Základní informace. Leukocyty obsažené v alogenních balených červených krvinkách (PRBC) jsou příčinou některých nežádoucích reakcí spojených s transfuzí krve. Leukoredukce spočívá v eliminaci leukocytů ve všech krevních přípravcích pod stanovené bezpečnostní hladiny pro jakýkoli typ pacienta. V tomto systematickém přehledu hodnotíme klinickou účinnost alogenní transfuze PRBC s leukodeplecí (LD) z hlediska prevence infekcí a úmrtí u pacientů podstupujících velké kardiovaskulární chirurgické výkony. Metody. Vyhledali jsme randomizované kontrolované studie (RCT), do kterých byli zařazeni pacienti podstupující velký kardiovaskulární chirurgický výkon a kterým byla podána transfuze LD-PRBC. Data byla extrahována a riziko zkreslení bylo posouzeno podle Cochranových pokynů. Dále byla použita sekvenční analýza studií (TSA) k posouzení potřeby provedení dalších studií. Kvalita důkazů byla hodnocena pomocí přístupu GRADE. Výsledky. Kritéria způsobilosti splnilo sedm studií. Kvalita důkazů byla u obou výsledků hodnocena jako střední. Poměr rizika úmrtí z jakékoli příčiny při srovnání skupiny LD-PRBC a skupiny bez LD-PRBC byl 0,69 (CI 95 % = 0,53 až 0,90; I2 = 0 %). Poměr rizik pro infekci ve stejných srovnávacích skupinách byl 0,77 (CI 95% = 0,66 až 0,91; I2 = 0%). TSA prokázala u tohoto výsledku průkazný výsledek. Závěry. Nalezli jsme důkazy, které podporují rutinní používání leukodeplece u pacientů podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický výkon vyžadující transfuzi PRBC k prevenci úmrtí a infekce. V případě infekce by měly být důkazy považovány za dostatečné a přesvědčivé, a proto naznačují, že další studie nebudou nutné.
1. Úvod
Krevní transfuze je akutní intervence prováděná ke krátkodobému řešení život a zdraví ohrožujících stavů . Balíček červených krvinek (PRBC), připravený odstraněním plazmy z plné krve, se obvykle používá k transfuzi pacientů s anémií, kteří potřebují infuzi červených krvinek (RBC) k obnovení okysličení tkání. Transfuze PRBC je však spojena se zvyšujícím se rizikem infekčních a neinfekčních nežádoucích účinků, z nichž nejčastější jsou nehemolytické febrilní transfuzní reakce, aloimunizace lidským leukocytárním antigenem (HLA) a refrakterita trombocytů pozorovaná u multitransfundovaných pacientů a přenos leukotropních virů. Jednou ze strategií běžně používaných k prevenci potransfuzních komplikací je leukodeplece, tj. proces, při kterém jsou bílé krvinky (WBC) záměrně redukovány téměř z 99,99 % na PRBC. Podle současných norem se požaduje, aby zbytkové leukocyty PRBC byly <5 × 106 buněk na jednotku podle FDA nebo <1 × 106 buněk na jednotku podle Rady Evropy .
Několik studií se zaměřilo na výhody leukodeplece PRBC pro transfuzi v kardiochirurgii , kolorektální chirurgii , gastrointestinální chirurgii a při transplantaci ledvin . Kardiochirurgické operace představují velkou část krevních transfuzí podávaných každý rok. Uvádí se, že počet transfuzí se pohybuje od 7,8 % do 92,8 % při kombinaci operace koronárního bypassu (CABG) s operací chlopní nebo jinými velkými chirurgickými zákroky .
Ačkoli jsou krevní transfuze při velkých kardiovaskulárních operacích nezbytné, několik studií zjistilo, že krevní transfuze mají i škodlivé účinky. Vzhledem k výše uvedeným důvodům je tato podskupina chirurgické populace zvláště zajímavá pro analýzu účinnosti a bezpečnosti transfuzních postupů. Několik studií ukázalo, že kardiochirurgické operace jsou spojeny s traumatem tkání, ischemicko-reperfuzním poškozením a kontaktem krevního povrchu. Tato klinická prostředí vyvolávají systémové účinky a uvolňování zánětlivých mediátorů, které mají hrát roli při vzniku syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS), syndromu multiorgánové dysfunkce (MODS), infekcí a pooperačních komplikací . Kromě toho se v kardiochirurgii často podávají transfuze PRBC a bylo zjištěno, že tyto transfuze jsou spojeny (v závislosti na dávce) se zvýšeným rizikem pooperačních infekcí a úmrtí po kardiochirurgickém výkonu . Není jasné, jaké by mohly být možné mechanismy, které tuto souvislost vysvětlují, ačkoli přítomnost alogenních leukocytů v PRBC hypoteticky hraje zásadní roli, pravděpodobně tím, že se vyvíjí do zánětlivé reakce po kardiochirurgické operaci. Na podporu této úvahy Bilgin et al. zjistili vyšší koncentrace prozánětlivých mediátorů (např. IL-6 a IL-10) v pooperačním období u pacientů po operaci srdeční chlopně, kteří dostali transfuzi krve obsahující alogenní leukocyty, ve srovnání s transfuzemi krve bez leukocytů . To by zase podpořilo potenciální přínos rutinního používání transfuzí PRBC s leukodeplecí při kardiochirurgických operacích ke snížení infekčních komplikací .
