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A Academia Americana de Oftalmologia publicou várias recomendações de dosagem e triagem de hidroxicloroquina para evitar a potencial toxicidade da retina, mas alguns pacientes ainda sofrem perda permanente da visão resultante da retinopatia por hidroxicloroquina devido à dosagem inadequada da droga e triagem inadequada.
Uma abordagem de biscoito para a dosagem de Plaquenil (hidroxicloroquina, Sanofi-Aventis), um medicamento anti-malária que tem sido usado como tratamento para lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide, por reumatologistas e médicos de medicina interna podem levar a um aumento do risco de retinopatia por hidroxicloroquina (HCQ), de acordo com o editor de seção OSN Retina/Vitreous Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.
“Plaquenil vem em comprimidos de 200 mg, e muitos médicos simplesmente não se dão ao trabalho de colocar todos em 200 mg duas vezes por dia. E eles sentem que estão a dar bons cuidados se se lembrarem de enviar esse paciente a um “oftalmologista” todos os anos ou ainda com mais frequência, sem saber o que é necessário fazer ou se esse oftalmologista sabe o que fazer. A triagem é boa, mas poderia reduzir significativamente a probabilidade de morbidade ou a necessidade real de que esses pacientes deixem de usar o medicamento se eles tivessem dosado apropriadamente esses pacientes em primeiro lugar”, disse ele.
Image: USC Roski Eye Institute
AAO revisou as diretrizes
A AAO publicou recomendações de dosagem e triagem para cloroquina e hidroxicloroquina em 2016, revisando as recomendações anteriores publicadas em 2011. A dose máxima diária recomendada atualmente pela AAO é de 5 mg/kg de peso real. As recomendações de 2011 sugeriam uma dose máxima de 6,5 mg/kg de peso ideal.
A maior diferença entre as recomendações de 2011 e as atuais é a necessidade dos pacientes serem dosados pelo seu peso real, ao invés do peso ideal. As diretrizes de dosagem de peso ideal foram baseadas em um conjunto de artigos escritos sobre experimentos científicos feitos em ratos e “alguns macacos esqueléticos” há quase meio século, segundo Michael Marmor, MD, professor de oftalmologia da Universidade de Stanford e presidente do comitê que revisou as diretrizes da AAO em 2016.
“Esses artigos concluíram que o HCQ não se liga ao tecido gorduroso. Portanto, você gostaria de medir seu peso efetivo no corpo a partir de tecido não gordo, que é o peso ideal, mais ou menos”, disse Marmor. No entanto, outras evidências mostram claramente que o padrão de toxicidade em macacos que tomam cloroquina a longo prazo, uma droga semelhante ao HCQ, causa danos às suas células que são bastante diferentes da doença humana, disse ele.
Em outras palavras, experimentos com animais podem ser poderosos e úteis, mas não são prova de doença humana, disse ele.
“Se você ler esses velhos estudos de HCQ cuidadosamente, o que eles estão realmente mostrando é que o HCQ se liga principalmente a tecidos pigmentados (melanóticos) e tecidos glandulares e fígado, e isso é tudo. Não se liga muito a músculo, cérebro ou qualquer outra coisa, incluindo gordura. Não é que não se ligue apenas à gordura, mas sim que não se liga a muito de nada. Essas experiências não são muito convincentes para usar o peso ideal”, disse Marmor. “E agora temos um grande estudo demográfico humano que compara o valor preditivo da dosagem de peso real e ideal”. Conclusão: “O peso real é melhor.”
Até 2011, não havia essencialmente bons estudos demográficos sobre este medicamento devido ao número de anos que leva a acumular toxicidade e à falta de testes sensíveis como o TOC para reconhecer danos precoces na retina. Até então, a única maneira de demonstrar a toxicidade era procurar no fundo de pesquisa um olho de boi, que agora é considerado um dano irreversível, disse Marmor. Mas a situação agora mudou.
