The Hofmann and Curtius Rearrangements

Tady je ta věc s pokrytím „aminů“ v Org 2: není tam žádné vyprávění.

Na rozdíl od většiny kapitol nezačíná souborem pojmů a pak nepřechází k řadě příkladů, na které byste tyto pojmy mohli aplikovat.

Ne. Typická kapitola o aminech v úvodní učebnici je v podstatě jen změť zdánlivě náhodně naházených témat, která se nikam jinam nevešla. Jediným jednotícím prvkem je, že nějakým způsobem obsahují dusík.

Příklad: dnešní náhodný příspěvek o aminokyselinách je o Hofmannově a Curtiově přeskupení.

Co vás k tomu vede, ptáte se? Na to není dobrá odpověď. Většina kurzů se jimi někdy zabývá a někam se musejí vejít. Takže co čert nechtěl. Proč ne teď?

Obsah

1. The Hofmann and Curtius Rearrangements
2. The Mechanism of the Hofmann and Curtius Rearrangements, Part One – Setting Up The Rearrangement
3. Part Two: The Key Rearrangement Step In The Hofmann And Curtius Rearrangements
4. Part Three: Vznik isokyanátu
5. Spojení kroků dohromady
6. O osudu isokyanátu: Tvorba karbamátů, aminů a urey
7. Shrnutí: Hofmannovy a Curtiovy přeskupení
8. Poznámky
9. (pro pokročilé) Odkazy a další literatura

Hofmannovy a Curtiovy přeskupení

Hofmannovy a Curtiovy přeskupení jsou dva příklady celé rodiny přeskupovacích reakcí, které mají společný mechanistický krok.

Při Hofmannově přeskupení se amid upravuje bromem a zásadou (obvykle NaOH nebo KOH). Po zahřátí vzniká meziprodukt isokyanát, který se neizoluje. V přítomnosti vody ztrácí isokyanát oxid uhličitý („dekarboxyluje“) za vzniku aminu.

Klíčovou vazbou, která vzniká při Hofmannově přesmyku, je vazba C2-N. Při Hofmannově přesmyku je klíčová vazba C2-N. Všimněte si, jak se ztrácí karbonylová skupina (C1) a vzniká oxid uhličitý (CO2). (Poznámka: nejedná se o číslování podle IUPAC, pouze o číslování pro usnadnění diskuse)

Při Curtiově přeskupení se zahřívá acyl azid a vzniká isokyanát. V Curtiově případě může být isokyanát izolován, ale obvykle se dále přeměňuje na jiné druhy, jako je karbamát, močovina nebo (dekarboxylací, jako v Hofmannově případě) na amin (o těch více níže).

Klíčovým zjištěním, kterého je třeba si všimnout v obou případech, je, že se přerušila vazba C1-C2 a vznikla nová vazba C2-N.

Otázkou je JAK?

Mechanismus Hofmannovy a Curtiovy přestavby, část 1: Nastavení přestavby

Mechanismus Curtiovy a Hofmannovy přestavby má čtyři důležité části a my si je všechny projdeme.

1. Předehra (přímočará)
2. Klíčový migrační krok (záludný, ale méně záludný, pokud si uvědomíte, že jste jeho variantu viděli v Org 1 !)
3. Tvorba izokyanátu (přímočaré)

4. Epilog: Přeměny isokyanátu

Část 1: Předehra

• K Hofmannově přeskupení dochází s amidem.
• Kurtiova přestavba probíhá s acyl azidem.

Obě se vhodně připravují z acyl halogenidů adičně eliminační reakcí. Pokud se nyní zabýváte aminy, pak jsou karbonylové reakce pravděpodobně známým územím. Acylhalogenidy lze připravit z karboxylových kyselin pomocí činidla, jako je thionylchlorid (SOCl2) nebo pentachlorid fosforitý (PCl5).

Nastavení Hofmannovy

Při Hofmannově přeskupení se amid zpracovává s bromem (Br2) a zásadou, například NaOH. To vede k rozpadu N-H a vzniku N-Br, což má za následek instalaci dobré odcházející skupiny na dusíku. Tomu říkáme „N-bromoamid“.

Kurtius nepotřebuje žádné „nastavení“, protože acyl azid má již skvěle zabudovanou odcházející skupinu: N2. Proto je třeba s organickými azidy zacházet opatrně, protože hrubé zacházení může vést k výbuchům.

3. Klíčový krok přeskupení v Hofmannově a Curtiově

Nyní se dostáváme k věci.

