Acidose hiperclorémica

Os rins mantêm o equilíbrio ácido-base por recuperação de bicarbonato e excreção ácida. A maioria das condições que afetam os rins causam uma perda simultânea proporcional da função glomerular e tubular. A perda da função glomerular (associada à diminuição da taxa de filtração glomerular) resulta na retenção de muitos produtos finais do metabolismo, incluindo os ânions de vários ácidos orgânicos e inorgânicos e a uréia. A perda da função tubular impede os rins de excretar cátions de hidrogênio (H+) e, portanto, provoca acidose metabólica. O desenvolvimento de azotemia, retenção de ânions e acidose é definido como acidose urêmica, que não é hiperclorêmica.

O termo acidose hiperclorêmica (ou seja, RTA) refere-se a um grupo diverso de distúrbios tubulares, desacoplados dos danos glomerulares, caracterizados pelo comprometimento da acidificação urinária sem retenção de uréia e ânions. Consequentemente, tipicamente a ATR não é acompanhada por diminuições significativas da taxa de filtração glomerular. Essas desordens podem ser divididas em 2 categorias gerais, proximal (tipo II)e distal (tipos I e IV).

Acidose tubular renal proximal (tipo II ; pRTA)

O túbulo convoluto proximal (PCT) é o principal local de reabsorção do bicarbonato filtrado. Na RTA proximal (pRTA), a reabsorção de bicarbonato é defeituosa. A RTA proximal raramente ocorre como um defeito isolado de transporte de bicarbonato e geralmente está associada a múltiplos defeitos de transporte de PCT; portanto, a perda urinária de glicose, aminoácidos, fosfato, ácido úrico e outros ânions orgânicos, como o citrato, também pode ocorrer (síndrome de Fanconi).

Uma característica distintiva da pRTA tipo II é que ela é não progressiva, e quando o bicarbonato sérico é reduzido para aproximadamente 15 mEq/L, um novo máximo de transporte para o bicarbonato é estabelecido e o túbulo proximal é capaz de reabsorver todo o bicarbonato filtrado. Uma excreção fracionada de bicarbonato (FE) maior que 15% quando o bicarbonato de plasma é normal após a carga de bicarbonato é diagnóstico de pRTA. Em contraste, a excreção fracionada de bicarbonato em níveis baixos e normais de bicarbonato é sempre inferior a 5% na RTA distal (dRTA). Outra característica da pRTA é que o pH da urina pode ser reduzido para menos de 5,5 com carga ácida.

Os mecanismos patogênicos responsáveis pelo defeito tubular em pessoas com pRTA não são completamente compreendidos. A secreção ou função defeituosa da bomba, nomeadamente aberrações na função da bomba de prótons (), o antiporter Na+/H+ e a membrana basolateral Na+/K+ ATPase, prejudicam a reabsorção de bicarbonato. A deficiência de anidrase carbónica (CA) na membrana da borda da escova ou sua inibição também resulta no desperdício de bicarbonato. Finalmente, danos estruturais à membrana luminal com aumento do influxo de bicarbonato ou falha na saída do bicarbonato gerado é um mecanismo proposto que atualmente não tem forte suporte experimental.

Acidose tubular renalistal (dRTA)

O nefrónio distal, principalmente o duto coletor (CD), é o local onde o pH da urina atinge seus valores mais baixos. A secreção ácida inadequada e a excreção produzem uma acidose sistêmica. Uma acidose metabólica que ocorre secundária à diminuição da secreção ácida renal na ausência de reduções marcadas da taxa de filtração glomerular e caracterizada por uma AG normal é devida a doenças que são geralmente agrupadas sob o termo dRTA. Estas são ainda classificadas em hipocalêmicas (tipo I) e hipercalêmicas (tipo IV) RTA.

Até os anos 70, pensava-se que a dRTA era uma desordem única causada pela incapacidade de manter um gradiente íngreme de H+ através do nefrónio distal, seja como uma falha na excreção de H+ ou como resultado de um aumento da difusão traseira de H+ através de um nefrónio distal anormalmente permeável. Os danos estruturais ao nefrónio de uma variedade de fontes têm demonstrado resultar em diferentes mecanismos patogénicos.