Jeden z předchozích přehledů uvádí, že neexistují jasné důkazy podporující účinnost transfuzí PRBC s leukodeplecí pro prevenci akutního poškození plic souvisejícího s transfuzí (TRALI) nebo snížení mortality a infekčních či neinfekčních komplikací u pacientů podstupujících jakýkoli typ operace . V souhrnném odhadu však byla zjištěna značná heterogenita způsobená zahrnutím různých typů populací (onkologických, traumatologických a kardiochirurgických pacientů), což mohlo zabránit zjištění příznivých účinků u některých zvláště významných podskupin chirurgických pacientů. Cílem tohoto přehledu proto bylo posoudit účinky LD-PRBC u pacientů podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický zákrok, u nichž je pravděpodobnější, že utrpí významnou ztrátu krve, a tudíž je mnohem vyšší pravděpodobnost, že dostanou transfuzi krevních přípravků .
2. Metody
Provedli jsme systematický přehled randomizovaných klinických studií (RCT). Protokol byl zaregistrován v mezinárodním prospektivním registru protokolů systematických přehledů PROSPERO (registrační číslo: CRD42018103104).
2.1. Protokoly systematických přehledů byly zpracovávány v souladu se zákonem o léčivech. Kritéria zařazení a vyloučení
Pro zařazení do přehledu musely studie splňovat následující kritéria: randomizovaná kontrolovaná studie provedená u pacientů jakéhokoli věku podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický zákrok (např. operace chlopní, srdeční bypass a oprava aneuryzmatu), který vyžaduje alogenní PRBC, s cílem porovnat LD-PRBC oproti non-LD-PRBC. Kromě toho musely studie uvádět výsledky týkající se úmrtí z jakékoli příčiny a infekce z jakékoli příčiny (nespecifikované). Vyloučili jsme studie s jiným designem nebo studie, které zahrnovaly pacienty transfundované jinými krevními složkami jako hlavní intervenci.
2.2. Studie s jiným designem nebo studie, které zahrnovaly pacienty transfundované jinými krevními složkami jako hlavní intervenci. Strategie vyhledávání
Provedli jsme citlivé elektronické vyhledávání ve specializovaném registru Cochrane Injuries Group, v Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, Cochrane Library), MEDLINE (OVID 1946 až do současnosti), EMBASE (Elsevier), LILACS, Clinical Trials register (http://www.clinicaltrials.gov) a WHO International Clinical Trials Registry Platform (http://apps.who.int/trialsearch/). Poslední vyhledávání jsme provedli 10. června 2018 (podrobnosti viz doplňkový materiál (k dispozici zde)).
2.3. Screening, extrakce dat a posouzení rizika neobjektivity
Dva autoři recenze nezávisle na sobě prověřili všechny názvy a abstrakty získané vyhledáváním podle kritérií výběru a v případě potřeby získali plné texty. Všechna rozhodnutí o zařazení a vyloučení byla přijata na základě konsenzu. Extrakce dat byla provedena duplicitně a hodnocení rizika zkreslení (RoB) zařazených studií podle metody hodnocení založené na doménách popsané v Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
Na podporu stanovení našich závěrů o účincích leukodepleční PRBC jsme vypracovali tabulku „Souhrn nálezů“ s využitím přístupu GRADE pro hodnocení kvality důkazů podle metod a doporučení popsaných v Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.4. Hodnocení kvality důkazů Statistická analýza
Vypočítali jsme sdružený účinek léčby pro úmrtí z jakékoli příčiny a infekce z jakékoli příčiny pomocí poměru rizika (RR) s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti (CI), přičemž jsme použili přístup modelu náhodných účinků pro sdružování dat v metaanalýze, který zohledňuje statistickou heterogenitu mezi studiemi a vede ke konzervativnějšímu odhadu účinku. Statistickou heterogenitu v metaanalýze jsme odhadli pomocí statistiky I2 . Všechny tyto analýzy byly provedeny pomocí softwaru RevMan 5.3 .