Peso corporal real
Baseado em novas evidências científicas, que Marmor e Ronald B. Melles, MD, publicaram em JAMA Ophthalmology, ficou claro que novas diretrizes de dosagem eram necessárias, disse Marmor.
“Tivemos quase 2.500 pacientes que estavam usando a droga por mais de 5 anos, nos quais pudemos documentar a toxicidade com TOC, bem como campos visuais e autofluorescência em diferentes pacientes. Nós realmente podíamos documentar”, disse ele.
O estudo mostrou que o peso corporal real previa risco de toxicidade melhor do que o peso corporal ideal para todos os pacientes. Além disso, os co-autores descobriram que a prevalência de toxicidade em relação à dosagem de peso corporal real era independente do hábito corporal, enquanto os indivíduos magros dosados pelo peso corporal ideal tinham um risco muito maior de desenvolver toxicidade.
“Quando você usa peso real para calcular a dose, o risco é exatamente o mesmo quer você pese 90 libras ou 250 libras”. Para mim, é assim que a previsão de drogas deve funcionar”, disse Marmor. “Dar menos aos pacientes pesados calculando sua dose por altura não faz sentido mesmo que ‘mais seguro’ – damos drogas para ter uma dose eficaz a bordo, não importa o peso do paciente”
Dose baseada no peso ideal deve ser descartada completamente porque foi baseada em ciência antiga que foi mal lida e propagada na literatura, de acordo com Marmor.
“A oftalmologia agora tem boas evidências humanas que mostram que uma previsão melhor vem do peso real, e todos nós devemos praticar medicina baseada em evidências. Quando alguém apresenta uma nova série comparável que mostra um peso ideal ou outra fórmula é melhor, tudo bem, eu vou mudar. Mas precisamos usar a melhor evidência que temos”, disse ele.
Better práticas de dosagem
“Muitos dos nossos pacientes estão sobredosados”. Um estudo de 2018 publicado na Arthritis Research & Therapy descobriu que já cerca de um terço dos pacientes com índice de massa corporal normal foram sobredosados com a dosagem baseada no peso corporal ideal. No entanto, quando calculado com as orientações de dosagem actualizadas utilizando o peso corporal real, mais de metade dos indivíduos com IMC normal foram doseados em excesso. Portanto, mais pacientes precisarão reduzir a dosagem sob a nova diretriz”, disse Judy E. Kim, MD, membro da Diretoria da OSN Retina/Vitreous,.
“Isto significa que devemos fazer uma prática de perguntar aos nossos pacientes sobre seu peso corporal a cada visita para a triagem do HCQ e calcular a dosagem segura com base no peso corporal real, mesmo naqueles que anteriormente se pensava estar na faixa segura com base no peso corporal ideal. A mudança da utilização do peso corporal ideal para o peso corporal real torna este cálculo realmente mais fácil de fazer. Ela também exige mais pesquisas para encontrar maneiras de dar aos médicos lembretes consistentes para uma dosagem precisa, como através de registros de saúde eletrônicos, bem como pesquisas para decidir uma dosagem segura e eficaz”, disse ela.
Além da dosagem, a longa duração do uso do HCQ pode colocar os pacientes em maior risco de desenvolver toxicidade da retina. Outros fatores de risco, como maculopatia subjacente, doença renal e uso de tamoxifen, também aumentam o risco de toxicidade, disse Kim.
No entanto, fatores de risco anteriores, como idade, doença hepática e obesidade não foram incluídos nas recomendações revisadas, disse ela.
Dar a um paciente uma dose maior do que a necessária por uma longa duração é o fator de risco mais significativo para desenvolver toxicidade da retina HCQ, de acordo com as diretrizes da AAO.
Calcular uma dose correta usando peso real não é difícil, mas os comprimidos de HCQ vêm em apenas 200 mg. “Se um paciente precisa de 265 mg de HCQ, como pode o medicamento ser prescrito com precisão para um paciente?” Marmor perguntou.
