Actonel

Farmacocinética

Absorção

Baseado na modelagem simultânea dos dados séricos e urinários, o pico de absorção após uma dose oral é atingido em aproximadamente 1 hora (T ) e ocorre em todo o trato gastrointestinal superior. A fração da dose absorvida é independente da dose ao longo da faixa estudada (dose única, de 2,5 mg a 30 mg; dose múltipla, de 2,5 mg a 5 mg). As condições de estado estacionário no soro são observadas nos 57 dias seguintes à dose diária. A biodisponibilidade oral média absoluta do comprimido de 30 mg é de 0,63% (90% CI: 0,54% a 0,75%) e é comparável a uma solução.

Food Effect

The extent of absorption of a 30 mg dose (three 10 mg tablets) when administered 0,5 hours beforebreakfast is reduced by 55% compared to dosing in the fasting state (no food or drink for 10 hours prior to or 4 hours after dosing). A dosagem 1 hora antes do pequeno-almoço reduz o grau de absorção em 30% em comparação com a dosagem em jejum. A dosagem 0,5 horas antes do café da manhã ou 2 horas após o jantar (refeição noturna) resulta em um grau de absorção semelhante. ACTONEL é eficaz quando administrado pelo menos 30 minutos antes do pequeno-almoço.

Distribuição

O volume médio de distribuição em estado estacionário para o risedronato é de 13,8 L/kg em humanos. A ligação plasma-proteína humana da droga é de cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães dosados intravenosamente com doses únicas de risedronato indicam que aproximadamente 60% da dose é distribuída aos ossos, sendo o restante da dose excretado na urina. Após múltiplas dosagens orais em ratos, a absorção de ofrisedronato em tecidos moles estava na faixa de 0,001% a 0,01%.

Metabolismo

Não há evidências de metabolismo sistêmico do risedronato.

Excreção

Em indivíduos jovens saudáveis, aproximadamente metade da dose absorvida de risedronato foi excretada na urina em 24 horas, e 85% de uma dose intravenosa foi recuperada na urina em 28 dias. Com base na modelagem simultânea dos dados séricos e urinários, a média de clearance renal foi de 105 mL/min (CV = 34%) e o clearance total foi de 122 mL/min (CV = 19%), com a diferença refletindo principalmente a não-renalclearidade ou clearance devido à adsorção óssea. O clearance renal não é dependente da concentração e há uma relação linear entre o clearance renal e o clearance de creatinina. A droga não absorvida é iseliminada sem alterações nas fezes. Em mulheres osteopênicas pós-menopausadas, a meia-vida exponencial terminal foi de 561 horas, o clearance renal médio foi de 52 ml/min (CV = 25%), e o clearance total médio foi de 73 ml/min (CV = 15%).

Populações específicas

Pediatria

ACTONEL não está indicado para uso em pacientes pediátricos .

Gênero

Bioavailability and pharmacokinetics following oral administration are similar in men andwomen.

Geriatric

Bioavailability and disposition are similar in elderly (more than 60 years of age) andyounger subjects. Nenhum ajuste de dosagem é necessário.

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Raça

As diferenças farmacocinéticas devidas à raça não foram estudadas.

Imparidade renal

Risedronato é excretado inalterado principalmente através do rim. Em comparação com pessoas com função renal normal, o clearance renal do risedronato foi diminuído em cerca de 70% em pacientes com clearance de creatinina de aproximadamente 30 mL/min. ACTONEL não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 mL/min) devido à falta de experiência clínica. Nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes com clearance de creatinina maior ou igual a 30 mL/min.

Imparência hepática

Não foram realizados estudos para avaliar a segurança ou eficácia do risedronato em pacientes com comprometimento hepático. O risedronato não é metabolizado em preparações de ratos, cães e fígado humano. Quantidades insignificantes (menos de 0,1% da dose intravenosa) de fármaco são excretadas em ratos bileínicos. Portanto, é improvável que o ajuste da dosagem seja necessário em pacientes com comprometimento hepático.

Interações com Drogas

Não foram realizados estudos específicos de interação droga-droga. O Risedronato não émetabolizado e não induz ou inibe as enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticos (CytochromeP450) .

