Abstract
Objectivo. Este estudo visa explorar evidências para a estimulação dos pontos de acupuntura (EPA) no tratamento da Doença de Meniere (DM). Método. Foi realizada uma pesquisa bibliográfica em sete bases de dados incluindo EMBASE, Medline, Cochrane Library, Web of Science, CBM, CNKI e base de dados WangFang e a análise dos dados foi realizada utilizando a versão 5.3 do RevMan. Resultados. 12 RCTs com 993 participantes foram adquiridos após a pesquisa. A qualidade da maioria dos estudos elegíveis foi muito baixa o que limitou o valor da meta-análise. Em comparação com o tratamento abrangente da medicina ocidental (WMCT), o APS sozinho ou em combinação com WMCT teve um efeito positivo significativo no controle da vertigem; entretanto, o resultado foi negativo na melhora auditiva e no DHI. Nenhum evento adverso foi relatado nos estudos. Conclusão. A TPA pode ser uma abordagem terapêutica promissora para a MD. Entretanto, as evidências atualmente disponíveis são insuficientes para se chegar a uma conclusão definitiva para a má qualidade dos estudos incluídos. Mais pesquisas de alta qualidade com maior tamanho de amostra são urgentemente necessárias para avaliar a eficácia e segurança.
1. Introdução
Doença de Meniere (DM), cujo nome vem do médico francês Prosper Meniere, que a relatou pela primeira vez em 1861, é um distúrbio idiopático do ouvido interno caracterizado por vertigem episódica, perda auditiva neurossensorial flutuante, zumbido e pressão auditiva. Algumas outras queixas de pacientes, incluindo o ataque de queda conhecida como crise otolítica de Tumarkin e náuseas, sempre coexistem com os sintomas cardinais. A prevalência em relatos variou de 3,5 a 513 por 100.000 com uma leve preponderância feminina: cerca de 1,89 : 1 em uma investigação americana e agrupamento familiar, heterogeneidade genética . É mais comum em pessoas mais velhas e brancas, mas rara em crianças .
A doença de Meniere é uma doença implacável , o que significa que nunca haveria um fim ao longo de toda a vida. A incapacidade primária, a vertigem, sempre acompanhada de vómitos, torna as pessoas doentes incapazes de manter uma postura normal. Outro impacto predominante sobre a qualidade de vida é a deficiência auditiva. A perda auditiva apareceu em baixa freqüência no estágio inicial, quando chega mesmo sem nenhuma previsão e vai e depois vai gradualmente progredindo para alta freqüência até evoluir para perda auditiva neurossensorial profunda ou surdez unilateral de forma permanente. O que o médico traz não é apenas disfunção física, mas também os problemas mentais que consistem em ansiedade e depressão. Parece que existe um ciclo vicioso entre eles. As manifestações podem ser uma origem da reação mental insalubre e então a comorbidade psiquiátrica pode muito bem contribuir para sua patologia .
Tons de esforços têm sido dedicados ao tratamento desde que foi relatado, mas o progresso terapêutico foi tão frustrantemente lento , o que deve ser atribuído ao mecanismo complicado e exclusivo. Até agora, não houve um padrão de ouro para o tratamento que possa ser adotado como diretriz e as estratégias são necessárias para serem adaptadas individualmente. O tratamento, geralmente, começa com a mudança do estilo de vida, e depois há os tratamentos etiológicos, incluindo diuréticos, beta-históricos, gentamicina intratympanic, esteróides intratympanic e cirurgia. Todas as terapias disponíveis, de fato, ajudaram pacientes substanciais. No entanto, nem todos os doentes eram sensíveis aos medicamentos que poderiam produzir tolerância ou efeitos secundários após uma ingestão a longo prazo ou elegíveis para a cirurgia. Portanto, a terapia complementar e alternativa notada pelo crescimento de pacientes de otorrinolaringologia pode ser uma boa escolha para algumas pessoas.
