medula espinhal em pacientes com EM incapacitados, juntamente com o tipo de doença.38 Independentemente da atrofia da GM, as áreas GM da medula espinhal correlacionam-se com a incapacidade e contribuem mais para ela do que o volume de WM ou o volume de GM.38 A lesão medular é mais pronunciada na EM progressiva do que na EM recorrente, e contribui mais frequentemente para a incapacidade do paciente do que a atrofia da medula espinhal WM ou do cérebro.38

Imaging

MRI tem desempenhado um papel importante na compreensão da história natural da EM no cérebro e na medula espinhal. Embora a avaliação por RM seja a ferramenta padrão para o diagnóstico da EM, os métodos convencionais de RM (T1, T2, recuperação de inversão atenuada por fluido) têm limitações ao examinar a visualização da patologia GM com baixa sensibilidade e baixa relação sinal-ruído; portanto, a atrofia cerebral é tipicamente medida.39,40 Lesões patológicas GM estão presentes no cérebro precocemente e têm uma clara relação com o comprometimento cognitivo. Embora a patologia GM tenha se tornado mais evidente, principalmente através de novas técnicas de imagem, estes novos métodos atualmente não foram incorporados ao cenário clínico de atendimento ao paciente.40

A visualização da lesão GM sempre foi considerada um desafio a ser alcançado. As lesões GM são geralmente pequenas e têm baixa resolução de contraste.25 Em geral, a sensibilidade da RM é muito menor do que a avaliação histopatológica para lesões GM.41 Durante os últimos anos, a introdução de 2 seqüências de pulso por RM, dupla recuperação por inversão (DIR) e recuperação por inversão de fase sensível (PSIR), melhorou a detecção de lesões corticais em pacientes com EM.28,39 Com DIR, 5 vezes as lesões corticais GM podem ser detectadas, e com a combinação de DIR e PSIR, detecções mais confiáveis dessas lesões podem ser encontradas do que apenas com DIR.28,39 A detecção de lesões corticais melhorou e agora usa a RM de campo ultra-alto; no entanto, não está amplamente disponível.39 Apesar dessas melhorias, as avaliações das lesões corticais não foram incorporadas aos critérios diagnósticos40 e não são utilizadas como pontos finais para ensaios de tratamento.41 Além disso, há uma ausência de aquisições e análises de imagem padronizadas para lesões corticais.

Progressão de incapacidade

Embora tenha sido publicada abundante informação sobre o papel da atrofia GM na progressão da doença, a atrofia WM ainda pode ser um sinal valioso na avaliação do paciente e na progressão da incapacidade. O uso de uma combinação de parâmetros WM e GM pode fornecer uma visão mais abrangente da patologia da EM do que avaliações individuais. Para demonstrar isso, Moccia et al realizaram um estudo de coorte retrospectivo de 10 anos de 149 pacientes com MRRMS recentemente diagnosticado42 e avaliaram a razão em volume de MRRMS para MRRMS normal, a ocorrência de recidiva clínica, progressão da incapacidade e conversão para SPMS.42 Os resultados do estudo mostraram que uma razão baixa de MRRMS para MRR normal é um preditor de risco de 10 anos de progressão da incapacidade e conversão de progressão secundária em estágios iniciais de MRRMS. Isto sugere que a extensão em que a GM e a WM normal são afetadas varia e pode ser determinada pela evolução da doença desde as fases iniciais da EM.42

Rudick et al avaliaram 70 pacientes com EM e 17 controles saudáveis para determinar as conexões entre todo o cérebro, GM e a atrofia da WM com a progressão da deficiência de EM.43 Os resultados mostraram que a atrofia do cérebro inteiro, GM e WM previu a progressão da incapacidade durante os 6,6 anos seguintes, embora as taxas de atrofia GM durante 4 anos do estudo tenham sido associadas à Esclerose Múltipla Composta Funcional (MSFC), e não ao escore EDSS. Embora o EDSS seja conhecido por ser mais sensível à ambulação, os dados de 4 anos mostram que a atrofia GM correlacionada ao MSFC, mas não ao EDSS.43 Estes resultados sugerem que a atrofia GM correlacionada à progressão da incapacidade e que o MSFC deve ser usado para definir a progressão da incapacidade.