Pro odhad požadované velikosti informace pro úmrtí z jakékoli příčiny a infekci z jakékoli příčiny jsme použili sekvenční analýzy studií (TSA), abychom snížili riziko náhodných chyb v našich závěrech a výpočtu požadované velikosti informace pro metaanalýzu. Tato analýza zpřístupňuje upravený statistický práh přínosů, škod nebo marnosti před dosažením požadované velikosti informace . Použitím této metody jsme se snažili kontrolovat riziko chyb typu I a typu II v důsledku řídkých údajů a opakovaného testování kumulujících se údajů .
3. Výsledky
3.1. Metodika hodnocení výsledků Výsledky vyhledávání literatury
Původně jsme identifikovali 7 999 záznamů z vyhledávacích strategií aktualizovaných do června 2018 a čtyři další z jiných zdrojů. Po odstranění duplicit bylo ručně zkontrolováno 4 022 záznamů a 3 993 záznamů bylo vyřazeno pro název a abstrakt. Prošli jsme plné texty 29 studií, z nichž 22 bylo vyloučeno. Nakonec bylo do kvalitativní a kvantitativní analýzy této zprávy zahrnuto pouze sedm RCT s 3 154 účastníky (Obrázek 1).
3.2. Charakteristika zahrnutých studií
Dvě ze sedmi zahrnutých studií měly k dispozici pouze abstrakt . Tři studie byly provedeny v Nizozemsku (60 %) . Všechny studie zahrnovaly dospělé pacienty s průměrným věkem vyšším než 60 let. Proces leukodeplece byl popsán pouze ve třech ze sedmi studií, přičemž byla použita tři různá kritéria (1,2 ± 1,4 × 106, 5 × 106 nebo 0,15 ± 0,02 × 106, leukocytů na jednotku) .
Velikost vzorků u transfundovaných pacientů se pohybovala od 38 do 304 (průměr 189) pro skupinu s leukodeplecí a od 31 do 303 (průměr 207) pro srovnávací skupinu. Ve studii van Hiltena z roku 2004 jsme zahrnuli pouze pacienty, kteří podstoupili opravu aneuryzmatu, s vyloučením onkologické operace gastrointestinálního traktu. Ze studie van de Watering 1998 jsme v rámci leukodepleční skupiny zahrnuli skupinu s uloženými filtry (SF) a v rámci komparativní skupiny skupinu s balenými buňkami (PC). Tabulka 1 popisuje hlavní charakteristiky zahrnutých studií. Pokud jde o riziko zkreslení, většina studií byla hodnocena jako „nejasné riziko“, pokud jde o zkreslení výběru (vytváření náhodného pořadí a skrývání alokace), a to z důvodu nedostatku podrobností ve zprávě o studii. Pouze jedna studie byla hodnocena jako studie s „nízkým rizikem“ zkreslení, pokud jde o zaslepení účastníků, personálu a hodnotitelů výsledků . Chybějící údaje o výsledcích uvedené ve studii van Hilten 2004 jsme považovali za studie s „vysokým rizikem“ zkreslení vzhledem k tomu, že ztráty pravděpodobně souvisejí s hlavními výsledky . Kromě toho byly tři studie považovány za studie s „nejasným rizikem“ jiného zkreslení .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
RBC = červené krvinky. LD: leukodepleční skupina; C: srovnávací skupina.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Tabulka 1
Charakteristiky zahrnutých studií. Cílové úmrtí z jakékoli příčiny
Obrázek 2
Lesnicový graf zahrnutých studií hodnotících LD-PRBC versus non-LD-PRBC u pacientů podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický výkon: výsledek úmrtí z jakékoli příčiny.
Provedli jsme analýzu TSA, abychom určili spolehlivost jednoho z výsledků tohoto systematického přehledu: úmrtí z jakékoli příčiny (obrázek 3). TSA LD-PRBC ve srovnání s kontrolní non-LD-PRBC ukázala, že optimální velikost informace potřebná ke spolehlivému zjištění věrohodného účinku je 5 187 pacientů. Dosud však bylo shromážděno 2 771 (53,4 %) pacientů. Kumulativní z-křivka všech studií překročila tradiční hranici, ale nepřekročila hranici sekvenčního sledování studií. TSA α-výdaje upravený 95% CI se překrýval s žádným účinkem (RR 0,49, resp. RR 1,02); TSA tedy přinesla neprůkazný výsledek o skutečném účinku LD-PRBC v prevenci úmrtí z jakékoli příčiny. Proto je pro výsledek úmrtí z jakékoli příčiny zapotřebí více RCT (obrázek 3). Podle kritérií GRADE byla kvalita důkazů střední až nízká (tabulka 2).