Klíčovým krokem v Hofmannově a Curtiově přeskupení je migrace atomu uhlíku za účelem vytlačení odcházející skupiny na sousedním dusíku.

To vyžaduje nakreslení dvou zakřivených šipek, které jsou zobrazeny ve struktuře zcela vlevo (níže).

• V první zahnuté šipce se přeruší vazba C-C a vznikne nová vazba C-N.
• V druhé zahnuté šipce se přeruší vazba N-LG (odcházející skupina).

Ne vždy je však snadné přejít přímo od struktury úplně vlevo ke struktuře úplně vpravo (která je nakreslena pěkně úhledně! ).

Každoročně zbytečně ztrácejí při zkouškách nespočet bodů studenti, kteří správně nakreslí zakřivené šipky, ale nakonec nakreslí špatnou strukturu! Proto studenty nabádám, aby nejprve nakreslili „ošklivou verzi“, která sice vypadá blbě, ale alespoň má všechny vazby na správném místě. Vždycky je čas ji později překreslit a udělat hezkou.

Na první pohled toto přeskupení pravděpodobně vypadá… divně. Ale ve skutečnosti je to reakce, kterou jsi už někdy viděl! (ale v zamaskované podobě).

Pamatuje si někdo mechanismus „oxidačního“ kroku při hydroboraci-oxidaci?

Je to v podstatě totéž!

Tady je osvěžení:

Jen další příklad toho, jak se věci, které se naučíte v dřívější části organické chemie, mohou vrátit v pozdější části kurzu!

Navštívíme konkrétní krok přeskupení v Hofmannově a Curtiově přeskupení na konkrétních příkladech.

Tady je klíčový krok v Hofmannově přeskupení, kde zahříváním dochází k rozpadu C-C , vzniku C-N a rozpadu N-Br.

Pokud budete sledovat všechny šipky, měli byste skončit s podivně vypadajícím karbokationtem (vpravo nahoře), kterým se budeme zabývat za chvíli.

V Curtiově případě vede zahřívání acyl azidu k přeskupení. Odcházející skupinou je plynný dusík (N2).

(Jemný rozdíl mezi Curtiovým a Hofmannovým postupem spočívá v tom, že v Curtiově postupu není k N připojen vodík, takže v přeuspořádaném druhu máme nakonec na dusíku záporný náboj)

Tvorba isokyanátu

Dalším krokem je přechod od našeho přeuspořádaného druhu k isokyanátu. Pro toho, kdo je zvyklý kreslit rezonanční formy, by to nemělo být příliš obtížné.

(Jak si řekneme níže, studie určily, že tvorba izokyanátu probíhá současně s migrací. Pro účely naší výuky však podle mého názoru pomůže, když budeme s tímto krokem zacházet izolovaně. Za chvíli to můžeme dát dohromady).

Jak si možná vzpomínáte z waayyyy zpět v Org 1, rezonanční forma s plnými oktety je lepší než forma bez nich (rychlý přehled). Náš podivně vypadající produkt z přeskupení má karbokation sousedící s dusíkem obsahujícím osamělý pár. Prvním krokem je tedy nakreslení vzniku nové vazby C-N pi. To je v podstatě jen rezonanční forma.

K Hofmannovu přeskupení dochází v přítomnosti báze. Takže po nakreslení rezonanční formy je dalším krokem deprotonace vazby N-H, čímž vznikne neutrální isokyanát.

V Curtiově případě není na dusíku žádný vodík. Vznik isokyanátu je tedy dosažen pouhou donací osamělého páru z dusíku na karbokation. Můžete se na to prostě dívat jako na kreslení rezonanční formy.

Spojení kroků dohromady

Studie mechanismu Hofmannovy a Curtiovy přestavby zjistily, že tyto dva kroky neprobíhají postupně; ve skutečnosti probíhají současně! (jak to víme? viz poznámka 1 )

To znamená, že k migraci dochází současně s tvorbou isokyanátů.

Musíme překreslit mechanismy Hofmanna a Curtia tak, aby to odrážely a zahrnovaly oba kroky.

Tady je Hofmannův mechanismus (všimněte si, že deprotonace probíhá ve skutečnosti odděleně).

A Curtius:

Osud isokyanátu

Oba postupy, Hofmannův i Curtiův, dávají vzniknout isokyanátu. S izokyanáty jste se pravděpodobně ještě nesetkali. Na první pohled vypadají dost podivně, ale jejich chemie se příliš neliší od jiných karbonylových druhů, jako jsou estery, amidy a acylhalogenidy.