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Risedronato demonstrou potente atividade anti-osteoclasto, antiresortiva em ratos e miniporcos ovariectomizados. A massa óssea e a força biomecânica foram aumentadas dose-dependentemente da dose oral diária até 4 e 25 vezes a dose oral humana recomendada de 5 mg para ratos e miniporcos, respectivamente.O tratamento com Risedronato manteve a correlação positiva entre a DMO e a força óssea e não teve efeito negativo na estrutura óssea ou mineralização. Em cães intactos, o risedronato induziu um balanço ósseo positivo ao nível da unidade de remodelação óssea em doses orais variando de 0,5 a 1,5 vezes a dose diária humana de 5mg/dia.

Em cães tratados com uma dose oral aproximadamente 5 vezes a dose diária humana, o risedronato causou um atraso na cicatrização da fratura do rádio. O atraso observado na cicatrização da fratura é similar a outrosbisfosfonatos. Este efeito não ocorreu na dose de aproximadamente 0,5 vezes a dose diária humana.

O ensaio Schenk em ratos, baseado no exame histológico das epífises de ratos em crescimento após tratamento medicamentoso, demonstrou que o risedronato não interferiu na mineralização óssea mesmo na dose mais alta testada, que foi aproximadamente 3500 vezes a dose mais baixa de antiresorção neste modelo (1,5mcg/kg/dia) e aproximadamente 800 vezes a dose diária humana de 5 mg. Isto indica que ACTONELadministrado na dose terapêutica é improvável que induza osteomalacia.

Doses múltiplas fornecidas acima são baseadas na dose humana recomendada de 5 mg/dia e normalizadas usando a área de superfície corporal (mg/m2 ).

Estudos clínicos

Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa

A eficácia da fratura de ACTONEL 5 mg diários no tratamento da osteoporose pós-menopausa foi demonstrada em 2 grandes estudos randomizados, controlados por placebo e duplo-cegos que registraram um total de quase 4000 mulheres na pós-menopausa sob protocolos similares. O estudo Multinacional (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) foi realizado principalmente na Europa e Austrália; um segundo estudo foi realizado na América do Norte (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Os pacientes foram selecionados com base em evidências radiográficas de fratura vertebral prévia e, portanto, tinham doença estabelecida. O número médio de fraturas vertebrais prevalentes por paciente na entrada do estudo foi de 4 em VERT MN, e 2,5 em VERT NA, com uma ampla gama de níveis de BMD basal. Todos os pacientes nestes estudos receberam 1000 mg/dia de cálcio suplementar. Pacientes com baixos níveis de 25-hidroxivitaminas D3 (aproximadamente 40nmol/L ou menos) também receberam suplemento de vitamina D 500 unidades internacionais/dia.

Efeito nas fraturas vertebrais

Fracturas de vértebras anteriormente não deformadas (novas fraturas) e piora das fraturas vertebrais pré-existentes foram diagnosticadas radiograficamente; algumas dessas fraturas também foram associadas a sintomas (ou seja, fraturas clínicas). As radiografias da coluna vertebral foram agendadas anualmente e as análises prospectivamente planejadas foram baseadas no tempo até a primeira fratura diagnosticada pelo paciente. O principal desfecho dos estudos foi a incidência de novas fraturas vertebrais, que se agravaram no período de 0 a 3 anos. ACTONEL 5 mg diários reduziu significativamente a incidência de novas e piora das fraturas vertebrais e de novas fraturas vertebrais tanto em VERT NA como em VERT MN em todos os momentos (Tabela 3). A redução do risco observada no subgrupo de pacientes que tiveram 2 ou mais fraturas vertebrais na entrada do estudo foi semelhante à observada na população total do estudo.

Tabela 3: O efeito do ACTONEL no risco de fraturas vertebrais

Efeito nas fraturas não vertebrais relacionadas à osteoporose

Em VERT MN e VERT NA, foi definido um desfecho de eficácia prospectivamente planejada, consistindo em fraturas de sítios esqueléticos aceitos como associados à osteoporose, confirmadas por allradiografia.As fraturas nesses locais foram referidas coletivamente como fraturas não vertebrais relacionadas à osteoporose.ACTONEL 5 mg diários reduziram significativamente a incidência de fraturas não vertebrais relacionadas à osteoporose durante 3 anos em VERT NA (8% versus 5%; redução do risco relativo de 39%) e reduziram a incidência de fraturas em VERT MN de 16% para 11%. Houve uma redução significativa de 11% para 7% quando os estudos foram combinados, com uma redução correspondente de 36% no risco relativo. A Figura 1 mostra os resultados globais, bem como os resultados nos locais esqueléticos individuais para os estudos combinados.