Acupuntura, uma terapia complementar e alternativa bem conhecida, tem sido amplamente utilizada na China. Os sintomas da MD foram observados pela antiguidade chinesa e foram registrados em Huangdi Neijing; entretanto, a história de que a acupuntura, moxabustão e massagem eram usadas na otorrinolaringologia poderia até remontar ao século V AC, muito antes da época em que a obra-prima foi escrita. Atualmente, diferentes estimulações dos pontos de acupuntura (SAF) são amplamente adotadas no controle da vertigem causada por várias razões, incluindo a MD, o que nos fez pensar se a SAF tem ou não alguns benefícios para os que sofrem. Foi realizada uma análise para explorar evidências para a utilização da SAF em MD.
2. Métodos
2.1. Estratégia de pesquisa
Um protocolo de pesquisa rigoroso foi elaborado antes do trabalho. De acordo com a estratégia, bases de dados envolvendo PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Web of Science, Chinese BioMedical Literature Database (CBM), Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), e dados WangFang foram pesquisados. Os estudos foram publicados antes de maio de 2015, independentemente da estriação da língua. As palavras-chave ou palavras de texto livre e as estratégias de pesquisa foram as seguintes: (“doença de Meniere” OU “síndrome de Meniere”) E (“acupuntura” OU “eletroacupuntura” OU “acuponto” OU “meridiano” OU “terapia auricular” OU “acupressão” OU “injeção de acuponto” OU “medicina complementar” OU “medicina alternativa”) E (“ensaio clínico” OU “ensaio controlado randomizado”).
2.2. Critérios de inclusão e exclusão
Critérios de inclusão foram os seguintes: tipos de estudos: ensaios controlados aleatórios; tipos de intervenção e controle: a principal intervenção para o grupo experimental é a estimulação de acupontos (incluindo acupuntura de mamíferos, acupuntura do couro cabeludo, acupuntura do ouvido e gesso auricular com semente vacinal, moxabustão, injeção de acupontos e acupressão que podem ser usados sozinhos ou em conjunto) em combinação com medicamentos ocidentais de tratamento abrangente (WMCT). O grupo de controle recebeu medicamentos ocidentais, como betahistine e outros vasodilatadores, suportes nutricionais. Os tipos de avaliação de resultados foram a taxa efetiva total avaliada pelos critérios similares e o Dizziness Handicap Inventory (DHI).
Critérios de exclusão incluíram o seguinte: (1) estudos duplicados e experimentos com animais; (2) comparação entre diferentes técnicas de acupuntura ou seleção de acupontos; (3) acupuntura na junção com fitoterapia chinesa.
2,3. Extracção de dados
De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, dois investigadores (Jiaojun He e Liyuan Jiang) analisaram independentemente os títulos e resumos e depois fizeram o download do texto completo, caso fossem potencialmente elegíveis para a análise. A coleta de informações incluiu o(s) autor(es), ano de publicação, critérios diagnósticos, tamanho da amostra, curso da doença, intervenção de acupuntura, intervenção de controle, curso de tratamento, acupontos principais, critérios efetivos e medição de resultados.
2.4. Qualidade dos Estudos
A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada por dois autores independentemente (Jiaojun He e Liyuan Jiang) de acordo com o risco de viés fornecido pelo Cochrane Handle Book 5 que consiste nos seguintes 7 itens: geração de sequência aleatória, ocultação da alocação, ocultação dos participantes e do pessoal, ocultação da avaliação dos resultados, dados incompletos dos resultados, relato seletivo, e outros viés. Todos os riscos foram avaliados como baixos, altos ou pouco claros. As discrepâncias chegaram a um acordo após a discussão com o terceiro revisor (Huade Chen).
2,5. Síntese e Análise de Dados
Análise Meta foi realizada por RevMan 5.3 da Colaboração Cochrane. O resultado foi apresentado como relações relativas (RRs) com intervalos de confiança (IC 95%) ou diferença média com IC 95%. Antes da síntese e análise dos dados, foi realizado o teste de heterogeneidade com o teste do qui-quadrado e o teste de Higgins. Modelos de efeito aleatório devem ser utilizados se; caso contrário, um modelo de efeito fixo deve ser utilizado. O teste de Begg e o teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação através de um funil-plot quando o número de estudos elegíveis foi igual ou superior a 10,
3. Resultados
3,1. Pesquisa de Literatura
O processo detalhado do trabalho de pesquisa foi mostrado no fluxograma (Figura 1). Um total de 473 artigos que obtivemos da pesquisa inicial, e 323 deles foram deixados após a remoção das duplicatas. E então 282 artigos foram excluídos por não serem relevantes (), relatos de casos (), experimentos com animais (), e revisões (). 40 relatos com grupo controle permaneceram. Um deles foi excluído por falta dos critérios diagnósticos, 9 deles foram excluídos por não serem RCT, 5 deles foram excluídos para a comparação entre diferentes técnicas de acupuntura, 10 deles foram excluídos para a junção com a fitoterapia chinesa, e 3 deles foram excluídos por dados indisponíveis e pelo pequeno número de participantes (menos de 20). Finalmente, incluímos 12 estudos para a meta-análise.