Excreção do amónio urinário (NH4+) é responsável pela maior parte da resposta dos rins ao acúmulo de ácidos metabólicos. Os pacientes com dRTA são incapazes de excretar amônia em quantidades adequadas para acompanhar uma taxa normal de produção de ácido no organismo. Em algumas formas da síndrome, a urina maximamente ácida pode ser formada, indicando a capacidade de estabelecer um gradiente máximo de H+. No entanto, apesar da urina maximamente ácida, a quantidade total de excreção de amônia é baixa. Em outras formas, o pH da urina não pode alcançar a acidez máxima apesar da acidemia sistêmica, indicando baixa capacidade de secreção de H+ no duto coletor.

Na presença de acidemia sistêmica, uma baixa taxa de secreção de amônia urinária está relacionada tanto à diminuição da produção de amônia pelas células da PCT ou à falha em acumular amônia no tubo convoluto distal (DCT) e excretar na urina. A diminuição da produção de amônia é observada nos tipos hipercalêmicos de dRTA, também conhecidos como RTA tipo IV, pois a hipercalemia causa uma alcalose intracelular com conseqüente comprometimento da geração e excreção de amônia pelas células tubulares renais. A secreção ácida é assim reduzida devido à deficiência de tampões urinários. Este tipo de acidose também é observado na insuficiência renal precoce, devido a uma redução da massa renal e diminuição da produção de amónio nas restantes células tubulares proximais.

Genética

Um estudo de Palazzo et al. constataram que em um grupo de casos esporádicos de dRTA primária, as características clínicas não indicaram qual dos três genes que foram implicados na condição -LC4A1, ATP6V0A4, ou ATP6V1B1 – foi responsável pela sua existência em pacientes específicos.

No entanto, Alonso-Varela et al reportaram que a dRTA apresentou mais tarde em pacientes em estudo com mutações SLC4A1 do que nos casos associados às mutações ATP6V0A4 ou ATP6V1B1. Os investigadores também descobriram que os níveis séricos de potássio tenderam a ser normais ou menos deprimidos em pacientes com defeitos de SLC4A1. Além disso, a maioria dos pacientes com mutações ATP6V1B1 teve perda auditiva no momento do diagnóstico, em comparação com 17% e 0% dos pacientes com defeitos ATP6V0A4 ou SLC4A1, respectivamente.

Palazzo et al. determinaram que em casos recessivos de dRTA primária, mutações no ATP6V0A4 ocorreram com a mesma freqüência que mutações no ATP6V1B1.

Acidose renal tubular distal hipocalêmica (clássica) (tipo I)

Na dRTA hipocalêmica, também conhecida como RTA clássica ou RTA tipo I, a deficiência é secundária a 2 mecanismos fisiopatológicos principais: (1) um defeito secretor e (2) um defeito de permeabilidade.

Quando predomina um defeito secretor, a diminuição da secreção de prótons (H+) falha em diminuir ao máximo o pH urinário. Uma diminuição na formação da acidez titulável (TA) e no aprisionamento e secreção de amônio resulta em acidose sistêmica. O mecanismo da hipocalemia não é claro, mas as hipóteses incluem (1) aumento do vazamento de K+ para a luz, (2) contração de volume devido à perda de sódio urinário e resultando em estimulação aldosterona que aumenta as perdas de potássio, e (3) diminuição da reabsorção proximal de K+ devido à acidemia e hipocapnia.

Quando predomina um defeito de permeabilidade, a bomba de prótons CD funciona normalmente, mas a alta concentração intratubular de H+ se dissipa devido à permeabilidade anormal do epitélio tubular.

A acidose tubular distal renal incompleta é outra entidade clinicamente importante. É considerada uma variante/forma mais suave (forme fruste) da ATR do tipo I, na qual a concentração de bicarbonato plasmático é normal, mas há um defeito na secreção de ácido tubular. No entanto, a excreção ácida líquida diária é mantida pelo aumento da amoniagênese. A hipercalciúria e a hipocitratúria estão presentes, portanto há uma propensão à nefrolitíase e nefrocalcinose. A maioria dos casos são de formadores de pedra de fosfato de cálcio idiopáticos, familiares de indivíduos com ATR ou com osteoporose inexplicada. Qualquer formador de pedra idiopática deve ser avaliado para excluir a ATR do tipo I incompleta (por infusão de NH4Cl).

Acidose tubular renal distal hipercalêmica (tipo IV)

A patogênese da ATRD hipercalêmica, a mais comum, é atribuída a qualquer um dos 2 mecanismos: (1) um defeito de tensão ou (2) um defeito na taxa de secreção de K+ e H+ devido a deficiência ou resistência de aldosterona.