Figure 1: Osteoporose Não-Vertebal -Fractura Relacionada com Fracturas Cumulativas durante 3 Anos
VERTMN e VERT NA

Efeito na Densidade Mineral Óssea

Os resultados de 4 randomizados, ensaios controlados por placebo em mulheres com osteoporose pós-menopausa (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) demonstram que o ACTONEL 5 mg aumenta diariamente o BMDat na coluna, quadril e punho em comparação com os efeitos observados com placebo. A Tabela 4 mostra os aumentos significativos de BMD observados na coluna lombar, colo do fêmur, trocanter femoral e raio médio do fêmur nestes ensaios em comparação com placebo. Em ambos os estudos VERT (VERT MN e VERT NA), o ACTONEL 5 mg produziu aumentos de DMO na coluna lombar que foram progressivos ao longo dos 3 anos de tratamento e foram estatisticamente significativos em relação à linha de base e ao placebo aos 6 meses e em todos os momentos posteriores.

Tabela 4: Aumento médio percentual de BMD a partir da linha de base em pacientes tomando ACTONEL5 mg ou Placebo na Endpointa

ACTONEL 35 mg uma vez por semana (N = 485) mostrou ser não-inferior ao ACTONEL 5 mg diariamente (N =480) em um estudo de 1 ano, duplo-cego e multicêntrico de mulheres pós-menopausadas com osteoporose. Na análise de eficácia primária dos completers, os aumentos médios a partir da linha de base na DMO lombar a 1 ano foram de 4,0% (3,7, 4,3; intervalo de confiança de 95%) no grupo de 5 mg diários (N = 391) e 3,9% (3,6, 4,3; IC 95%) no grupo de 35 mg uma vez por semana (N = 387) e a diferença média entre 5 mg diários e 35 mg uma vez por semana foi de 0,1% (-0,4, 0,6; IC 95%). Os resultados da análise de intenção de tratamento com a última observação realizada foram consistentes com a análise de eficácia primária dos completadores. Os 2 grupos de tratamento também foram semelhantes em relação aos aumentos de BMD em outros esqueletos.

Num estudo duplo-cego e multicêntrico de mulheres pós-menopausadas com osteoporose, o tratamento comACTONEL 75 mg dois dias consecutivos por mês (N = 616) mostrou ser não-inferior ao ACTONEL 5 mg diários (N = 613). Na análise de eficácia primária dos completers, os aumentos médios a partir da linha de base na DMO lombar a 1 ano foram de 3,6% (3,3, 3,9; IC 95%) no grupo de 5 mg diários (N = 527) e 3,4% (3,1, 3,7; IC 95%) no grupo de 75 mg dois dias por mês (N = 524) com uma meandiferença entre os grupos de 0,2% (-0,2, 0,6; IC 95%). Os resultados da análise de intenção de tratamento com a última observação realizada foram consistentes com a análise de eficácia primária dos completadores. Os 2 grupos de tratamento também foram semelhantes em relação aos aumentos de BMD em outros esqueletos.

ACTONEL 150 mg uma vez por mês (N = 650) mostrou-se não-inferior ao ACTONEL 5 mg diários (N= 642) em um estudo de 1 ano, duplo-cego e multicêntrico de mulheres pós-menopausadas com osteoporose. A análise da eficácia primária foi realizada em todos os pacientes randomizados com valores de BMD da coluna basal e pós baselinelombar (população de intenção de tratamento modificada), utilizando a última observação levada adiante.Os aumentos médios a partir da linha de base na DMO da coluna lombar a 1 ano foram de 3,4% (3,0, 3,8; IC 95%) no grupo de 5 mg diários (N = 561), e 3,5% (3,1, 3,9; IC 95%) no grupo de 150 mg uma vez por mês (N = 578), sendo a diferença média entre os grupos de -0,1% (-0,5, 0,3; IC 95%). Os resultados da análise de completersanálise foram consistentes com a análise da eficácia primária. Os 2 grupos de tratamento também foram semelhantes com relação ao aumento da DMO em outros sítios esqueléticos.