3.2. As Características Básicas dos Estudos Incluídos
As características básicas e o principal resultado dos 12 ensaios foram resumidos nas Tabelas 1 e 2. Todos os ensaios, nos quais a faixa etária dos participantes foi de 18 a 75 anos e a duração da doença foi de vários dias a mais de duas décadas, foram realizados na China. Os 12 TCRs com critérios diagnósticos claros incluíam 993 pacientes que apresentavam sintomas típicos de MD: 504 participantes no grupo experimental e 489 pacientes no grupo controle.
| Estudo | País | Estudo desenho |
Amostra tamanho |
Age | Dose Duração |
Aprovação CE |
| Fen e Wu 2004 | China | RCT | T: 34 C: 33 |
T: 28-65 C: 28-65 |
T: 5 dias-10 anos C: 5 dias-10 anos |
Não reportado |
| Mao et al. 2014 | China | RCT | T: 30 C: 30 |
T: 25-49 C: 26-49 |
Não reportado | Não reportado |
| Zhang 2013 | China | RCT | T: 50 C: 50 |
T: 25-63 C: 26-63 |
T: 3 dias-2 anos C: 3 dias-2 anos |
Não reportado |
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| Xie e Wang 2014 | China | RCT | T: 40 C: 40 |
T: 25-57 C: 26-63 |
T: 3 dias-10 meses C: 2 dias-11 meses |
Não reportado |
| Gao e Ni 2002 | China | RCT | T: 58 C: 74 |
T: 16-76 C: 16-78 |
T: 3 dias-7 anos C: 2 dias-7 anos |
Não reportado |
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| Zhu 2003 | China | RCT | T: 40 C: 40 |
T: 18-76 C: 18-77 |
T: 2 dias-9 anos C: 3 dias-9 anos |
Não reportado |
| Huang et al. 2010 | China | RCT | T: 30 C: 30 |
T: 20-63 C: 20-63 |
T: 3 meses-3 anos C: 3 meses-3 anos |
Não reportado |
| Wang et al. 2011 | China | RCT | T: 40 C: 40 |
T: 20-60 C: 20-60 |
Não reportado | Não reportado |
| Zhang 2013 | China | RCT | T: 100 C: 100 |
T: 45-76 C: 40-71 |
T: 3 dias-11 anos C: 3 dias-11 anos |
Não reportado |
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| Mo 2010 | China | RCT | T: 100 C: 100 |
T: 20-64 C: 20-64 |
Não reportado | Não reportado |
| Wu 2011 | China | RCT | T: 30 C: 30 |
T: 28-65 C: 28-65 |
T: 2 anos-20 anos C: 2 dias-20 anos |
Não reportado |
| Sun et al. 2014 | China | RCT | T: 16 C: 10 |
T: 20-70 C: 20-70 |
Não reportado | Não reportado |
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| Nota. MA: acupunctura manual; T: grupo de tratamento; C: grupo de controlo; WMCT: tratamento abrangente da medicina ocidental; Critério 1997: Chinese Medical Association of Otorhinolaryngology criteria 1997. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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As intervenções incluíram acupunctura tradicional, acupunctura manual (MA) em 3 estudos , MA acoplada a moxabustão em dois estudos , técnicas em acupunturologia moderna contendo estimulação auricular em dois relatórios , acupunctura escalpe em um estudo , injeção de acuponto em dois ensaios , acupressão em um relatório , ou a combinação entre acupunctura tradicional e moderna em um estudo . Os principais acupontos selecionados foram Baihui (DU20), o topo nos estudos, Tinggong (SI19), e Fengchi (GB20). O tempo médio de tratamento foi de aproximadamente 10 a 15 dias, uma vez por dia. Dois estudos mencionaram Deqi, um elemento indispensável para a MA, uma espécie de sensação de porão ácido em pacientes e um sentido em médicos que foi vividamente descrito como segurando uma flutuação para cima e para baixo quando um peixe mordeu o anzol.