“Na verdade, é muito fácil porque o medicamento é lento para estabilizar no corpo, por isso não tem que ser tomado na mesma dose todos os dias. Tudo o que você faz é calcular a dose semanal; em outras palavras, se você quer 265 mg por dia, você multiplica por sete para obter a dose semanal. Depois divida por 200, e ele dir-lhe-á quantos comprimidos tem de tomar durante a semana (neste caso nove) – é fácil calcular os dias para tomar dois comprimidos e quais os dias para tomar um. Se for um número ímpar, arredonde-o para um dia ou para o outro. No nosso exemplo, 5 dias por semana o paciente tomaria um comprimido e 2 dias por semana dois”, disse ele.
Um oftalmologista só tem que estabelecer um nível relativamente estável de HCQ no sangue, por isso é “muito fácil dar às pessoas a dose adequada e precisa”, disse Marmor.
Riscos para toxicidade
De acordo com a AAO, os pacientes que tomam uma dose adequada com base no peso real têm um risco inferior a 1% de desenvolver toxicidade da retina HCQ durante os primeiros 5 anos de uso e inferior a 2% durante os primeiros 10 anos de uso. O risco aumenta para quase 20% após 20 anos de uso, mas um paciente que faz uma triagem normal após 20 anos tem apenas 4% de risco de conversão para toxicidade no ano seguinte.
HCQ retinopatia é tipicamente assintomática em pacientes que estão nos estágios iniciais da doença, de acordo com um estudo de 2015 publicado no Indian Journal of Ophthalmology por Hemang K. Pandya, MD e colegas, portanto é importante a triagem contínua dos pacientes para monitorar os sinais.
No entanto, quando a doença avança, pode resultar em uma deterioração da acuidade visual, visão periférica e visão noturna. Quando os pacientes apresentam uma maculopatia em olho de touro clássica, a doença geralmente é avançada e tem causado danos irreversíveis, segundo o estudo.
“Quando você toma este medicamento e você o toma erroneamente ou toma uma dose muito longa ou muito alta, você desenvolve uma atrofia da mácula em um padrão semelhante a um anel em torno do centro da mácula inicialmente. Se continuar a tomá-lo e não parar, continuará a causar danos progressivos que envolverão o centro da mácula, semelhante ao tipo de atrofia que se obtém com a degeneração macular seca relacionada com a idade com a forma avançada de atrofia geográfica. Similar à DMRI seca, qualquer dano que você obtenha neste ponto é irreversível”, disse Moshfeghi.
Mais ainda, danos graves continuarão a progredir e piorarão mesmo que a droga seja parada.
Práticas de triagem de desempenho
Por causa dos danos extensos e irreversíveis que podem resultar da toxicidade da retina HCQ, práticas de triagem adequadas assumem um nível elevado de importância.
Os oftalmologistas devem usar Humphrey teste de campo visual e OCT – e financiar a autofluorescência se disponível também pode ajudar – para detectar sinais de toxicidade do HCQ, disse Moshfeghi.
“O resultado final é que usamos uma série de testes a cada visita. A razão pela qual fazemos isso é porque queremos tentar detectar os sinais de toxicidade o mais cedo possível. Se você fez apenas um teste, um OCT por exemplo, que é muito específico para detectar a toxicidade, pode ser que você esteja vendo problemas relacionados à idade que parecem apenas com a toxicidade do HCQ. Ou um teste de campo, que é muito sensível, pode não ter sido realizado de forma confiável. Você não quer parar a droga desnecessariamente porque pode ser a única droga que é útil para a condição reumatológica do paciente, como lúpus ou artrite reumatóide. E de maior importância, o Plaquenil tem menos efeitos secundários sistémicos que outras drogas usadas para o lúpus, por isso há uma vantagem real em usá-lo o máximo que se pode. Você quer um limiar alto para dizer que deve parar este medicamento”, disse ele.