Histologia/Histomorfometria

Biópsias ósseas de 110 mulheres na pós-menopausa foram obtidas no ponto final. Os pacientes receberam placebo ou ACTONEL diário (2,5 mg ou 5 mg) durante 2 a 3 anos. A avaliação histológica (N = 103) não mostrou osteomalacia, mineralização óssea prejudicada ou outros efeitos adversos sobre o osso nas mulheres com ACTONEL. Esses achados demonstram que o osso formado durante a administração do ACTONEL é de qualidade normal. O parâmetro histomorfométrico da superfície mineralizante, um índice de turnover ósseo, foi avaliado com base na biópsia basal e pós-tratamento de 21 amostras tratadas com placebo e 23 pacientes tratados com ACTONEL 5 mg. A superfície mineralizante diminuiu moderadamente nos pacientes tratados com ACTONELat (variação percentual mediana: placebo, -21%; ACTONEL 5 mg, -74%), consistente com os efeitos conhecidos do tratamento sobre o turnover ósseo.

Efeito em Altura

Nos dois estudos de 3 anos de tratamento da osteoporose, a altura em pé foi medida anualmente pelo estadiômetro.Tanto o grupo tratado com ACTONEL como o grupo tratado com placebo perderam altura durante os estudos. Os pacientes que receberam o ACTONEL tiveram uma perda de estatura significativamente menor do que os que receberam placebo. InVERT MN, a variação média anual da altura foi de -2,4 mm/ano no grupo placebo em relação a -1,3 mm/ano no grupo ACTONEL 5 mg diários. Na VERT NA, a mediana da variação anual da altura foi de -1,1mm/ano no grupo placebo, comparado a -0,7mm/ano no grupo ACTONEL 5 mg diários.

Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa

A segurança e eficácia do ACTONEL 5 mg diários para a prevenção da osteoporose pós-menopausa foram demonstradas em um estudo de 2 anos, duplo-cego, controlado por placebo, com 383 mulheres na pós-menopausa (faixa etária de 42 a 63 anos) dentro de três anos da menopausa (ACTONEL 5 mg,N = 129). Todos os pacientes deste estudo receberam suplemento de cálcio 1000 mg/dia. Aumentos na DMO foram observados logo após 3 meses do início do tratamento com ACTONEL. ACTONEL 5 mg dailiproduziu aumentos médios significativos de BMD na coluna lombar, colo do fêmur e trocanter em relação ao placebo no final do estudo (Figura 2). ACTONEL 5 mg diários também foi eficaz em pacientes com DMO na coluna lombar inferior (mais de 1 DPO abaixo da média pré-menopausa) e naqueles com DMO na coluna lombar inferior. A densidade mineral óssea no raio distal diminuiu tanto em mulheres tratadas comACTONEL como em mulheres tratadas com placebo após 1 ano de tratamento.

Figure 2: Mudança na DMO da linha de base
2-Year Prevention Study

A segurança e eficácia do ACTONEL 35 mg uma vez por semana para a prevenção pós-menopausalosteoporose foram demonstradas em um estudo de 1 ano, duplo-cego, placebo-controlado, de 278 pacientes(ACTONEL 35 mg, N = 136). Todos os pacientes foram suplementados com 1000 mg de cálcio elementar e 400 unidades internacionais de vitamina D por dia. A medida de eficácia primária foi a mudança percentual da BMD da coluna lombar a partir da linha de base após 1 ano de tratamento com LOCF (última observação levada adiante). ACTONEL 35 mg uma vez por semana resultou em uma diferença média estatisticamente significativa de placebo na BMD da coluna lombar de +2,9% (média mínima quadrada para placebo -1,05%; risedronato +1,83%).ACTONEL 35 mg uma vez por semana também mostrou uma diferença média estatisticamente significativa de placebo na BMD no fêmur proximal total de +1,5% (placebo -0,53%; risedronato +1,01%), colo do fêmur de +1,2% (placebo -1,00%; risedronato +0.22%), e trocanter de +1,8% (placebo -0,74%; risedronato+1,07%).