O tempo de seguimento foi de 2 meses em um relatório, 6 meses em outros dois, e 2 anos em quatro artigos, e o resto nem sequer mencionou o seguimento. As taxas de eficácia clínica foram o principal resultado em 10 ensaios e os outros dois empregaram o DHI.
3,3. O risco de enviesamento dos TCR incluídos foi resumido na Figura 2.
Figura 2
O risco de avaliação de enviesamento para cada estudo incluído.
Todos os estudos mencionaram randomização; entretanto, o viés, na verdade, em apenas 3 estudos foi considerado baixo por causa da geração da seqüência aleatória correta da tabela de números aleatórios; dois deles foram altos para a seqüência visitante, e as informações em repouso não foram suficientes para fazer um julgamento. Um julgamento usou um envelope selado para ocultação da alocação e cegueira adequada ao resultado, avaliado por terceiros. Faltavam alguns dados em um julgamento, mas o autor não deu razão relevante; portanto, o viés foi considerado alto. Nenhum relato mencionou que a pesquisa foi aprovada pelo comitê de ética e foi registrada.
3.4. Estimativas de efeitos
3.4.1. Taxa Efetiva Total Avaliada pela MTC Critérios Efetivos 1994
Quatro ensaios adotaram a taxa efetiva como resultado por categorização dos principais sintomas melhora em quatro níveis ((1) cura clínica, (2) marcadamente efetiva, (3) efetiva, e (4) ineficaz), regra geralmente aceita na MTC que foi realizada em 1994. A taxa efetiva total, a soma dos três primeiros itens, foi o alvo da análise.
Quatro estudos compararam o APS sozinho com o tratamento abrangente da medicina ocidental (WMCT). Com significativa heterogeneidade (, ), os resultados são favoráveis na TPA (RR = 0,21; IC 95%, 1,03-1,42; ; ). Três ensaios mostraram que o APS mais WMCT foi significativamente melhor que o WMCT (, , RR = 1,26; 95% CI, 1,10-1,44; ; ) (ver Figuras 3 e 4).
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3.4.2. Taxa Eficaz Total Avaliada pela Associação Médica Chinesa de Otorrinolaringologia Critérios 1997
3 RCTs adotaram o padrão de eficácia feito pela Associação Médica Chinesa de Otorrinolaringologia, que continha a avaliação da freqüência da vertigem e da audição. Em consequência, foi realizada a meta-análise, respectivamente. Quanto à vertigem, o resultado do teste de heterogeneidade mostrou que e , ou seja, que deveria ser utilizado um modelo de efeitos fixos. Os resultados da síntese indicaram que o APS combinado com a TCMT teve um efeito melhor que o da TCMT isolada (RR = 1,15; IC 95%, 1,06-1,24; ; ) (Figura 5). Quanto à função auditiva, com significativa heterogeneidade (; ), significando que um modelo aleatório precisava ser adotado, os dados não mostraram diferença significativa entre o APS mais WMCT e WMCT isoladamente na melhora da audição (RR = 1,07; IC 95%, 0,93, 1,24; ; ) (Figura 6).
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3.4.3. DHI após as Intervenções
O escore do questionário chamado DHI foi o resultado nas 2 tentativas restantes . Em comparação com o grupo WMCT, o resultado não mostrou um favor no grupo APS (; 95% CI, -55,36, 12,84; ) (Figura 7).
3.5. Viés de publicação
O número de estudos incluídos em cada parte foi inferior a 10, o que não foi suficiente para realizar o teste de Begg, teste de Egger e funil-plot.
3.6. Eventos adversos
Todos os estudos incluídos não descreveram eventos adversos durante o progresso do tratamento, uma dificuldade na avaliação da segurança da APS.
