Diskuse
V retrospektivní multivariační analýze, která zahrnovala pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, byl zjištěn významný vztah v závislosti na dávce mezi užíváním perorálních glukokortikoidů a celkovou úmrtností, upravený podle spirometrie, klidových arteriálních krevních plynů, pohlaví, BMI, věku a užívání inhalačních steroidů. V kombinaci s inhalačními kortikosteroidy se ukázalo, že relativní riziko užívání perorálních glukokortikoidů je významně menší.
Není známo, proč byla pacientům předepsána udržovací léčba kortikosteroidy, protože jejich léčba byla zahájena dávno před přijetím do rehabilitačního centra a informace o důvodu a přesné době předepsání nebylo možné spolehlivě získat. Uznává se, že to je také důležité omezení této studie. Je důležité poznamenat, že tito pacienti byli do rehabilitačního centra odesláni velkým počtem hrudních lékařů z různých nemocnic, především v jihovýchodní části Nizozemska, a po propuštění z centra byli odesláni zpět ke svému vlastnímu lékaři. Ve statistické analýze byly upraveny všechny známé determinanty závažnosti onemocnění a přežití u CHOPN, s výjimkou tlaku v plicnici, difuzní kapacity pro CO a statických objemů plic, které nebyly měřeny u všech pacientů. Většina proměnných se mezi skupinami stratifikovanými podle užívání perorálních glukokortikoidů významně nelišila a FEV1 vyjádřená v % pred neměla ani při multivariační analýze významný vztah k úmrtnosti. To vyvolává důležitou otázku, která subjektivní charakteristika nebo objektivní kritérium vede u některých pacientů k udržovací léčbě perorálními kortikosteroidy a u jiných ne. Uznává se, že pozorovaný vliv perorální léčby glukokortikoidy na mortalitu může odrážet indikační zkreslení, jako jsou časté exacerbace onemocnění. Závislost asociace na dávce však může hovořit proti tomuto předpokladu. Na druhou stranu se uznává, že by tomu mohlo být i naopak. Čím závažnější onemocnění, čím více život ohrožujících exacerbací, tím méně se předepisující lékař zabývá snižováním udržovací léčby z obavy z vedlejších účinků. Ostatně tabulka 3⇑ ukazuje, že funkce plic byla nejvíce narušena ve skupině užívající pouze perorální glukokortikoidy. Navíc nejsou vyloučeny další dosud nezjištěné důvody spojené s udržovací léčbou glukokortikoidy u CHOPN, jako je snížená svalová funkce, pohybová kapacita nebo zdravotní stav. V tomto kontextu tato studie jasně ilustruje význam širší charakteristiky pacientů s CHOPN, a to nejen na základě stupně lokálního poškození plicních funkcí, ale také na základě stupně postižení a handicapu.
Většina lékařů by zvažovala předepsání inhalačních kortikosteroidů u pacientů s častými exacerbacemi nebo při přítomnosti určitého stupně reverzibility obstrukce dýchacích cest. Podle odpovědi po bronchodilataci však všichni pacienti v této studii trpěli středně těžkou až těžkou ireverzibilní obstrukční plicní nemocí. Nicméně jedna nedávná studie u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN prokázala významné snížení symptomů, jako je dušnost a skóre sputa, a také významné zlepšení vzdálenosti 6 minut chůze po podání vysokých dávek inhalačních kortikosteroidů9. Tento výsledek není pozoruhodný, protože je dobře známo, že FEV1 špatně koreluje s dušností, tolerancí cvičení a zdravotním stavem 10. Studie Isolde navíc prokázala významně méně exacerbací po fluticasonu ve srovnání s placebem nezávisle na změně FEV1 11. Teoreticky by se tento výsledek mohl promítnout do pozorované snížené mortality v této studii, a to na základě studie Connorse a spol. 12, která ukazuje, že frekvence akutních exacerbací je spojena se zvýšenou mortalitou. Nepřímo by se dalo dokonce spekulovat, že inhalační steroidy by mohly částečně zvrátit škodlivé účinky perorálních steroidů, jak bylo skutečně pozorováno ve statistické analýze. Potenciální akutní nebo systémové protizánětlivé účinky inhalačních kortikosteroidů je však třeba ještě zjistit 13.
Důkazů o pozitivním vlivu systémových kortikosteroidů na tyto parametry je málo 1.