Preserva Neurológica Principal

Reserva Neurológica é a capacidade do cérebro de reter a função e prover compensação funcional após a atrofia causada pela atividade da doença de EM44 e compreende a reserva cerebral e a reserva cognitiva. medida que novos dados continuam a articular a extensão dos danos aos GM e WM que ocorrem no início do curso da doença da EM,15,20,34 a preservação do volume e função cerebral tem se tornado cada vez mais importante. Antes do estágio progressivo da doença, o cérebro esgota a reserva neurológica. Portanto, o diagnóstico precoce é essencial.44,45

A reserva cerebral, ou volume cerebral, refere-se ao tamanho do cérebro e ao número de neurônios que estão disponíveis para processar a informação.44 Isto diminui à medida que o cérebro envelhece, mas este processo é acelerado em pacientes com EM.44 Mudanças no volume cerebral têm sido avaliadas nos estágios mais iniciais e finais da doença. Uma perda no volume cerebral tem sido associada à progressão da incapacidade e ao comprometimento cognitivo.45

Embora o conceito de reserva cerebral sugira que o cérebro pode lidar com a patologia antes de atingir um limiar crítico para que os sintomas clínicos sejam aparentes, a reserva cognitiva propõe que, através do dano cerebral, o cérebro tenta ativamente lidar com o dano cerebral usando o processamento cognitivo, o que permite que pacientes com alta reserva cognitiva respondam melhor ao dano cerebral do que aqueles com menor reserva cognitiva.46 A compreensão da reserva cognitiva abriu oportunidades de análise através de estudos de imagens funcionais e investigações adicionais sobre as mudanças no comportamento cerebral com a idade.46

Num estudo longitudinal que monitorizou a reserva cognitiva em pacientes com EM, os investigadores mediram como a reserva cerebral e a reserva cognitiva influenciam a atrofia da matéria cinzenta subcortical (SCGM) e o declínio cognitivo dos pacientes.47 A população do estudo consistiu de 71 pacientes com EM e 23 controles, todos submetidos a uma RM e avaliação cognitiva na linha de base e em um período de seguimento de 3 anos. Embora não tenham sido observados efeitos na memória, o volume da MMCS e os escores cognitivos foram menores nos pacientes com EM em comparação com o grupo controle (P ≤.001). Além disso, a baixa reserva cognitiva (P = .002) foi associada a um declínio na velocidade de processamento cognitivo em pacientes com EM.47

Com o aumento da importância da reserva neurológica no âmbito mais amplo do manejo da EM, uma maior ênfase na saúde cerebral e na função cognitiva pode levar a maiores esforços para diagnosticar a doença mais cedo.

Conclusões

Avanços significativos foram feitos na compreensão dos processos patológicos da EM e do tratamento da doença. Embora a RM tenha surgido como uma ferramenta útil de diagnóstico e monitoramento, ainda há muito a aprender a respeito das correlações da RM e da incapacidade clínica. As RMIs clinicamente úteis atuais têm baixa sensibilidade para a detecção de lesões corticais e sensibilidade limitada, mesmo na doença de WM. Além disso, melhores técnicas de imagem permitiriam a visualização da desmielinização inflamatória precoce da cortical e proporcionariam uma melhor compreensão de toda a carga da lesão cerebral. A identificação de um biomarcador de doença permitiria a individualização do tratamento e, por fim, melhoraria os resultados funcionais.

Um melhor entendimento da patologia, aliado a tecnologias de imagem refinadas, poderia resultar em intervenções mais eficazes a partir de terapias modificadoras de doenças específicas, com o objetivo de proporcionar neuroproteção e retardar a progressão de doenças e incapacidades. A manutenção da reserva neurológica e uma estratégia de monitorização regular podem ajudar a promover a preservação do cérebro na EM. Como um maior volume cerebral tem sido associado a uma função cognitiva positiva, estilo de vida saudável e atividades recreativas têm o potencial de proteger contra qualquer perda dismal do volume cerebral para influenciar a cognição.

Novas pesquisas sobre condições comorbitárias e intervenções no estilo de vida oferecem uma perspectiva adicional e podem contribuir para uma abordagem mais abrangente no manejo da EM e alcançar o sucesso com a preservação do cérebro. O próximo artigo desta publicação explora o papel das comorbidades no curso da doença da EM e da incapacidade e os benefícios potenciais das estratégias de bem-estar do estilo de vida no manejo.

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