Obrázek 3
TSA vypočtená ke spolehlivému odhalení 25% relativní změny ve výskytu úmrtí z jakékoli příčiny za předpokladu četnosti událostí v kontrolní skupině 8,99 % s 80% silou při alfa 5 %. Poznámky: DARIS: požadovaná velikost informace upravená o diverzitu; Pc: podíl událostí v kontrolní skupině; RRR: relativní snížení rizika v intervenční skupině; a) chyba typu I; b) chyba typu II; DIVERSITY: diverzita (D-kvadrát). Mrtvý: požadovaná velikost informace byla 5 187 účastníků. Kumulativní Z-skóre (modrá čára) nepřekročilo po sedmi pokusech hranice sekvenčního sledování přínosu (červená světlejší dovnitř skloněná čára).
Transfuze balených červených krvinek u pacientů podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický výkon
Pacient nebo populace: pacienti podstupující velký kardiovaskulární chirurgický zákrok transfundovaní alogenními balenými červenými krvinkami (PRBC)
Nastavení: nemocnice
Intervence: leukodeplece (PRBC)
Srovnání: bez leukodeplece (PRBC)
Výsledky
Předpokládané absolutní účinky (95% CI)
Relativní účinek (95% CI)
Ne. účastníků (studií)
Jistota důkazu (stupeň)
Riziko s neleukodeplecí (PRBC)
Riziko s leukodeplecí (PRBC)
Smrt. Počet příhod z celkového počtu hlášených transfundovaných pacientů
79 na 1.000
54 na 1.000 (42 až 71)
RR 0,69 (0,53 až 0.90)
2771 (7 RCT)
⊕⊕⊕◯ Moderatea,b
TSA přinesla neprůkazný výsledek.
Infekce. Počet příhod z celkového počtu hlášených transfundovaných pacientů
259 na 1.000
200 na 1.000 (171 až 236)
RR 0.77 (0,66 až 0,91)
1852 (5 RCT)
⊕⊕⊕◯ Mírnáa,b
TSA přinesla průkazný výsledek.
Riziko v intervenční skupině (a jeho 95% interval spolehlivosti) vychází z předpokládaného rizika ve srovnávací skupině a relativního účinku intervence (a jeho 95% CI). CI: interval spolehlivosti; RR: poměr rizik. Celková jistota v důkazech by měla být hodnocena pro každý důležitý výsledek pomocí čtyř nebo tří kategorií (jako je vysoká, střední, nízká a/nebo velmi nízká) a definic pro každou kategorii, které jsou v souladu s definicemi používanými pracovní skupinou GRADE. aSníženo, protože jedna studie má vysoké riziko zkreslení v důsledku zkreslení úbytku; další studie má jiné riziko zkreslení při vysokém riziku zkreslení; tři studie mají nejasné riziko zkreslení při vytváření a skrývání alokace náhodného pořadí. bSníženo z důvodu vysokého rizika zkreslení; jedna studie má vysoké riziko zkreslení z důvodu zkreslení úbytku; další studie má vysoké riziko zkreslení v náhodném pořadí; pět studií má nejasné riziko zkreslení při generování a skrývání alokace náhodného pořadí.
Tabulka 2
Souhrn zjištění: Kritéria GRADE.
3.4. Cílová infekce
Obrázek 4
Lesní graf zahrnutých studií hodnotících LD-PRBC versus non-LD-PRBC u pacientů podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický zákrok: výsledek infekce.
Provedli jsme TSA, abychom určili spolehlivost jednoho z výsledků tohoto systematického přehledu: infekce z jakékoli příčiny. TSA LD-PRBC ve srovnání s non-LD-PRBC ukázala, že optimální velikost informace potřebná ke spolehlivému zjištění věrohodného účinku je 1 315 pacientů. Kumulativní údaje 1 852 účastníků však představovaly více než 100 % vypočtené optimální velikosti informace. Kumulativní z-křivka všech studií překročila tradiční hranici i hranici postupného sledování studií. TSA α-křivka upravená na 95% CI, nepřekrývala zónu žádného účinku (RR 1,0) a je slučitelná s potenciálním přínosem (RR 0,65, resp. RR 0,93); TSA tedy přinesla přesvědčivý výsledek o skutečném účinku LD-PRBC v prevenci infekce z jakékoli příčiny. Proto pro výsledek infekce z jakékoliv příčiny není zapotřebí dalších RCT (obrázek 5). Podle kritérií GRADE byla kvalita důkazů středně vysoká (tabulka 2).