4. Discussão
Ao nosso conhecimento, esta não é a primeira vez que encontramos evidências de acupuntura usadas nos remédios da MD. A primeira com a conclusão de que a acupuntura tem benefícios potenciais para a pessoa com MD foi publicada em 2011 . Por causa da barreira da língua, os autores acabaram de pesquisar uma base de dados chinesa que não era muito popular na China. Após um trabalho de pesquisa mais abrangente, fizemos uma meta-análise, mas não tivemos muito progresso desta vez. Em nossa análise, o APS sozinho ou mais WMCT mostrou um efeito positivo no controle da vertigem, mas negativo na perda auditiva e no DHI. Entretanto, a conclusão certa de que o APS é eficaz ou não é eficaz para MD ainda não pode ser estabelecida devido à baixa qualidade dos ensaios incluídos.
A qualidade da metodologia nos ensaios incluídos foi muito pobre. Em primeiro lugar, a grande maioria dos estudos falhou em descrever os detalhes da produção de aleatorização e ocultação de alocação. Em segundo lugar, a falta de ocultação entre os pacientes e cuidadores foi um problema comum em todos os estudos, o que poderia levar a um viés acentuado. Finalmente, quase todos os estudos elegíveis foram publicados em chinês; se não, o experimento também foi realizado na China. Além disso, os resultados positivos existem em grande parte nos relatórios chineses, o que levou ao viés de publicação. Todos os inconvenientes podem limitar o valor dos resultados da meta-análise.
Correntemente, nenhum remédio médico especial pode resolver muito bem o problema da perda auditiva. O APS também foi ineficaz em nosso resultado. De acordo com nossa própria observação e experiência clínica, o APS, de fato, teve um bom efeito no controle da vertigem, mas não foi bom na melhora da audição. O resultado negativo não significava que a SAF estava completamente desamparada no tratamento da MD. O resultado negativo, significando que a TPA foi ineficaz na melhora auditiva, sugeriu que a audição não mudou muito ou até piorou. Enquanto não foi a piora, manter a audição existente ou retardar o desenvolvimento da perda auditiva não foi um resultado tão ruim para os pacientes.
Tinnitus, um sintoma facilmente insignificante, também é um sintoma terrível que impacta a qualidade de vida dos pacientes. Não atraiu nenhuma atenção em nossos estudos incluídos. No entanto, a aplicação da acupunctura no zumbido tem estado em debate há mais de 40 anos . Várias revisões sistemáticas não puderam chegar a uma conclusão definitiva devido às falhas metodológicas e ao viés de risco. O fenómeno semelhante voltou a acontecer na nossa análise. A sua principal responsabilidade foi a falta de uma cegueira adequada e de uma acupunctura falsa. O que dificultou a prática da acupuntura cega e falsa foi a característica da acupuntura que era, naturalmente falando, uma espécie de terapia benigna e minimamente invasiva que precisava ser manipulada por um médico especializado. Em outras palavras, cegar os artistas para a intervenção dificilmente seria possível em ensaios clínicos. E então a cegueira e a acupuntura falsa parecia não ser viável para os pacientes que já tinham experimentado acupuntura, particularmente na China, onde a população que não sabia que a acupuntura era pequena.
Supondo que a cegueira e a acupuntura falsa foi trabalhada, a avaliação da APS para MD ainda é um osso duro de roer. A acupunctura, assim como as outras acupunctura estimuladas, é uma terapia centrada no paciente. A prescrição é determinada pela síndrome, o grau e as condições físicas dos pacientes. Conseqüentemente, a SAF não poderia exibir a capacidade total no caso de tratamento uniforme, um conflito com a metodologia rigorosa. A única solução para ambos é coletar os pacientes com a mesma doença e condição física, mas parece uma história nas noites árabes.
Os tamanhos das amostras em ensaios elegíveis foram relativamente pequenos, o que provavelmente sobrestima a eficácia da acupuntura. Além disso, o número dos estudos incluídos foi limitado e os resultados podem ser facilmente dominados por um único estudo, o que constituiu um risco para a estabilidade do nosso resultado. Contudo, a MD deve ser considerada como uma doença rara. Embora a investigação centrada na epidemiologia estivesse em branco na China, era de 50 por 100 000 nos relatórios do Japão, uma nação asiática também, o que era muito inferior às doenças cardiovasculares. Como consequência, seria um trabalho muito difícil inscrever participantes adequados que sejam elegíveis para o RCT. Além disso, o MD é um problema misterioso e difícil de ser diagnosticado, sempre confundido com a enxaqueca vestibular por causa da sobreposição dos sintomas, o que também é um fator desfavorável ao número de participantes.
