Velký Gatsby je příběhem o nemožnosti znovu získat minulost a také o obtížnosti změnit svou budoucnost. Hlavním hrdinou románu je Jay Gatsby, který je tajemným a bohatým sousedem vypravěče Nicka Carrawaye. Ačkoli o Gatsbym zpočátku víme jen málo, z Nickova úvodu – a z názvu knihy – víme, že Gatsbyho příběh bude ústředním tématem románu. Jak román postupuje a Nick je stále více vtahován do Gatsbyho komplikovaného světa, dozvídáme se, co Gatsby chce: Daisy, Nickova sestřenice, dívka, kterou kdysi miloval. Cokoli a kdokoli, kdo stojí mezi Gatsbym a Daisy, se stává antagonistou. Ačkoli nejzřetelnějším antagonistou je Daisyin brutální manžel Tom, za antagonisty lze považovat i celou řadu abstraktnějších pojmů – jako jsou třídní rozdíly, společenská očekávání a Gatsbyho lži z minulosti. Nejsilnějším antagonistou je samotný čas, který Gatsbymu brání získat zpět to, co ztratil.
Po krátké pasáži, která rámuje vyprávění jako Nickovy vzpomínky na léto z minulosti, je vyprávění z větší části lineární a začíná Nickovým přestěhováním do New Yorku, čímž se stává Gatsbyho sousedem. Gatsby je bohatý a má záhadnou minulost, která je předmětem mnoha spekulací. Po setkání se svým sousedem na večírku se Nick dozvídá, že navzdory Gatsbyho úspěchu touží pouze po Daisy. Gatsbyho hlavním cílem v celém románu je znovu se setkat s Daisy a znovu si připomenout jejich společnou minulost. Na výletě s Tomem do města se Nick seznámí s Tomovou milenkou Myrtle. Ve stoupajícím ději románu Nick zorganizuje setkání Gatsbyho a Daisy a Jordan Nickovi vypráví o minulosti Daisy a Gatsbyho. Gatsby a Daisy se do sebe znovu zamilují a Gatsby vypráví Nickovi jednu z verzí svého životního příběhu. Mnoho příběhů, které o sobě Gatsby vypráví, se ukáže být lží nebo polopravdou. Fantastická povaha jeho příběhů dodává Gatsbyho historii mýtický ráz, což posiluje pocit, že je to tragický hrdina.
Gatsby a Daisy jsou spolu krátce šťastní a Nick se nechá vtáhnout do jejich románku, přestože vyhlídky na budoucnost páru se zdají být beznadějné, především kvůli Gatsbyho neschopnosti oddělit své sny od reality. Čtenář i Nick vidí rozdíl mezi Gatsbyho idealizovanou představou Daisy, kterou znal před pěti lety, a skutečnou povahou samotné Daisy. Fitzgerald představuje Daisy jako povrchní, materialistickou postavu, což posiluje pocit, že se Gatsby honí spíše za snem než za skutečnou osobou: „I onoho odpoledne musely nastat chvíle, kdy se Daisy potácela mimo jeho sny… přesáhlo to ji, přesáhlo to všechno.“ (Gatsby). Na vycházce do města Gatsby vybuchne a všem v místnosti řekne, že jsou do sebe s Daisy zamilovaní a že spolu utečou, aby se vzali. Tom však tvrdí, že ho Daisy nikdy neopustí, a Daisy není schopna Tomovi říct, že ho nikdy nemilovala. Zde se Gatsby poprvé musí přímo konfrontovat s možností, že svého snu nemůže dosáhnout, a vidět Daisy takovou, jaká je v současnosti, a ne podle svých idealizovaných vzpomínek. I v tomto okamžiku však zůstává přesvědčen, že si nakonec vybere jeho a ne Toma.
Vyvrcholení románu nastává, když se skupina vrací z New Yorku ve dvou autech a Myrtle, Tomova milenka, si splete Gatsbyho auto s Tomovým, vyběhne na ulici a je sražena a zabita. Auto, které Myrtle zabije, patří Gatsbymu, ale řídí ho Daisy. Poté se děj rychle rozuzlí. Gatsby vezme vinu na sebe, aby ochránil Daisy, a Myrtlin manžel George z pomsty zabije Gatsbyho (a pak i sebe). Gatsby v tuto chvíli již umírá symbolickou smrtí, když si uvědomí, že mu Daisy nezavolá a nakonec s ním neuteče. Jeho sen je konečně vymazán a on se ráno po své smrti poprvé vydává vstříc realitě. Nick popisuje svět, jak ho nyní Gatsby vidí, jako nesnesitelně ošklivý: „zjistil, jak groteskní je růže a jak syrové je sluneční světlo na sotva vytvořené trávě“. Na rozdíl od předchozí posedlosti minulostí se závěrečné pasáže Gatsbyho života zabývají novotou, tvorbou a budoucností – ta mu však, postrádajíc sen o Daisy, připadá odporná.
V závěrečném spádu děje knihy se Nick také musí konfrontovat s realitou, když si uvědomí, že jeho okouzlující, záhadný soused byl chudý syn farmářů, který se zapletl do kriminální činnosti a kromě Nicka neměl žádné skutečné přátele. Nick se snaží uspořádat Gatsbymu pohřeb, ale nikdo z hostů z jeho bujarých večírků nepřijde. Daisy a Tom odjedou z města a Nick zůstane sám s Gatsbyho otcem, který mu odhalí pravdu o synových skromných začátcích jako „James Gatz“. Po pohřbu se Nick rozhodne vrátit na Středozápad, odkud pochází, protože se cítí znechucen „pokřiveností“ Východu. Nejprve však naposledy navštíví Gatsbyho dům, zabedněný a již počmáraný graffiti, a přemýšlí o síle zeleného světla na konci Daisyina mola, které až do okamžiku jeho smrti zažehlo Gatsbyho naději na znovunabytí minulosti. „A tak plujeme dál, čluny proti proudu, unášeni bez ustání zpět do minulosti,“ říká, čímž do tragédie Gatsbyho pádu zahrnuje i sám sebe.