Struktura isokyanátů se velmi podobá struktuře oxidu uhličitého, CO2. Uhlík je vázán pi vazbou na dva silně elektronegativní atomy. Díky tomu je uhlík vynikajícím elektrofilem.

Přidáním různých nukleofilů lze isokyanáty přeměnit na jiné užitečné druhy.

– Přidáním alkoholu vzniká karbamát
– Přidáním aminu vzniká močovina
– Přidáním vody vzniká kyselina karbamová, která je nestabilní. Karbamové kyseliny rychle ztrácejí oxid uhličitý za vzniku aminu

Zejména dekarboxylační cesta představuje šikovný způsob výroby aminů. Naučili jsme se spoustu způsobů výroby karboxylových kyselin, ale ne příliš mnoho způsobů výroby aminů (kromě nukleofilní substituce a redukční aminace). Hofmannova metoda je dobrý trik, který můžete mít v zadní kapse v situacích, kdy se nemusí uplatnit ani jedna z těchto situací – například při výrobě substituovaných anilinů.

Mechanismy? Dobře, fajn. Viz bonusové téma 1.

Shrnutí: Hofmannovy a Curtiovy přestavby

Mechanismus těchto přestaveb je na první pohled záludný, ale je podstatně jednodušší, jakmile si uvědomíte, že jste již dříve viděli variantu migrační reakce (tj.Tj. při hydroboraci-oxidaci).

Vřele doporučuji nakreslit nejprve ošklivou verzi, protože vám pomůže soustředit se na to, abyste viděli vazby, které vznikají a zanikají, než se pokusíte překreslit ji do esteticky přitažlivější struktury. To platí i pro Beckmannovo a Wolffovo přeskupení, která mají podobný krok (viz níže)

Poznámky

Bonusové téma 1: Izokyanáty

Nejdůležitějším mechanismem izokyanátů je elektrofilní adice (tj. přidání nukleofilu na centrální, elektrofilní uhlík). V níže uvedeném mechanismu jsem ukázal adici nukleofilu k uhlíku tak, že se na dusíku vytvoří aniont, ačkoli to pravděpodobně není nejlepší rezonanční forma (kyslík lépe stabilizuje záporný náboj než dusík). Výsledkem přenosu protonu z kyslíku na dusík je neutrální druh. (Použil jsem zde kouzelnou hůlku přenosu protonu, protože je rychlejší).

Všimněte si, že dekarboxylačnímu kroku v bodě 1) nemusí předcházet deportace kyslíku, i když rozhodně musí proběhnout tak, aby byl dusík během tohoto kroku protonován (nechcete například vytvořit silně bazický amidový ion).

Bonusové téma 2: Beckmannovo, Wolffovo a další přeskupení mají podobný krok

Ale počkejte, je toho víc!“

V Beckmannově přeskupení dochází k 1,2 posunu se ztrátou odcházející skupiny. Klíčový krok je v podstatě stejný, jako jsme viděli u Hofmanna a Curtia.

A ve Wolffově přeskupení, kterým se také běžně zabýváme, byste mohli rozpoznat stejný klíčový krok.

A to není vše! Existuje reakce zvaná Schmidtova přestavba, která je podobná Curtiově, ale vzniká přidáním HN3 k acylchloridu (nebo karboxylové kyselině). A existuje ještě jedna reakce, která se nazývá Lossenova přestavba, k níž dochází u hydroxyamových kyselin. Za uhodnutí klíčového kroku těchto dvou procesů nedostanete žádnou odměnu. A to jsme se ještě nezmínili o Baeyerově-Villigerově reakci, která sice nezahrnuje dusík, ale jedná se v podstatě o stejný typ procesu.

Když jsem se před mnoha měsíci učil hydroboračně-oxidační krok v Org 1, rozhodně jsem nečekal, že uvidím, jak se stejné reakční schéma opakuje v tolika různých podobách.

Podstatné je, že existuje mnoho reakcí, které se nazývají různě, ale probíhají stejným mechanistickým procesem. To podtrhuje důležitost učení se klíčovým vzorcům v organické chemii, protože se určitě často opakují.

Závěrečná poznámka. Sladěný, ne oddělený?

Pokud by Curtiův proces probíhal postupně, vedla by ztráta dusíku k nitrenu. Nitreny podléhají řadě zajímavých reakcí, například inserci do vazeb C-H (!). Lze tedy navrhnout experiment, který to otestuje: pokud se pokusíme o následující Curtiovo přeskupení, mohli bychom hledat důkaz vzniku pětičlenného kruhu.