Administração combinada com terapia de reposição hormonal

Os efeitos da combinação de ACTONEL 5 mg diários com estrogênio conjugado 0.625 mg diários (N = 263) foram comparados aos efeitos do estrogênio conjugado sozinho (N = 261) em um estudo aleatório de 1 ano, duplo-cego, em mulheres de 37 a 82 anos de idade, que tinham em média 14 anos de pós-menopausa. Os resultados de BMD para este estudo são apresentados na Tabela 5.

Table 5 Percent Change from Baseline in BMD After 1Year of Treatment

Histologia/Histomorfometria

Biópsias ósseas de 53 mulheres na pós-menopausa foram obtidas no ponto final. As pacientes tinham recebidoACTONEL 5 mg mais estrogênio ou estrogênio – uma vez ao dia durante 1 ano. A avaliação histológica (N = 47) demonstrou que o osso dos pacientes tratados com ACTONEL mais estrogênio era de estrutura lamelar normal e mineralização normal. O parâmetro histomorfométrico da superfície mineralizante, uma medida de turnover ósseo, foi avaliado com base em amostras de base e biópsia pós-tratamento de 12 pacientes tratados com ACTONEL mais estrogênio e 12 tratados com estrogênio-sobreal. A mineralização superficial foi realizada em ambos os grupos de tratamento (variação média percentual: ACTONEL mais estrogênio, -79%; estrogenalona,-50%), consistente com os efeitos conhecidos desses agentes no turnover ósseo.

Homens com osteoporose

Os efeitos do ACTONEL 35 mg uma vez por semana na DMO foram examinados em um estudo multinacional de 2 anos, duplo-cego, controlado por placebo, em 285 homens com osteoporose (ACTONEL, N = 192). Os pacientes tinham uma idade média de 61 anos (variação de 36 a 84 anos) e 95% eram caucasianos. Na linha de base, a média de pontuação em T da coluna lombar foi de -3,2 e a média de pontuação em T do colo do fêmur foi de -2,4. Todos os pacientes do estudo tiveram 1) nota T de BMD menor ou igual a -2 no colo do fêmur e menor ou igual a -1 na coluna lombar, ou 2) nota T de BMD menor ou igual a -1 no colo do fêmur e menor ou igual a -2,5 na coluna lombar. Todos os pacientes foram suplementados com cálcio 1000 mg/dia e vitamina D 400 a 500 unidades internacionais/dia. ACTONEL 35 mg uma vez por semana produziu aumentos médios significativos na DMBM na coluna lombar, colo do fêmur, trocanter e quadril total em comparação ao placebo após 2 anos de tratamento (diferença de tratamento: coluna lombar, 4,5%; colo do fêmur, 1,1%; trocanter, 2,2%; proximal do fêmur total, 1,5%).

Osteoporose induzida por glucocorticóides

Densidade mineral óssea

Duas experiências de 1 ano, duplo-cego, controladas por placebo, em pacientes que estavam tomando maior ou igual a 7.5 mg/dia de prednisona ou equivalente demonstraram que o ACTONEL 5 mg diários era eficaz na prevenção e tratamento da osteoporose induzida por glicocorticóides em homens e mulheres que estavam a iniciar ou a continuar a terapia com glicocorticóides. A eficácia da terapia ACTONEL para a osteoporose induzida por glicocorticóides além de um ano não foi estudada.