Adicionalmente, conhecendo as diferenças entre os sintomas de toxicidade em diferentes etnias pode ajudar a validar a toxicidade do HCQ e encontrar sinais dela antes que cause danos irreversíveis, disse Brian Toy, MD, do USC Roski Eye Institute.
Por exemplo, a imagem de campo de grande ângulo precisa ser usada em pacientes asiáticos, além da imagem de campo menor usada em pacientes caucasianos. Os pacientes asiáticos tendem a ter uma toxicidade que começa um pouco mais longe dos fóveas em comparação com os pacientes caucasianos, muitas vezes na região arcade, então um teste de campo largo é necessário, disse Toy.
“Widefield fundus autofluorescence and OCT pode ser útil para detectar toxicidade em pacientes asiáticos que podem apresentar um padrão pericentral. Também é necessário um campo visual Humphrey 24-2, além de um 10-2. Isto pode aumentar significativamente o tempo de teste, mas uma vez que os pacientes são informados do que se trata, eles geralmente estão bem com isso”, disse ele.
Os sinais podem ser facilmente perdidos em pacientes asiáticos se um teste de campo largo não for usado, Moshfeghi concordou, e se os oftalmologistas não estiverem atualizados com as últimas diretrizes da AAO, eles podem não saber que o teste é necessário.
“Se você fizer apenas o que foi recomendado anteriormente, como o que você aprendeu na residência, o campo visual 10-2 Humphrey, ele irá testar apenas os 10° centrais da visão de um paciente. Se você fizer isso em um paciente asiático que realmente tem danos, você sentirá falta disso muitas vezes. Você não foi ensinado isso na sua residência ou companheirismo porque esta é uma diretriz recente – você tem que fazer um 24-2 em vez disso para esses pacientes”, disse ele.
Testes de campo visual levam muito tempo para serem concluídos e podem ser difíceis para os pacientes. Um teste tradicional de 10-2 leva pelo menos 15 minutos por olho, e se um 24-2 é adicionado, um paciente está fazendo os testes por uma hora ou mais, Marmor disse.
“Quando você faz isso, as pessoas estão adormecendo, elas estão com raiva, estão prontas para sair”. Isso não funciona. No entanto, há uma variação do teste de campo chamada SITA Fast. O SITA Fast leva metade do tempo e até mesmo a maioria das pessoas com glaucoma estão se dando conta de que é um teste tão bom quanto isso. Assim, para meus pacientes asiáticos, eu faço tanto um 10-2 como um 24-2 SITA Fast; fazer os dois campos não leva mais tempo do que o padrão 10-2″, disse Marmor.
Utilizar registros eletrônicos de saúde
Por causa da necessidade de exames contínuos para pacientes que tomam HCQ, Toy disse que é importante que os pacientes não sejam perdidos para encaminhamento. Um registro médico eletrônico pode ser uma ferramenta interessante para rastrear exames e garantir que a dosagem correta seja utilizada, disse ele.
“O sistema nos permite fazer um registro dos pacientes que tomam HCQ para acompanhar quando eles precisam entrar para a triagem. Acho que isso é particularmente útil na implementação da recomendação da AAO de adiar a triagem durante os primeiros 5 anos quando há pouco risco de desenvolvimento de toxicidade, mas não queremos que os pacientes sejam perdidos para acompanhamento por 10 a 15 anos”, disse Toy.
Para melhorar as taxas de triagem, Toy e colegas estão trabalhando com Cerner para melhorar suas EMRs. Os programadores estão trabalhando para incluir um verificador automático de dose no EMR de um paciente que está sendo prescrito HCQ para calcular automaticamente a dose apropriada do medicamento com base no peso real do paciente.
