Zohlednění křehkosti
Po zhodnocení důkazů pro starší dospělé jsme zvážili, jak by se důkazy mohly týkat křehkosti.
Co je to křehkost
Křehkost popisuje ztrátu fyziologické rezervy, která vede ke zranitelnosti vůči nežádoucím událostem . Křehkost lze identifikovat několika způsoby, například pomocí škály klinické křehkosti nebo nástroje FACT, které definují křehkost jako celoživotní kumulaci zdravotních problémů, které vedou ke zhoršování funkcí, mobility nebo poznávání. Ačkoli mezi křehkými pacienty existuje heterogenita, křehkost je obecně progresivní a spolehlivě koreluje se zvýšenou úmrtností a závislostí . Naopak úspěšné stárnutí je spojeno s vyhýbáním se nemocem, vysokými fyzickými a kognitivními funkcemi a aktivním zapojením do života .
Křehkost a polyfarmacie
Roste povědomí o důležitosti omezení zbytečné medikace u starších dospělých, ale panuje jen malá shoda ohledně nejlepšího způsobu přístupu k vhodnosti medikace . Jednou z populárních strategií je používání nástrojů, jako jsou Beersova kritéria nebo kritéria STOPP, která identifikují potenciálně nevhodné léky. Přestože tyto nástroje významně přispěly ke klinické péči, mají několik omezení. Za prvé, nežádoucí účinky léků často souvisejí s léky, které nejsou uvedeny v seznamu. V jedné studii způsobily léky podle Beersových kritérií nízký počet návštěv pohotovostního oddělení ve srovnání s léky, které nejsou na seznamu, jako je warfarin, inzulin a digoxin. Seznamy také mohou nevhodně odrazovat od užívání léků s ohledem na individuální okolnosti, jako je například užívání antipsychotik k zmírnění závažných behaviorálních příznaků u pokročilé demence. Za třetí, navzdory napomenutí vyhnout se určitým lékům se zdravotníci stále snaží léčit symptomy a mohou předepisovat podobně rizikové léky, které nejsou na seznamu; například léčit nespavost trazodonem, aby se vyhnuli použití benzodiazepinu. A konečně, Beersova kritéria a kritéria STOPP se nezabývají tím, do jaké míry by se osoby s pokročilou křehkostí měly řídit standardními klinickými pokyny pro běžné zdravotní stavy, což je praxe, která může vést k velkému počtu předepsaných léků, a stát se tak významným faktorem polyfarmacie . Proto je jedním ze způsobů, jak zlepšit vhodnost předepisování, vypracování doporučení specifických pro křehkost – přístup, který jsme přijali pro léčbu hypertenze, diabetu a prevenci kardiovaskulárních onemocnění pomocí statinů .
Křehkost a důkazy z klinických studií
Vzhledem k vylučujícím kritériím souvisejícím s věkem a/nebo komorbiditami jsou téměř ze všech studií léčiv vyloučeni jedinci s křehkostí . Z tohoto důvodu jsou jen zřídka k dispozici specifické údaje, které by poskytovaly informace o léčbě křehkých starších dospělých, kteří nemusí reagovat stejným způsobem jako zdravější populace. U křehkých jedinců je zvýšené riziko lékových interakcí a nežádoucích účinků souvisejících s léky, což mění poměr rizika a přínosu. Křehkost také představuje konkurenční rizika pro nemocnost a úmrtnost, kdy zlepšení jednoho zdravotního problému může být zakamuflováno zhoršením jiného . A konečně, charakteristiky křehkosti – jako je zkrácení očekávané délky života, kognitivní poruchy a funkční pokles – mohou minimalizovat dopad zamýšleného terapeutického přínosu.
Odůvodnění zaměření na antidepresiva
Křehcí starší dospělí mají vysokou míru deprese. Dva přehledy ukazují, že u křehkých osob je zvýšené riziko výskytu deprese, a to i po úpravě na potenciální matoucí faktory. V přelomové studii Fried uvádí, že 31 % křehkých starších dospělých mělo „sugestivní diagnózu deprese“ ve srovnání s pouhými 3 % nekřehkých starších osob. Rovněž zdravotní stavy, které jsou běžně spojeny s křehkostí, mají vysokou míru výskytu deprese – přibližně 31 % u cévní mozkové příhody, 22 % u srdečního selhání, 23 % u Parkinsonovy choroby a 32 % u mírné kognitivní poruchy .