. Přesto se v mnoha učebnicích doporučuje dlouhodobé užívání kortikosteroidů u těžké CHOPN a skutečně, nedávná nizozemská studie prokázala, že mnoho starších pacientů s CHOPN je na udržovací léčbě glukokortikoidy 14. Nežádoucí účinky trvalého užívání systémových kortikosteroidů na opačné straně jsou dobře zdokumentovány a zahrnují supresi osy hypotalamus-nadledviny, infekční komplikace, myopatii, osteoporózu, glukózovou intoleranci, gastrointestinální účinky, jako jsou peptické vředy, psychiatrické účinky, kožní modřiny, kardiovaskulární účinky, jako je hypertenze a katarakta 15 . Tyto účinky však nemusí nutně vést k předčasné smrti. Během posledních 10 let poukázalo několik studií na myopatii jako na potenciálně nebezpečnou komplikaci dlouhodobého systémového užívání kortikosteroidů 16, zejména v důsledku pozorovaných škodlivých účinků svalové slabosti na funkční stav pacientů s CHOPN 17, 18 . V nedávné studii bylo navíc zjištěno, že periferní svalová slabost, reprezentovaná sníženou silou čtyřhlavého svalu stehenního, se nezávisle podílí na nákladech na zdravotní péči a předběžné údaje téže skupiny dokonce naznačují nepříznivý vliv na úmrtnost 19. To podporuje možnou roli steroidní myopatie v pozorované souvislosti mezi užíváním perorálních steroidů a zvýšenou úmrtností. Tyto účinky glukokortikosteroidů se neomezují pouze na funkci končetinových svalů, ale mohou ovlivnit i funkci dýchacích svalů, přinejmenším pokud jsou užívány ve vysokých dávkách 20. Kromě myopatických změn je dále známo, že glukokortikoidy způsobují zvýšené odbourávání bílkovin a úbytek svalové hmoty, zejména fluorované kortikosteroidy 21, ale nejsou k dispozici žádné klinické údaje srovnávající funkci dýchacích a periferních svalů u pacientů s CHOPN užívajících různé typy glukokortikoidů v ekvipotentní dávce. Pro tuto analýzu bohužel nebyly k dispozici údaje o svalových funkcích pro celou skupinu, ale nebyly zjištěny žádné rozdíly v přežití mezi prednisonem a ekvipotentními dávkami fluorovaného betamethasonu (údaje nejsou uvedeny). K posouzení konkrétnějšího prognostického významu steroidem indukované svalové dysfunkce u CHOPN je třeba provést prospektivní studie. V úvahu je třeba vzít také infekční komplikace vyplývající z potlačení imunitního systému. Kortikosteroidy v dostatečných dávkách mají imunosupresivní účinky a zhoršují tvorbu protilátek. V metaanalýze Stuck et al.22 zjistili relativní riziko smrtelných a nesmrtelných infekčních komplikací systémových kortikosteroidů 1,6 %. Riziko bylo vyšší u pacientů, kterým byly kortikosteroidy předepsány pro renální a neurologická onemocnění, než u pacientů s plicní diagnózou. Pacienti s diabetem byli z této analýzy vyloučeni. Proto nelze komplikace tohoto vedlejšího účinku užívání steroidů považovat za zodpovědné. Diabetes sám o sobě může mít vliv na prognózu, a vyloučení diabetu v této studii proto může vést k podcenění škodlivých účinků kortikosteroidů na prognózu CHOPN. Osteoporóza se vyskytuje u mnoha pacientů užívajících dlouhodobě systémové kortikosteroidy a bylo prokázáno, že i inhalační steroidy ovlivňují kostní metabolismus 23 . V nedávné studii provedené ve stejném centru plicní rehabilitace (nezahrnula žádné pacienty této studie) byla zjištěna zvýšená prevalence úbytku kostních minerálů u pacientů s CHOPN ve srovnání se zdravými kontrolními osobami, a to bez ohledu na užívání udržovacích glukokortikoidů 24 . Osteoporóza sama o sobě není smrtelnou komplikací, ale nepřímo může mít nepohyblivost nebo zlomeniny v důsledku osteoporózy vliv na přežití.
Navzdory omezením v designu studie je tato studie dalším příkladem, který poukazuje na to, že při zahájení udržovací léčby glukokortikoidy by měli lékaři pečlivě zvážit, zda očekávaný přínos léčby převáží potenciální škody, a to z hlediska vedlejších účinků, a dokonce i z hlediska zvýšené mortality.