A segunda idéia é desenvolver um registro de pacientes no sistema de saúde do condado de Los Angeles que estão atualmente em HCQ para mantê-los rastreados para futuras necessidades de triagem. Como o Registro IRIS, isso incluiria um painel de controle que os oftalmologistas poderiam trazer para agendar automaticamente os pacientes para futuras triagens, disse ele.
“A terceira coisa é padronizar o nosso fluxo de trabalho. Eu acho que para qualquer clínica, mas particularmente para a nossa clínica municipal onde temos recursos limitados em termos de técnicos e equipamentos, precisamos otimizar nosso uso de recursos. Assim, adotamos uma abordagem de telemedicina onde um paciente entra para a TOC, testes visuais de campo e fotografia, sem ver um provedor naquela visita. Os resultados dos testes são interpretados por um de nossos médicos da retina, e podemos enviar recomendações sobre dosagem e acompanhamento aos nossos colegas médicos”, disse Toy.
Toy disse que os exames seriam avaliados e as consultas seriam feitas para os pacientes que estão mostrando sinais de desenvolvimento de toxicidade do HCQ.
Reinopatia HCQ melhorada pode ser alcançada com melhor educação e melhor comunicação com reumatologistas e internistas, disse Kim.
“Precisamos levar nossa mensagem para outras pessoas em suas reuniões e revistas”. Precisamos enviar-lhes cartas depois de avaliar seus pacientes”, disse ela.
Educar os pacientes que estão em maior risco de toxicidade sobre a importância dos exames oftalmológicos e do acompanhamento também pode ser útil. Embora o acompanhamento normalmente não seja necessário nos primeiros 5 anos, Kim disse que terá pacientes de maior risco, como os que estão em tamoxifen ou que têm maculopatia ou doença renal, que serão avaliados antes dos 5 anos recomendados.
Doença progressiva
Novos dados apresentados por Marmor na reunião deste ano da Association for Research in Vision and Ophthalmology mostram que uma vez que um paciente tenha danos no epitélio de pigmento retiniano (RPE) devido à toxicidade do HCQ, a doença nunca irá parar de progredir. Para pacientes com toxicidade precoce, antes da observação de um olho de boi, a doença estabilizará e o risco de perda visual é baixo. A droga pode ser parada e tudo ficará bem, disse ele.
“Mas uma vez que há dano RPE, uma vez que há alguma evidência de um olho-de-boi, esses pacientes nunca param de piorar, e isso era algo que não esperávamos. Pensamos que talvez levasse alguns anos, mas não levou. É uma doença progressiva. Algo está desestabilizado, e nunca pára de piorar”, disse Marmor.
A toxicidade do HCQ pode ser evitada usando uma dose adequada e triagem adequada, disse ele.
“A retinopatia olho-de-boi é um flagelo que deve ser eliminado junto com a lepra e a varíola pequena. Se você está rastreando pessoas, você nunca deve ver isso. É um dano grave”, disse Marmor. – por Robert Linnehan
- Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
- Marmor MF, et al. Ophthalmology. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
- Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
- Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
- Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
- Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
- Pham B, et al. Progressão a longo prazo da retinopatia por hidroxicloroquina fora da droga. Apresentado em: Reunião anual da Association for Research in Vision and Ophthalmology; 29 de abril – 3 de maio de 2018; Honolulu.
- Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.
- Para mais informações:
- Judy E. Kim, MD, pode ser contactado na Faculdade de Medicina do Wisconsin, 925 N. 87th St.., Milwaukee, WI 53226; email: [email protected].
- Michael Marmor, MD, pode ser contactado no Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; email: [email protected].
- Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, pode ser contactado no USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].
- Brian Toy, MD, pode ser contactado em Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].
Disclosures: Kim, Marmor, Moshfeghi e Toy não relatam revelações financeiras relevantes.
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, “Um paciente com sinais de toxicidade da retina deve ser completamente retirado do HCQ, ou uma dose reduzida e uma triagem adicional são mais apropriadas?”
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