Obrázek 5
TSA vypočtená ke spolehlivému zjištění 25% relativní změny výskytu infekce z jakékoli příčiny za předpokladu, že četnost událostí v kontrolní skupině je 24,6 % s 80% silou při alfa 5 %. Poznámky: DARIS: požadovaná velikost informace upravená o diverzitu; Pc: podíl událostí v kontrolní skupině; RRR: relativní snížení rizika v intervenční skupině; (a) chyba typu I; (b) chyba typu II; DIVERSITY: diverzita (D-kvadrát). Infekce: požadovaná velikost informace byla 1 315 účastníků. Kumulativní Z-skóre (modrá čára) překročilo hranice sekvenčního sledování studie pro přínos (červená světlejší dovnitř skloněná čára) po druhé studii (1 090 účastníků); lze tedy vyloučit riziko náhodné chyby v nálezu. Proto není nezbytně nutné dodatečné testování na základě předpokládaného intervenčního účinku RRR 25 %, alfa 5 % a beta 20 % s ohledem na tento výsledek.
4. Diskuse
V tomto systematickém přehledu jsme ukázali, že pacienti podstupující velkou kardiovaskulární operaci, kterým byla podána transfuze LD-PRBC, mohou mít prospěch ze sníženého rizika infekcí a úmrtí z jakékoli příčiny. Jistota pro první výsledek je mírná podle kvality souboru dostupných důkazů, ale průkazná podle analýzy TSA. Pokud jde o pozdější výsledek, jistota ve výsledku je rovněž mírná, ale ne tak přesvědčivá jako u prvního výsledku.
Několik přehledů a metaanalýz týkajících se pooperačních infekcí a úmrtí v souvislosti s leukoredukcí krevních přípravků bylo provedeno již dříve . Pokud je nám však známo, dosud nebyly publikovány žádné systematické přehledy nebo metaanalýzy s TSA zaměřené konkrétně na pacienty podstupující velkou kardiovaskulární operaci. Nicméně je důležité zdůraznit, že řada studií se snažila prokázat přínos redukce leukocytů z koncentrátů červených krvinek v různých scénářích.
Jeden dříve publikovaný systematický přehled Cochrane srovnávající LD-PRBC s non-LD-PRBC u všech typů chirurgických pacientů vyžadujících transfuzi, prokázal nesignifikantní snížení rizika infekce (10 studií s 6 709 pacienty) a mortality ze všech příčin (9 studií s 6 485 pacienty). Tyto výsledky však byly omezeny významnou heterogenitou . Tato zjištění jsou částečně v rozporu s našimi výsledky, protože populace zahrnutá do tohoto přehledu byla velmi heterogenní, což mohlo zakrýt účinek intervence ve specifických podskupinách zájmu. Naproti tomu naše studie byla specificky zaměřena na pacienty podstupující velké kardiovaskulární operace. Tato operace je spojena s větším objemem transfuzí PRBC na pacienta ve srovnání s kolorektálními a gastrointestinálními operacemi a také s tím, že leukocyty jsou transfundovány do již aktivovaného zánětlivého systému způsobeného kardiopulmonálním bypassem . Lze tedy předpokládat, že potenciální škodlivost použití non-LD-PRBC je vyšší než u jiných chirurgických scénářů.
Naopak závěry jiných systematických přehledů jsou v souladu s našimi výsledky. Jeden systematický přehled prokázal 50% snížení rizika pooperační infekce , další přehled analyzující „pouze pacienty, kteří dostali transfuzi“, zjistil statisticky signifikantní snížení rizika pooperační infekce o 40 %, ale nesignifikantní snížení mortality. Tyto dva přehledy však mají několik omezení. Zahrnovaly studie, které kromě LD-PRBC buněk používaly jako intervenci i jiné krevní složky, a také nerandomizované studie. Kromě toho nebyla zohledněna heterogenita mezi studiemi a riziko zkreslení zahrnutých studií nebylo náležitě posouzeno. Dále nebyly zahrnuty některé relevantní studie a pacienti podstupující velké kardiovaskulární operace nebyli hodnoceni nezávisle. A konečně, v žádném z výše uvedených přehledů nebyla provedena sekvenční analýza studií, aby bylo možné kontrolovat rizika chyb typu I a typu II v důsledku řídkých údajů a opakovaného testování kumulujících se údajů ve všech vypočtených metaanalýzách.
Použitelnost těchto důkazů v každodenní klinické praxi je omezena z několika důvodů. Za prvé, vnější platnost může být omezena na pacienty podstupující stejné velké kardiovaskulární chirurgické zákroky, které byly zahrnuty do tohoto přehledu. Za druhé, identifikované studie dostatečně neuváděly několik faktorů souvisejících s transfuzními postupy RBC, které je třeba vzít v úvahu při interpretaci výsledků, jako je mimo jiné použití LD nebo non-LD trombocytů jako kointervence, načasování LD (před-po-skladování) a typ použitého filtru. Za třetí, počet transfuzních jednotek podaných při velkých kardiovaskulárních operacích je ve většině případů masivní ve srovnání s jinými chirurgickými a nechirurgickými transfuzními klinickými situacemi, a proto je pravděpodobnější, že pacienti podstupující velké kardiovaskulární operace mohou trpět potransfuzními komplikacemi. V neposlední řadě studie uváděly různé definice infekcí a mortalita byla hodnocena v různých časových obdobích (30 dní, 60 dní, 90 dní a až dvanáct měsíců).