O tipo relacionado com a tensão é mais raro e pensa-se que seja causado por potencial eletroquímico negativo intratubular inadequado no ducto coletor cortical. Isto, por sua vez, causa secreção inadequada de prótons e potássio, com diminuição do aprisionamento e excreção de amônio e diminuição da excreção de potássio.

A geração inadequada de tensão pode ser secundária a vários fatores, incluindo (1) administração de certos medicamentos, como amilorida; (2) defeitos estruturais que inibem a reabsorção ativa do sódio, como a nefropatia das células falciformes; (3) limitação severa da reabsorção de sódio no túbulo distal devido à avidez do sódio proximal, secundária a doenças como cirrose; e (4) aumento da permeabilidade epitelial ao cloreto, causando aumento da reabsorção e impedindo a formação de voltagem negativa ligada à reabsorção de sódio.

A forma mais comum de dRTA hipercalêmica é devido à resistência ou deficiência de aldosterona. Os mecanismos postulados incluem o seguinte:

• Destruição de células justaglomerulares

• Denervação simpática decrescente do aparelho justaglomerular (JGA)

• Diminuição da produção de prostaciclina, causando uma diminuição na produção de renina-aldosterona

• Hipoaldosteronismo primário

• Hipoaldosteronismo secundário do uso prolongado de heparina

Aldosterona aumenta a absorção de Na+ e o potencial eletroquímico intratubular negativo. Também aumenta a permeabilidade da membrana luminal ao potássio e estimula o Na+/K+/ATPase basolateral, causando aumento das perdas urinárias de potássio. Como a aldosterona também estimula diretamente a bomba de prótons, espera-se que a deficiência ou resistência de aldosterona cause hipercalemia e acidose. Outro fator importante na diminuição da excreção ácida líquida é a inibição da amoniagênese devido à hipercalemia (que causa uma alcalose intracelular).

Um estudo de Tseng et al indicou que em bebês com infecção do trato urinário (ITU), mas sem fatores de risco identificáveis para a dRTA hipercalêmica, mutações no gene NR3C2 podem ser um fator no desenvolvimento desta forma de ITU como complicação da ITU.

Diarréia em perda de álcali

Diarréia é a causa mais comum de perda externa de álcali resultando em acidose metabólica. As secreções biliares, pancreáticas e duodenais são alcalinas e são capazes de neutralizar a acidez das secreções gástricas. Em situações normais, um permutador luminal de Na+/H+ na mucosa jejunal resulta efetivamente em reabsorção de bicarbonato de sódio (NaHCO3) e, portanto, normalmente os 100 mL de fezes excretadas diariamente tem quantidades muito pequenas de bicarbonato.

O desenvolvimento de estados diarreicos e aumento do volume das fezes (potencialmente várias L/d) pode causar uma perda diária de várias centenas de milimoles de bicarbonato. Parte desta perda pode não ocorrer como perda de bicarbonato em si; ao contrário, a flora intestinal produz ácidos orgânicos que titulam o bicarbonato, resultando na perda de ânions orgânicos nas fezes estequiometricamente equivalentes ao bicarbonato titulado. Como as fezes diarréicas têm uma concentração de bicarbonato maior que o plasma, o resultado líquido é uma acidose metabólica com diminuição do volume. A diarréia também pode ser causada por drenagem pancreática externa, biliar ou intestino delgado; um íleo; uma ureterosigmoidostomia; uma alça jejunal; ou uma alça ileal, resultando em acidose metabólica hiperclorêmica.

Outras causas de perda de álcali

Outras condições GI associadas a perdas externas de líquidos também podem levar a grandes perdas de álcali. Estas incluem fístulas entéricas e drenagem das secreções biliares, pancreáticas e entéricas; íleo secundário à obstrução intestinal, no qual até vários litros de líquido alcalino podem se acumular dentro da luz intestinal bloqueada; e adenomas vilosos que secretam fluido com alto teor de bicarbonato.

Drogas que aumentam a perda de bicarbonato GI incluem cloreto de cálcio, sulfato de magnésio e colestiramina.

Causas de acidose tubular proximal renal

Asausas de desperdício de bicarbonato tubular proximal são numerosas. Um defeito seletivo (por exemplo, desperdício isolado de bicarbonato) pode ocorrer como uma desordem primária (sem doença associada óbvia) que pode ser transmitida geneticamente ou ocorrer de forma transitória em lactentes.

