Warfarin, um antagonista da vitamina K, é usado para prevenir eventos trombóticos em condições como fibrilação atrial (FA).
Mais de 30 milhões de prescrições de warfarin são distribuídas anualmente, mas apesar do uso generalizado, tem muitas limitações. Interações medicamentosas notáveis incluem antibióticos, anticoagulantes, agentes antiplaquetários e antiinflamatórios não-esteróides (AINEs).
NSAIDs, que são usados pelo seu efeito analgésico e disponíveis sem receita médica, inibem as plaquetas e podem ter efeitos gastrointestinais adversos. O acetaminofeno, um analgésico comumente usado em todo o mundo, é frequentemente preferido aos AINEs devido ao seu perfil de efeitos adversos mais apelativo. Até 18% dos pacientes que tomam warfarina também tomam acetaminofen, mas os clínicos podem não reconhecer a potencial interação entre os dois medicamentos.1
Relatos de casos
Numerosos relatos de casos foram publicados que descrevem pacientes em uso de warfarina que experimentaram INRs supraterapêuticos e eventos hemorrágicos após tomar doses moderadas a altas de acetaminofen por vários dias. Os eventos de sangramento incluíram sangramento gengival, hematúria, hematoma retroperitoneal, e sangramento gastrointestinal. As razões normalizadas internacionais (RNIs) variaram de 4,0 a 16,39 nos estudos, com um estudo relatando um paciente que teve um tempo de protrombina (TP) de 96 segundos. As RNIs normalizadas entre 7 e 10 dias após a interrupção de ambos os medicamentos em 2 dos pacientes, enquanto plasma fresco congelado e/ou vitamina K foi administrado para reverter os efeitos da warfarina dos outros. Os pacientes consumiram uma gama de aproximadamente 1 a 4 gramas de acetaminofeno por dia durante uma gama de 4 a 10 dias nos relatos de casos. Em 2 relatos de casos, os pacientes foram reapresentados com acetaminofen após a RNI ter estabilizado; em ambos os casos, a RNI aumentou novamente.1
Dados retrospectivos
A 2005 estudo duplo-cego, cruzado, que inscreveu 11 pacientes em uma dose estável de warfarin designados pacientes para receber 1 g de acetaminofen ou placebo 4 vezes ao dia durante 15 dias, com um período de washout entre as duas fases. O aumento médio máximo de RNI foi de 1,04 na fase acetaminofena versus 0,20 na fase placebo (P = 0,003).2 Uma continuação deste estudo que inscreveu 9 pacientes adicionais mostrou um aumento médio máximo de RNI de 1,20 na fase acetaminofena versus 0,37 na fase placebo (P <0,001), assim como a diminuição das atividades dos fatores II, VII, IX e X. Nenhum evento de sangramento foi relatado durante o estudo.3
Um estudo randomizado mais recente, controlado por placebo, inscreveu 45 pacientes em uma dose estável de warfarina para receber acetaminofen 2 g/dia, acetaminofen 3 g/dia, ou placebo na proporção de 2:2:1. O aumento médio máximo de INR foi de 0,70 e 0,67 em pacientes que receberam 2 e 3 g/dia, respectivamente (P <,02 vs placebo). Notavelmente, o tratamento foi interrompido quando a RNI subiu para 3,5 ou mais.4
A 2015 meta-análise incluiu 7 ensaios controlados aleatórios com pacientes tomando antagonistas de vitamina K, incluindo warfarina e fenprocoumon, que receberam 1,3 a 4 g de acetaminofen por dia. O aumento médio de INR para pacientes que estavam tomando acetaminofen e warfarina concomitantemente foi de 0,6, e ocorreu 1 evento de sangramento. Os ensaios excluíram pacientes com RNI lábil e a RNI foi cuidadosamente monitorada ao longo dos ensaios, possivelmente contribuindo para o pequeno número de eventos de sangramento.5
Mecanismos Potenciais
Mecanismos Severais foram propostos para explicar a interação entre acetaminofeno e warfarina. O metabolito tóxico, N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI), resultado do metabolismo da acetaminofena pelo CYP2E1, pode ser rapidamente eliminado pela conjugação com glutationa no fígado. O acúmulo de NAPQI pode estar presente em overdose e na indução de CYP2E1 pelo próprio acetaminofeno, etanol ou diabetes. A NAPQI pode perturbar a carboxilase dependente de vitamina K e a vitamina K-epóxido redutase (VKOR), inibindo assim o ciclo da vitamina K em múltiplos pontos. Outros mecanismos podem incluir a produção de peroxinitrito e subsequente inativação da VKOR, bem como a inibição competitiva do metabolismo da warfarina pelo acetaminofeno através das enzimas CYP.6
Recomendações
Apesar da disponibilidade de evidências da interação entre acetaminofeno e warfarina desde os anos 60, os dados relativos à significância clínica da interação permanecem escassos. As recomendações relativas ao manejo de pacientes que tomam ambos os medicamentos não são fortes porque não existem estudos examinando resultados, tais como sangramento importante. Pode ser prudente monitorar o INR com maior freqüência se um paciente que estava anteriormente estável com uma dose de warfarin começar a tomar acetaminofen programada. Finalmente, em outra variação inexplicada da RNI, essa interação poderia ser considerada um fator contribuinte.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Efeito do acetaminofeno na relação normalizada internacional em pacientes que recebem terapia com warfarina. Farmacoterapia. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: um fator de risco hemorrágico em pacientes em uso de warfarina. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interação entre paracetamol e warfarin em pacientes: um estudo duplo-cego, controlado por placebo, randomizado. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interaction between acetaminophen and warfarin in adults receiving long-term oral anticoagulants: a randomized controlled trial. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. O uso de acetaminofen em doentes tratados com antagonistas de vitamina K é seguro? Uma revisão sistemática e uma meta-análise. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Warfarin and acetaminophen interaction: a summary of the evidence and biologic plausibility. Sangue. 2011;118(24):6269–73.