Většina vyspělých zemí v současnosti doporučuje univerzální LD-PRBC. Vysoké náklady spojené s tímto postupem, jako jsou přímé náklady na LD-PRBC a další související náklady (tj. náklady spojené s udržováním dvojích zásob leukodepletovaných a neleukodepletovaných PRBC), si však zaslouží zvláštní pozornost . Hlavní předností této zprávy je, že jsme v celém procesu použili metodiku systematického přehledu Cochrane. Nicméně i přes naši snahu zahrnout všechny publikované studie hodnotící LD-PRBC pro prevenci infekcí a úmrtí z jakékoli příčiny u pacientů podstupujících velké kardiovaskulární operace je možné, že nebyly identifikovány všechny studie. Studie Bilgin 2004 a Connery 2005 uváděly použití trombocytů jako kointervenci, což mohlo do analýz zasahovat jako matoucí faktor. Studie Kremke et al. dospěla k závěru, že transfuze trombocytů u CABG není spojena se zvýšenou pooperační mortalitou ; naopak studie Mangano pozorovala silný vztah mezi perioperační transfuzí trombocytů a zvýšenou pooperační mortalitou . Vliv trombocytů na velké kardiovaskulární operace zatím není jasný; rozhodli jsme se však zahrnout studie s použitím trombocytů vzhledem k jejich běžné praxi a doporučujeme analyzovat tuto proměnnou v budoucích studiích. Malý počet studií identifikovaných v našem přehledu vyvolává obavy z publikačního zkreslení. Pomocí analýzy TSA jsme však prokázali, že k prokázání příznivých účinků z hlediska prevence infekčních komplikací není třeba provést žádné další RCT.
5. V případě, že by se jednalo o prevenci infekčních komplikací, bylo by nutné provést další RCT. Závěry
Existují jasné důkazy pro podporu rutinního používání leukoredukce u pacientů podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický výkon za účelem prevence infekce z jakékoli příčiny. Na základě analýzy TSA není nutné provádět další RCT k posouzení účinků na snížení rizika infekčních komplikací. Kvalita důkazů je pro tento výsledek střední, a tedy i jistota. Pokud jde o úmrtí z jakékoli příčiny, byl rovněž pozorován příznivý účinek LD-PRBC u pacientů podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický zákrok, ale k potvrzení našich zjištění je třeba provést další RCT. Další výzkum by mohl být opodstatněný zejména v těch zemích se středními a nízkými příjmy, ve kterých LD-PRBC ještě není všeobecně zavedena a/nebo kde by náklady na tento zákrok mohly být překážkou.
Zveřejnění
Daniel Simancas-Racines je doktorandem na katedře pediatrie, gynekologie a porodnictví a preventivní medicíny, Universitat Autònoma de Barcelona, Španělsko.
Střet zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke střetu zájmů.
Poděkování
Tato práce byla podpořena Universidad UTE.