Alterações na atividade CA através de drogas como acetazolamida, sulfanilamida e acetato de mafenida produzem desperdício de bicarbonato. A osteopetrose com deficiência de CA II e deficiência de CA geneticamente transmitida e idiopática também se enquadram na categoria de defeito seletivo.

Um defeito generalizado da PCT associado a múltiplas disfunções da PCT também pode ocorrer como um distúrbio primário nas formas esporádicas e geneticamente transmitidas. Também ocorre em associação com doenças sistêmicas transmitidas geneticamente, incluindo doença de Wilson, cistinose e tirosinemia, síndrome de Lowe, intolerância à frutose hereditária, deficiência de carboxilase piruvada, leucodistrofia metacromática e acidemia metilmalônica.

A RTA proximal também é observada em condições associadas com hipocalcemia crônica e hiperparatiroidismo secundário, como deficiência de vitamina D ou resistência à vitamina D. Estados disproteinêmicos, como mieloma múltiplo e gamopatia monoclonal, também são associados à pRTA.

Drogas ou toxinas que podem induzir pRTA incluem estreptozotocina, chumbo, mercúrio, L-arginina, ácido valpróico, gentamicina, ifosfamida, e tetraciclina desatualizada.

As condições tubulointersticiais renais associadas à pRTA incluem transplante renal, síndrome de Sjögren, e doença cística medular. Outras causas renais incluem síndrome nefrótica e amiloidose.

Hemoglobinúria nocturna paroxística (PNH) e hiperparatiroidismo também podem causar pRTA.

Um resumo das causas da pRTA (tipo II) é o seguinte:

• Primeiro – Familiar ou esporádico

• Estados disproteinémicos – mieloma múltiplo (pRTA e dRTA), amiloidose (pRTA e dRTA), doença da cadeia leve (LCD), crioglobulinemia e gamopatia monoclonal

• CAS relacionadas – Osteopetrose (deficiência de anidrase carbónica II), acetazolamida, e mafenida

• Nefropatia tóxica – Chumbo, cádmio, mercúrio, estreptozotocina, tetraciclina e ifosfamida (pRTA e dRTA)

• Desordens hereditárias – Cistinose, galactosemia, Doença de Wilson, intolerância hereditária à frutose, doença de armazenamento de glicogênio (GSD) tipo I, tirosinemia e síndrome de Lowe

• Síndrome de Sjögren, doença cística medular (pRTA e dRTA), nefropatia balcânica, e rejeição de transplante renal (pRTA e dRTA)

• Diversos – PNH, malignidades, síndrome nefrótica, e trombose renal crônica (CRVT)

Causas de acidose tubular distal renal hipocalêmica (clássica) (tipo I)

DRTA primária tem sido descrita em formas esporádicas e geneticamente transmitidas.

Desordens auto-imunes como hipergamaglobulinemia, crioglobulinemia, síndrome de Sjögren, tireoidite, fibrose pulmonar idiopática, hepatite crônica ativa (HAC), cirrose biliar primária (CEP), lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite sistêmica podem ser associadas à dRTA.

A RTA cristalina pode ser secundária a doenças sistêmicas transmitidas geneticamente, incluindo síndrome de Ehlers-Danlos, eliptocitose hereditária, doença falciforme, síndrome de Marfan, deficiência ou alteração da CA I, doença cística medular e distrofia neuroaxonal.

As doenças associadas à nefrocalcinose que causam dRTA hipocalêmica incluem hiperparatireoidismo primário ou familiar, intoxicação por vitamina D, síndrome do leite-alcalino, hipertireoidismo, hipercalciúria idiopática, intolerância à frutose hereditária, doença de Fabry e doença de Wilson.

Drogas ou toxinas que podem causar dRTA incluem anfotericina B, tolueno, antiinflamatórios não esteróides (AINEs), lítio e ciclamato.

As condições tubulointersticiais renais associadas à dRTA incluem pielonefrite crônica, uropatia obstrutiva, transplante renal, hanseníase e hiperoxalúria.