O estudo de prevenção inscreveu 228 pacientes (ACTONEL 5 mg, N = 76) (18 a 85 anos de idade), cada um dos quais tinha iniciado a terapia com glicocorticóides (dose média diária de prednisona 21 mg) nos 3 meses anteriores (duração média de uso anterior ao estudo 1.A média da DMO da coluna lombar foi normal na linha de base (média de pontuação em T -0,7). Todos os pacientes deste estudo receberam suplemento de cálcio 500 mg/dia. Até o terceiro mês de tratamento, e continuando durante todo o ano de tratamento, o grupo placebo sofreu perdas de BMD na coluna lombar, colo do fêmur e trocanter, enquanto a BMD foi mantida ou aumentada no grupo ACTONEL 5 mg. Em cada esqueleto, houve diferenças estatisticamente significativas entre o grupo placebo e o grupo ACTONEL 5 mgg em todos os timepoints (Meses 3, 6, 9 e 12). As diferenças de tratamento aumentaram com a continuação do tratamento. Embora o BMD tenha aumentado no raio distal no grupo ACTONEL 5 mg em relação ao grupo placebo, a diferença não foi estatisticamente significativa. As diferenças entre placebo e ACTONEL 5 mg após 1 ano foram de 3,8% na coluna lombar, 4,1% no colo do fêmur e 4,6% no trocanter, como mostrado na Figura 3. Os resultados nesses locais esqueléticos foram semelhantes aos resultados gerais quando os subgrupos de homens e mulheres na pós-menopausa, mas não mulheres na pré-menopausa, foram analisados separadamente. ACTONEL foi eficaz na coluna lombar, colo do fêmur e trocanter independentemente da idade (menos de 65 vs. maior ou igual a 65 anos), sexo, dose prévia e concomitante de glicocorticóides, orbaseline BMD. Os efeitos positivos do tratamento também foram observados em pacientes em uso de glicocorticóides para distúrbios reumatológicos no exterior, sendo os mais comuns a artrite reumatóide, a artrite temporalarterite e a polimialgia reumática.

O estudo de tratamento de desenho similar inscreveu 290 pacientes (ACTONEL 5 mg, N = 100) (19 a 85 anos de idade) com uso contínuo, a longo prazo (maior ou igual a 6 meses) de glicocorticóides (duração média de uso antes do estudo 60 meses; dose média diária de prednisona 15 mg) para doenças reumáticas, cutâneas e pulmonares. A mediana basal da DMO da coluna lombar foi baixa (1.63 DP abaixo da média da população jovem em saúde), sendo que 28% dos pacientes estão mais de 2,5 DP abaixo da média. Todos os pacientes deste estudo receberam suplemento de cálcio 1000 mg/dia e vitamina D 400 unidades internacionais/dia.

Após 1 ano de tratamento, o BMD do grupo placebo estava dentro de 1% dos níveis basais na coluna lombar, colo do fêmur e trocanter. ACTONEL 5 mg aumentou a DMO na coluna lombar (2,9%), colo femoral (1,8%) e trocanter (2,4%). As diferenças entre ACTONEL e placebo foram de 2,7% na coluna lombar, 1,9% no colo do fêmur e 1,6% no trocanter, como mostrado na Figura 4. As diferenças foram estatisticamente significativas para a coluna lombar e colo do fêmur, mas não no trocanter femoral. ACTONEL foi igualmente eficaz na coluna lombar BMD independentemente da idade (menos de 65vs. maior ou igual a 65), sexo ou dose de glicocorticóide pré-estudo. Os efeitos positivos do tratamento também foram observados em pacientes em uso de glicocorticóides para uma ampla gama de distúrbios reumatológicos, sendo os mais comuns a artrite reumatóide, arterite temporal e a polimialgia reumática.

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Figure 3: Mudança na DMO de Pacientes de Linha de Base Recentemente Iniciando a Terapia Glucocorticoide

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Figure 4: Alteração na BMD de Pacientes de Base em Terapia Glucocorticoide de Longo Prazo

Fraturas Vertebrais

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No estudo de prevenção de pacientes iniciadores de glicocorticóides, a incidência de fraturas vertebrais a 1 ano foi reduzida de 17% no grupo placebo para 6% no grupo ACTONEL. No estudo de tratamento de pacientes que continuaram com glicocorticóides, a incidência de fraturas vertebrais foi reduzida de 15% no grupo placebo para 5% no grupo ACTONEL (Figura 5). A redução estatisticamente significativa da incidência de fraturas invertebrais na análise dos estudos combinados correspondeu a uma redução do risco absoluto de 11% e a uma redução do risco relativo de 70%. Todas as fraturas vertebrais foram diagnosticadas de formaradiográfica; algumas dessas fraturas também foram associadas a sintomas (ou seja, fraturas clínicas).