Přílohové materiály
Příloha 1: podrobná strategie vyhledávání. (Doplňkové materiály)
Provedli jsme analýzu TSA, abychom určili spolehlivost jednoho z výsledků tohoto systematického přehledu: úmrtí z jakékoli příčiny (obrázek 3). TSA LD-PRBC ve srovnání s kontrolní non-LD-PRBC ukázala, že optimální velikost informace potřebná ke spolehlivému zjištění věrohodného účinku je 5 187 pacientů. Dosud však bylo shromážděno 2 771 (53,4 %) pacientů. Kumulativní z-křivka všech studií překročila tradiční hranici, ale nepřekročila hranici sekvenčního sledování studií. TSA α-výdaje upravený 95% CI se překrýval s žádným účinkem (RR 0,49, resp. RR 1,02); TSA tedy přinesla neprůkazný výsledek o skutečném účinku LD-PRBC v prevenci úmrtí z jakékoli příčiny. Proto je pro výsledek úmrtí z jakékoli příčiny zapotřebí více RCT (obrázek 3). Podle kritérií GRADE byla kvalita důkazů střední až nízká (tabulka 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Riziko v intervenční skupině (a jeho 95% interval spolehlivosti) vychází z předpokládaného rizika ve srovnávací skupině a relativního účinku intervence (a jeho 95% CI). CI: interval spolehlivosti; RR: poměr rizik. Celková jistota v důkazech by měla být hodnocena pro každý důležitý výsledek pomocí čtyř nebo tří kategorií (jako je vysoká, střední, nízká a/nebo velmi nízká) a definic pro každou kategorii, které jsou v souladu s definicemi používanými pracovní skupinou GRADE. aSníženo, protože jedna studie má vysoké riziko zkreslení v důsledku zkreslení úbytku; další studie má jiné riziko zkreslení při vysokém riziku zkreslení; tři studie mají nejasné riziko zkreslení při vytváření a skrývání alokace náhodného pořadí. bSníženo z důvodu vysokého rizika zkreslení; jedna studie má vysoké riziko zkreslení z důvodu zkreslení úbytku; další studie má vysoké riziko zkreslení v náhodném pořadí; pět studií má nejasné riziko zkreslení při generování a skrývání alokace náhodného pořadí.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.4. Cílová infekce
Provedli jsme TSA, abychom určili spolehlivost jednoho z výsledků tohoto systematického přehledu: infekce z jakékoli příčiny. TSA LD-PRBC ve srovnání s non-LD-PRBC ukázala, že optimální velikost informace potřebná ke spolehlivému zjištění věrohodného účinku je 1 315 pacientů. Kumulativní údaje 1 852 účastníků však představovaly více než 100 % vypočtené optimální velikosti informace. Kumulativní z-křivka všech studií překročila tradiční hranici i hranici postupného sledování studií. TSA α-křivka upravená na 95% CI, nepřekrývala zónu žádného účinku (RR 1,0) a je slučitelná s potenciálním přínosem (RR 0,65, resp. RR 0,93); TSA tedy přinesla přesvědčivý výsledek o skutečném účinku LD-PRBC v prevenci infekce z jakékoli příčiny. Proto pro výsledek infekce z jakékoliv příčiny není zapotřebí dalších RCT (obrázek 5). Podle kritérií GRADE byla kvalita důkazů středně vysoká (tabulka 2).
4. Diskuse
V tomto systematickém přehledu jsme ukázali, že pacienti podstupující velkou kardiovaskulární operaci, kterým byla podána transfuze LD-PRBC, mohou mít prospěch ze sníženého rizika infekcí a úmrtí z jakékoli příčiny. Jistota pro první výsledek je mírná podle kvality souboru dostupných důkazů, ale průkazná podle analýzy TSA. Pokud jde o pozdější výsledek, jistota ve výsledku je rovněž mírná, ale ne tak přesvědčivá jako u prvního výsledku.
Několik přehledů a metaanalýz týkajících se pooperačních infekcí a úmrtí v souvislosti s leukoredukcí krevních přípravků bylo provedeno již dříve . Pokud je nám však známo, dosud nebyly publikovány žádné systematické přehledy nebo metaanalýzy s TSA zaměřené konkrétně na pacienty podstupující velkou kardiovaskulární operaci. Nicméně je důležité zdůraznit, že řada studií se snažila prokázat přínos redukce leukocytů z koncentrátů červených krvinek v různých scénářích.
Jeden dříve publikovaný systematický přehled Cochrane srovnávající LD-PRBC s non-LD-PRBC u všech typů chirurgických pacientů vyžadujících transfuzi, prokázal nesignifikantní snížení rizika infekce (10 studií s 6 709 pacienty) a mortality ze všech příčin (9 studií s 6 485 pacienty). Tyto výsledky však byly omezeny významnou heterogenitou . Tato zjištění jsou částečně v rozporu s našimi výsledky, protože populace zahrnutá do tohoto přehledu byla velmi heterogenní, což mohlo zakrýt účinek intervence ve specifických podskupinách zájmu. Naproti tomu naše studie byla specificky zaměřena na pacienty podstupující velké kardiovaskulární operace. Tato operace je spojena s větším objemem transfuzí PRBC na pacienta ve srovnání s kolorektálními a gastrointestinálními operacemi a také s tím, že leukocyty jsou transfundovány do již aktivovaného zánětlivého systému způsobeného kardiopulmonálním bypassem . Lze tedy předpokládat, že potenciální škodlivost použití non-LD-PRBC je vyšší než u jiných chirurgických scénářů.