Neexistence takových produktů spolu s dalšími důkazy ukazuje na dohodnutý mechanismus.

(pro pokročilé) Odkazy a další literatura

1. Ueber die Einwirkung des Broms in alkalischer Lösung auf Amide
   W. Hofmann
   Chem. Ber. 1881, 14, 2725-2736
   DOI: 10.1002/cber.188101402242
   Původní práce A. W. Hofmanna (který byl velmi produktivním chemikem a jeho jméno je připisováno mnoha dalším transformacím) o rozkladu amidů na primární aminy.
2. A Mild and Efficient Modified Hofmann Rearrangement
   Xicai Huang, Mehran Seid, and Jeffrey W. Keillor
   The Journal of Organic Chemistry 1997, 62 (21), 7495-7496
   DOI:10.1021/jo9708553
   Jedná se o modifikované Hofmannovo přeskupení prováděné v methanolu – v tomto případě může meziprodukt kyselina karbamová reagovat s rozpouštědlem methanolem za vzniku methylkarbamátů s dobrým výtěžkem.
3. FORMACE METHYLKARBAMÁTŮ POMOCÍ MODIFIKOVANÝCH HOFMANNOVÝCH REAKCÍ: Keillor a Xicai Huang
   Org. Synth. 2002, 78, 234
   DOI: 10.15227/orgsyn.078.0234
   Spolehlivý a nezávisle testovaný postup modifikované Hofmannovy rearrangace v ref. č. 2.
4. The Hofmann Reaction
   Wallis, Everett L.; Lane, John F.
   Org. React. 1946, 3, 267-306
   DOI: 10.1002/0471264180.or003.07
   Starý, ale obsáhlý (na svou dobu) přehled o Hofmannově reakci (reakce amidu na amin, nezaměňovat s jeho dalšími reakcemi).
5. Poznámky – A Re-examination of the Limitations of the Hofmann Reaction
   Ernest Magnien and Richard Baltzly
   The Journal of Organic Chemistry 1958, 23 (12), 2029-2032
   DOI:10.1021/jo01106a630
   Jedná se o zajímavý článek, v němž se autoři pokusili rozšířit rozsah Hofmannovy přestavby nad rámec toho, co bylo popsáno v původním článku, a to pečlivou úpravou reakčních podmínek.
6. 20. Hydrazide und Azide organischer Säuren
   Curtius, T. I. Abhandlung.
   Journal Für Praktische Chemie, 50(1), 275-294. (1894).
   DOI:1002/prac.18940500125
7. Ueber Stickstoffwasserstoffsäure (Azoimid) N3H.
   Curtius, T.
   Berichte Der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 23(2), 3023-3033. (1890).
   DOI:1002/cber.189002302232
   První práce Theodora Curtia popisující reaktivitu acylhyrazidů a acyl azidů.
8. The Curtius Reaction
   Smith, P. A. S.
   Org. React. 1946, 3, 336
   DOI: 10.1002/0471264180.or003.09
   Starší, ale obsáhlý přehled Curtiovy reakce, který zahrnuje historii objevu této přestavby, rozsah substrátů, omezení, srovnání s jinými podobnými reakcemi a experimentální postupy.
9. UNDECYL ISOCYANATE
   F. H. Allen a Alan Bell
   Org. Synth. 1944, 24, 94
   DOI: 10.15227/orgsyn.024.0094
   Starý, ale reprodukovatelný a vyzkoušený postup syntézy isokyanátů Curtiovým přeuspořádáním.
10. Výhodná totální syntéza (±)-Dievodiaminu bez ochranných skupin
    William P. Unsworth, Christiana Kitsiou a Richard J. K. Taylor
    Organic Letters 2013 15 (13), 3302-3305
    DOI:1021/ol4013469
    V prvním kroku této totální syntézy se využívá Curtiova přestavba k intramolekulární cyklizaci karboxylové kyseliny substituované indolem.
11. Syntetické metody a reakce. 121. Příprava aroyl azidů katalyzovaná jodidem zinečnatým z aroyl chloridů a trimethylsilyl azidu
    K. Surya Prakash, Pradeep S. Iyer, Massoud Arvanaghi a George A. Olah
    The Journal of Organic Chemistry 1983 48 (19), 3358-3359
    DOI: 10.1021/jo00167a051
    Vhodný postup přípravy aromatických aryl azidů od nositele Nobelovy ceny prof. Ty pak lze použít pro Curtiovy přestavby.

.