Figura 5: Incidência de Fraturas Vertebrais em Pacientes Iniciando ou Continuando a Terapia Glucocorticoide

Histologia/Histomorfometria

Biópsias ósseas de 40 pacientes em terapia glucocorticoide foram obtidas no ponto final. Os pacientes tinham recebido placebo ou ACTONEL diário (2,5 mg ou 5 mg) durante 1 ano. A avaliação histológica (N = 33) mostrou que o osso formado durante o tratamento com ACTONEL era de estrutura lamelar normal e normalmineralização, sem anormalidades ósseas ou de medula óssea observadas. A superfície histomorfométrica parametrizadora, uma medida de turnover ósseo, foi avaliada com base em amostras de basal e pós-tratamento de 10 pacientes tratados com ACTONEL 5 mg. A superfície mineralizante diminuiu 24% (variação percentual mediana) nesses pacientes. Apenas um pequeno número de pacientes tratados com placebo teve amostras de bothbaseline e biópsia pós-tratamento, excluindo uma avaliação quantitativa significativa.

Tratamento da doença de Paget

A eficácia do ACTONEL foi demonstrada em 2 estudos clínicos envolvendo 120 homens e 65 mulheres. No estudo duplo-cego e controlado ativamente de pacientes com doença de Paget moderada a severa (níveis séricos de fosfatase alcalina de pelo menos 2 vezes o limite superior do normal), os pacientes foram tratados comACTONEL 30 mg diários durante 2 meses ou Didronel (etidronato dissódico) 400 mg diários durante 6 meses. NoDia 180, 77% (43/56) dos pacientes tratados com ACTONEL alcançaram normalização dos níveis séricos de alcalinefosfatase, comparado a 10,5% (6/57) dos pacientes tratados com Didronel (p inferior a 0,001). NoDia 540, 16 meses após a interrupção do tratamento, 53% (17/32) dos pacientes tratados com ACTONEL e 14% (4/29) dos pacientes tratados com Didronel com dados disponíveis permaneceram em remissão bioquímica.

Durante os primeiros 180 dias do estudo com controle ativo, 85% (51/60) dos pacientes tratados com ACTONEL demonstraram uma redução maior ou igual a 75% da linha de base no excesso de fosfatase alcalina sérica (diferença entre o nível medido e o ponto médio da faixa normal) com 2 meses de tratamento, comparado a 20% (12/60) no grupo tratado com Didronel com 6 meses de tratamento (p menos de 0.001) As alterações no excesso de fosfatase alcalina sérica ao longo do tempo (mostrado na Figura 6) foram significantes, seguindo apenas 30 dias de tratamento, com uma redução de 36% no excesso de fosfatase alcalina sérica naquele momento, em comparação com apenas 6% de redução observada com o tratamento Didronel no mesmo ponto de tempo (p menos de 0.01).

Figure 6: Média Percentual de Mudança da Linha de Base no Excesso de Fosfatase Alcalina Sérica por Visita

Resposta à terapia ACTONEL foi semelhante em pacientes com doença de Paget leve a muito grave. A tabela6 mostra a porcentagem média de redução da linha de base no dia 180 em excesso de fosfatase alcalina sérica em pacientes internados com doença leve, moderada ou grave.

Tabela 6 Percentagem média de redução a partir da linha de base no dia 180 no total da fosfatase alcalina sérica em excesso por gravidade da doença

Resposta à terapia ACTONEL foi semelhante entre pacientes que tinham recebido anteriormente terapia anti-pageticoterapia e aqueles que não tinham recebido. No estudo com controle ativo, 4 pacientes previamente não responsivos a 1 ou mais cursos de terapia anti-pagética (calcitonina, Didronel) responderam ao tratamento com ACTONEL30 mg diários (definido por pelo menos 30% de mudança em relação à linha de base). Cada um desses pacientes alcançou pelo menos 90% de redução em relação ao basal no excesso de fosfatase alcalina sérica, com 3 pacientes alcançando a normalização dos níveis séricos de fosfatase alcalina.

Histomorfometria do osso foi estudada em 14 pacientes com biópsias ósseas: 9 pacientes fizeram biópsias a partir de lesões ósseas pérvias e 5 pacientes a partir de osso não pértico. Os resultados da biópsia óssea não-pagética não revelaram osteomalacia, comprometimento da remodelação óssea ou indução de um declínio significativo do turnover ósseo em pacientes tratados com ACTONEL.