Naopak závěry jiných systematických přehledů jsou v souladu s našimi výsledky. Jeden systematický přehled prokázal 50% snížení rizika pooperační infekce , další přehled analyzující „pouze pacienty, kteří dostali transfuzi“, zjistil statisticky signifikantní snížení rizika pooperační infekce o 40 %, ale nesignifikantní snížení mortality. Tyto dva přehledy však mají několik omezení. Zahrnovaly studie, které kromě LD-PRBC buněk používaly jako intervenci i jiné krevní složky, a také nerandomizované studie. Kromě toho nebyla zohledněna heterogenita mezi studiemi a riziko zkreslení zahrnutých studií nebylo náležitě posouzeno. Dále nebyly zahrnuty některé relevantní studie a pacienti podstupující velké kardiovaskulární operace nebyli hodnoceni nezávisle. A konečně, v žádném z výše uvedených přehledů nebyla provedena sekvenční analýza studií, aby bylo možné kontrolovat rizika chyb typu I a typu II v důsledku řídkých údajů a opakovaného testování kumulujících se údajů ve všech vypočtených metaanalýzách.
Použitelnost těchto důkazů v každodenní klinické praxi je omezena z několika důvodů. Za prvé, vnější platnost může být omezena na pacienty podstupující stejné velké kardiovaskulární chirurgické zákroky, které byly zahrnuty do tohoto přehledu. Za druhé, identifikované studie dostatečně neuváděly několik faktorů souvisejících s transfuzními postupy RBC, které je třeba vzít v úvahu při interpretaci výsledků, jako je mimo jiné použití LD nebo non-LD trombocytů jako kointervence, načasování LD (před-po-skladování) a typ použitého filtru. Za třetí, počet transfuzních jednotek podaných při velkých kardiovaskulárních operacích je ve většině případů masivní ve srovnání s jinými chirurgickými a nechirurgickými transfuzními klinickými situacemi, a proto je pravděpodobnější, že pacienti podstupující velké kardiovaskulární operace mohou trpět potransfuzními komplikacemi. V neposlední řadě studie uváděly různé definice infekcí a mortalita byla hodnocena v různých časových obdobích (30 dní, 60 dní, 90 dní a až dvanáct měsíců).
Většina vyspělých zemí v současnosti doporučuje univerzální LD-PRBC. Vysoké náklady spojené s tímto postupem, jako jsou přímé náklady na LD-PRBC a další související náklady (tj. náklady spojené s udržováním dvojích zásob leukodepletovaných a neleukodepletovaných PRBC), si však zaslouží zvláštní pozornost . Hlavní předností této zprávy je, že jsme v celém procesu použili metodiku systematického přehledu Cochrane. Nicméně i přes naši snahu zahrnout všechny publikované studie hodnotící LD-PRBC pro prevenci infekcí a úmrtí z jakékoli příčiny u pacientů podstupujících velké kardiovaskulární operace je možné, že nebyly identifikovány všechny studie. Studie Bilgin 2004 a Connery 2005 uváděly použití trombocytů jako kointervenci, což mohlo do analýz zasahovat jako matoucí faktor. Studie Kremke et al. dospěla k závěru, že transfuze trombocytů u CABG není spojena se zvýšenou pooperační mortalitou ; naopak studie Mangano pozorovala silný vztah mezi perioperační transfuzí trombocytů a zvýšenou pooperační mortalitou . Vliv trombocytů na velké kardiovaskulární operace zatím není jasný; rozhodli jsme se však zahrnout studie s použitím trombocytů vzhledem k jejich běžné praxi a doporučujeme analyzovat tuto proměnnou v budoucích studiích. Malý počet studií identifikovaných v našem přehledu vyvolává obavy z publikačního zkreslení. Pomocí analýzy TSA jsme však prokázali, že k prokázání příznivých účinků z hlediska prevence infekčních komplikací není třeba provést žádné další RCT.
5. V případě, že by se jednalo o prevenci infekčních komplikací, bylo by nutné provést další RCT. Závěry
Existují jasné důkazy pro podporu rutinního používání leukoredukce u pacientů podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický výkon za účelem prevence infekce z jakékoli příčiny. Na základě analýzy TSA není nutné provádět další RCT k posouzení účinků na snížení rizika infekčních komplikací. Kvalita důkazů je pro tento výsledek střední, a tedy i jistota. Pokud jde o úmrtí z jakékoli příčiny, byl rovněž pozorován příznivý účinek LD-PRBC u pacientů podstupujících velký kardiovaskulární chirurgický zákrok, ale k potvrzení našich zjištění je třeba provést další RCT. Další výzkum by mohl být opodstatněný zejména v těch zemích se středními a nízkými příjmy, ve kterých LD-PRBC ještě není všeobecně zavedena a/nebo kde by náklady na tento zákrok mohly být překážkou.
Zveřejnění
Daniel Simancas-Racines je doktorandem na katedře pediatrie, gynekologie a porodnictví a preventivní medicíny, Universitat Autònoma de Barcelona, Španělsko.
Střet zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke střetu zájmů.
Poděkování
Tato práce byla podpořena Universidad UTE.
Přílohové materiály
Příloha 1: podrobná strategie vyhledávání. (Doplňkové materiály)