As medidas de estímulo dos pontos em nossos estudos incluídos foram bastante abrangentes que envolveram quase todas as técnicas na acupuntura tradicional e moderna. Com base na mesma teoria da MTC, há que admitir que ainda existem algumas distinções entre elas. As diferentes técnicas e a diferente duração do tratamento podem ser responsáveis por uma ligeira ou significativa heterogeneidade que existia na análise.
As intervenções, combinadas com duas ou mais técnicas, foram demasiado complicadas para analisar a eficácia exacta de cada uma delas. Foi, obviamente, uma falha inegável em nossa meta-análise. Olhando para ela, porém, de outra perspectiva, poderia ser uma luz para o tratamento, o que poderia ser uma idéia ousada da nossa parte ou simplesmente um disparate. MD, atualmente, sem qualquer cura, precisa de um tratamento de longo período, que pode produzir tolerância, mesmo sem exceção à acupuntura. Portanto, as combinações, como a medicina sindical em hipertensão, podem fortalecer os efeitos e retardar o aparecimento da tolerância.
MD é uma doença crônica e episódica com remissão entre dois ataques, o que significa que os terríveis sintomas podem desaparecer por si mesmos sem qualquer cuidado médico. Portanto, o tempo de seguimento desempenha um papel significativo na avaliação eficaz. No entanto, o tempo na maioria dos ensaios incluídos, menos de 2 anos, foi demasiado curto para esclarecer de onde vieram os efeitos, a eficácia da SAF ou da auto-recuperação. Além disso, a maioria dos estudos toma o alívio dos sintomas auto-relatados como o padrão efetivo, em vez das diretrizes da AAO-HNS. Os resultados recolhidos a partir dos sintomas auto-relatados podem ser facilmente afectados pela emoção subjectiva e pelo julgamento de ambos os lados.
Considerando a má qualidade dos ensaios actuais, são necessários ensaios clínicos aleatórios mais rigorosos no futuro. Os pesquisadores devem adotar o método correto de geração de sequência aleatória, ocultação de alocação e cegueira. As estatísticas de dados devem ser razoáveis e o número de desistências, retiradas e as explicações relevantes devem ser descritas claramente, bem como os critérios diagnósticos adequados e eficazes e detalhes sobre o progresso do tratamento.
5. Conclusões
Em resumo, os resultados da análise revelaram um efeito positivo no controle da vertigem, mas um efeito negativo na melhora auditiva e no DHI. Entretanto, as evidências atualmente disponíveis são insuficientes para concluir que a SAF é eficaz ou inútil na terapia de MD para a pequena escala dos ensaios incluídos e para a má qualidade. Estudos mais rigorosos são urgentemente necessários para avaliar a validade da SAF no tratamento da SDD. Esta não é a primeira revisão sistemática e também nunca seria a última. O que desejamos é chamar a atenção para este manejo não-farmacêutico, descobrindo as deficiências dos atuais ensaios clínicos e fornecendo alguma ajuda para novos ensaios.
Interesses Concorrentes
Os autores declararam não haver interesses concorrentes.
Contribuições dos autores
Jiaojun Ele foi responsável pela concepção e desenho, realizou pesquisas, avaliou e selecionou ensaios, extraiu dados, realizou análise e interpretação dos dados, elaborou o trabalho e o revisou criticamente para conteúdo intelectual importante, e foi responsável pela aprovação final da versão a ser publicada. Liyuan Jiang realizou pesquisas, avaliou e selecionou ensaios, extraiu dados e realizou análise e interpretação dos dados. Tianqiang Peng e Meixia Xia realizaram pesquisas, avaliaram e selecionaram ensaios, e extraíram dados. Huade Chen foi o responsável pela concepção e desenho, avaliação e seleção de ensaios, revisão crítica do artigo para conteúdo intelectual importante, e foi responsável pela aprovação final da versão a ser publicada.
Acknowledgments
Esta pesquisa foi apoiada pela National Natural Science Foundation of China (Grant no. 81373757, Beijing, China).