V případě deprese v pozdním věku převládá názor, že starší dospělí jsou nedostatečně diagnostikováni a léčeni pro depresi . Přesto u křehkých starších dospělých může být opak pravdou. V kanadské dlouhodobé péči, kde je většina starších dospělých obvykle velmi křehká, má zhruba 44 % z nich diagnózu a/nebo příznaky deprese a téměř 60 % užívá antidepresiva, i když možná z různých indikací . V amerických domovech pro seniory byla deprese diagnostikována u 54 % obyvatel – u 33 % při přijetí a u dalších 21 % během prvního roku . Autoři této studie dospěli k závěru, že „vysoké užívání antidepresiv v domovech pro seniory může odrážet spirálovitý trend nadměrného diagnostikování deprese.“
Rámec pro hodnocení důkazů založený na křehkosti
Jelikož neexistuje dostatek důkazů specifických pro křehké osoby, zvažovali jsme, jak by výsledky studií starších dospělých mohly být relevantní pro křehké osoby pomocí rámce založeného na křehkosti, který si klade pět otázek . Tyto otázky se zaměřují na rysy křehkosti, které by mohly ovlivnit použitelnost důkazů, jako např: 1) charakteristiky studované populace; 2) výsledky; 3) časový rámec přínosu; 4) škody; a 5) další relevantní důkazy. Toto šetření, které bylo použito v dřívějších přehledech, provádí interdisciplinární tým složený z odborníků na hodnocení důkazů, farmaceutů, rodinných lékařů a geriatrů.
Použití rámcových otázek vedlo k následující analýze:
-
Jaká je studovaná populace ve srovnání s těmi, kteří jsou křehcí?
Studované osoby v naší metaanalýze byly obecně mladší a zdravější než ti, kteří jsou křehcí. Všechny studie vyloučily subjekty s nestabilním zdravotním stavem a jinými psychiatrickými syndromy (tabulka 2). Jedna studie však zahrnovala subjekty se stabilním srdečním selháním a v jiné studii měla většina subjektů jeden nebo více zdravotních problémů . Vzhledem k tomu, že osoby se srdečním selháním a zdravotním onemocněním mají vysokou prevalenci křehkosti, mohou tyto dvě studie lépe reprezentovat křehkou populaci. Obě ukázaly, že antidepresiva nebyla účinnější než placebo.
Podobně jako tato metaanalýza zjistil systematický přehled randomizovaných kontrolovaných studií antidepresiv u starších dospělých s depresí v pozdním věku, že „geriatrické charakteristiky“ byly zřídkakdy brány v úvahu nebo zvažovány jako spoluproměnné a že nejstarší dospělí byli v těchto klinických studiích nedostatečně zastoupeni. Autoři tedy zpochybnili, zda důkazy o léčbě závažné deprese mají dostatečnou vnější platnost pro heterogenní populaci starších dospělých.
-
Jsou výsledky studií relevantní pro osoby s křehkostí?
Výsledky, které jsou relevantní pro zdravější dospělé, nemusí být relevantní při křehkosti. Proto zvažujeme, jak může výsledek souviset s celkovým zdravotním stavem, když jsou jedinci křehcí.
V naší metaanalýze byly primárními a sekundárními výsledky odpověď a remise na základě stupnice hodnocení deprese. Není však jasné, zda tyto hodnotící škály dokáží odlišit příznaky deprese od charakteristik křehkosti a zda naměřená změna představuje smysluplný přínos. Zejména kritéria DSM-5 pro velkou depresi a depresivní příznaky se překrývají s běžnými projevy křehkosti i chronických zdravotních stavů (tabulka 3). U křehkých jedinců mohou stavy, jako je funkční postižení, zhoršení kognitivních funkcí, zhoršená mobilita a/nebo fyzické příznaky, vyvolat rysy běžně připisované depresi, jako je únava, omezená aktivita, snížený zájem, problémy se spánkem, pocity smutku a/nebo myšlenky na smrt. Léky, například ty, které se používají k léčbě bolesti, mohou zhoršovat soustředění. Kromě toho stáří běžně přináší náročné okolnosti, jako je ztráta manžela či manželky nebo finanční nejistota, které mohou vést ke sklíčenosti. Lohman skutečně postuloval, že silná korelace mezi křehkostí a depresí může souviset s kritérii používanými při jejich měření, a dospěl k závěru, že dostupná měřítka křehkosti a deprese buď špatně rozlišují mezi těmito dvěma konstrukty, nebo identifikují stejný základní stav.
-
Je pro křehké osoby relevantní časový rámec?
Vzhledem ke zkrácené délce života spojené s křehkostí a předpokládané progresi křehkosti v čase nemusí být přínosy léčby, které narůstají po mnoho let, použitelné pro křehké osoby, zatímco studie s krátkou dobou trvání mohou podcenit riziko.
V této metaanalýze se doba trvání studií pohybovala od 8 do 12 týdnů, což je přiměřený časový rámec pro dosažení přínosu. Žádná ze studií se však nezabývala udržitelností odpovědi ani pravděpodobností vzniku nežádoucích účinků s tím, jak se v průběhu času zvyšuje křehkost. V jedné studii, která měla 12týdenní prodloužení, byly pády častější u duloxetinu ve srovnání s placebem v průběhu 24 týdnů, které zahrnovaly akutní plus pokračovací fázi (24 % vs 14 %, p = 0,04), ale ne v prvních 12 týdnech (16 % vs 10 %, p = 0,15).