Um resumo das causas da dRTA (tipo I) é o seguinte:

• Primeiro – Idiopático, isolado e esporádico

• Tubulointersticial – Transplante renal, pielonefrite crónica, uropatia obstrutiva, e lepra

• Genetic – Familiar, síndrome de Marfan, doença de Wilson, síndrome de Ehlers-Danlos, doença cística medular (dRTA e pRTA), e osteopetrose

• Condições associadas à nefrocalcinose – Hiperoxalúria, hipercalciúria primária, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo primário, intoxicação por vitamina D, síndrome do leite-alcalino e rim de esponja medular

• Desordens auto-imunes – Hepatite activa crónica, cirrose biliar primária, síndrome de Sjögren (dRTA e pRTA), lúpus eritematoso sistêmico, tiroidite autoimune, fibrose pulmonar e vasculite

• Drogas e toxicidade – Anfotericina B, analgésicos, lítio, tolueno, ifosfamida (dRTA e pRTA)

• Hipergammaglobulinemia – Mieloma (tanto dRTA como pRTA), amiloidose (dRTA e pRTA), e crioglobulinemia

• Diversos – Cirrose hepática e síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) (possivelmente)

Causas de acidose tubular renal distal hiperkalémica (tipo IV)

A deficiência ou resistência à aldosterona é a causa mais comum de dRTA hiperkalémica. A deficiência de aldosterona com deficiência de glicocorticóides está associada à doença de Addison, à adrenalectomia bilateral e a certos defeitos enzimáticos nas vias bioquímicas esteroidogenéticas (por exemplo, deficiência de 21-hidroxilase, deficiência de 3 beta-hidroxiesteroides-desidrogenase, deficiência de desmolase). A deficiência isolada de aldosterona pode ser secundária a estados de secreção deficiente de renina, incluindo nefropatia diabética, doença renal tubulointersticial, uso de drogas antiinflamatórias não esteróides (AINE), uso de beta-adrenérgico bloqueador, doença de AIDS/HIV e transplante renal.

A deficiência de aldosterona isolada também pode ser observada como secundária ao uso de heparina; na deficiência de corticosterona metil oxidase (CMO), um distúrbio geneticamente transmitido; e na forma transitória infantil.

Inibição da enzima conversora da angiotensina1 (ECA), tanto endogenamente como através de inibidores da ECA, como o captopril, e os bloqueadores dos receptores mais recentes da angiotensina AT1 podem causar dRTA hipercalémica.

Resistência à secreção de aldosterona é observada no pseudo-hipoaldosteronismo, formas infantis de uropatia obstrutiva, nefrotoxicidade de ciclosporina, transplante renal e uso de espironolactona.

Defeitos mediados por voltagem que causam dRTA hipercalêmica podem ser observados em uropatia obstrutiva; doença falciforme; e o uso de lítio, triamtereno, amilorida, trimetoprim, ou pentamidina.

Diversos

A administração de cloreto de cálcio (CaCl2) ou colestiramina (resina catiónica que é dada como seu sal cloreto) pode causar acidose devido à formação de carbonato de cálcio ou o sal bicarbonato de colestiramina no lúmen do intestino, que é depois eliminado nas fezes.

As conexões ureteral-GI, como a ureterosigmoidostomia para separação urinária, também causam uma acidose potencialmente grave em praticamente todos os pacientes. Esta acidose resulta da retenção de amónio urinário através da mucosa do cólon e das perdas de bicarbonato nas fezes. Devido a esta complicação, os condutos ileais substituíram em grande parte o procedimento. Entretanto, a acidose metabólica hiperclorêmica ainda ocorre em aproximadamente 10% dos pacientes com condutos ileais, especialmente se obstrução estiver presente.

A ocorrência de acidose metabólica com AG normal é comum na fase tardia da cetoacidose diabética (DKA). Isto resulta da perda urinária de cetoaniões com sódio e potássio. Essa perda externa é equivalente a uma perda de bicarbonato potencial porque cada cetoanião, se retida e metabolizada, consumiria um próton e geraria uma nova molécula de bicarbonato.

Infusão de grandes volumes de soluções contendo cloreto de sódio e nenhum álcali pode causar uma acidose metabólica hiperclorêmica. Isto é devido a uma diluição do bicarbonato pré-existente e à diminuição da reabsorção de bicarbonato renal como resultado da expansão do volume.

Em pacientes com alcalose respiratória crônica, a secreção de ácido renal é diminuída, mas a produção de ácido endógeno e a reabsorção de cloreto são normais, resultando em uma diminuição da concentração plasmática de bicarbonato e concentração elevada de cloreto. Quando a hipocapnia é reparada, o retorno do PaCO2 ao normal revela uma acidose metabólica transitória, que se auto-corrigirá em breve.