-
Byly dostatečně zváženy potenciální škody?“
Jelikož jsou křehcí lidé zranitelní, mohou nežádoucí účinky léků ovlivnit kvalitu jejich života a zdravotní stav ve větší míře ve srovnání se zdravějšími dospělými. V souvislosti s křehkostí je tedy třeba stejně zvažovat potenciální rizika i přínosy spojené s léčbou.
Škody uvedené v této metaanalýze se zdají být zanedbatelné. Nevolnost, únava, zácpa a závratě se však u antidepresiv vyskytovaly častěji než u placeba, což může být zatěžující pro křehké starší dospělé, kteří hůře snášejí poruchy zdraví v důsledku snížené rezervy. Pozoruhodné je, že míra vysazení z důvodu nežádoucích účinků u osob užívajících antidepresiva byla dvakrát vyšší než u osob užívajících placebo. Kromě toho jsou křehcí starší dospělí s více komorbiditami ohroženi polyfarmaky. S rostoucím počtem léků roste i potenciál nežádoucích účinků léků souvisejících s antidepresivy.
-
Existují další důkazy týkající se křehké populace?
Ačkoli křehcí pacienti nemusí být specificky zařazováni do randomizovaných kontrolovaných studií, jiné kategorie důkazů mohou vrhnout světlo na odpověď křehkosti. Zde se zabýváme dvěma zdroji: (1) zkoumání zdravotních stavů, které jsou významně spojeny s křehkostí, a (2) observační studie.
Uvažovali jsme o dvou zdravotních stavech, které jsou spojeny s vysokou mírou křehkosti – srdeční selhání a Parkinsonova choroba.
Při srdečním selhání systematický přehled a metaanalýza ukázaly, že celková odhadovaná prevalence křehkosti je 44,5 % (95% CI: 36,2-52,8 %, z = 10,54, p < 0,001) . Podobně by se za křehké považovalo i značné množství jedinců s Parkinsonovou chorobou, protože toto onemocnění obvykle ovlivňuje mobilitu.
Dvě DBRCT u dospělých se srdečním selháním zjistily, že antidepresiva nezlepšují depresi ve srovnání s placebem. Studie Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure (SADHART-CHF) zahrnovala 469 subjektů v průměrném věku 62 let. Po 12 týdnech nebyl zjištěn významný rozdíl ve skóre deprese u sertralinu ve srovnání s placebem. Podobně studie Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients (MOOD-HF), která zahrnovala 372 dospělých osob s průměrným věkem 62 let, ukázala, že u escitalopramu nedošlo k významnému zlepšení deprese ve srovnání s placebem.
Zkoumali jsme pět metaanalýz antidepresiv u deprese u Parkinsonovy nemoci . Tři z těchto metaanalýz neshledaly dostatečné důkazy pro podporu používání antidepresiv k léčbě deprese u Parkinsonovy nemoci . Dvě metaanalýzy dospěly k odlišnému závěru a zjistily, že antidepresiva významně zlepšují depresi u Parkinsonovy nemoci, ačkoli jedna z těchto metaanalýz zahrnovala studie bez placebového ramene a druhá zahrnovala studii, do které byly zařazeny osoby bez deprese .
V naší metaanalýze dvě studie, které zahrnovaly subjekty s depresí a souběžným onemocněním, rovněž neprokázaly statisticky významný přínos antidepresiv .
Ačkoli jsou randomizované studie nejlepším způsobem, jak určit účinnost léků, pozorovací studie mohou naznačit potenciální souvislosti. Tři observační studie podporují hypotézu, že osoby, které jsou křehké, mohou na antidepresiva reagovat méně než osoby, které křehké nejsou. Naturalistická prospektivní kohortová studie z více míst z Nizozemska, které se zúčastnilo 378 osob starších 60 let, zjistila, že deprese s komorbidní křehkostí má menší pravděpodobnost odeznění ve srovnání s depresí nedoprovázenou křehkostí. V této studii dosáhli křehcí pacienti dvouleté remise významně méně často než jejich robustní protějšky (55,4 % oproti 30,6 %, χ2 = 8,3, df = 2, P = .016). Analogicky v longitudinální studii 189 osob s depresivní náladou byla remise méně pravděpodobná s vyšší úrovní fyzické křehkosti (míra rizika = 0,72, 95% interval spolehlivosti 0,58-0,91, P = .005). Konečně na základě údajů ze studie Nordic Research on Ageing (NORA) Brown zjistil, že kombinace deprese v pozdním věku a křehkosti je spojena se zvýšenou pravděpodobností špatných výsledků. V této studii měly starší ženy s depresí a křehkostí vyšší míru úmrtnosti ve srovnání s těmi, které byly křehké, ale neměly depresi.
Zohlednění výsledků
V naší metaanalýze starších dospělých s depresí nebyla zjištěna statisticky významná odpověď nebo remise u antidepresiv druhé generace ve srovnání s placebem. Naše výsledky jsou podobné metaanalýze Tedeschiniho, který rovněž nezaznamenal žádný významný účinek léčby antidepresivy oproti placebu u osob starších 65 let, i když autoři upozornili, že toto zjištění bylo omezeno malým počtem studií (n = 5). Naproti tomu, když Tedeschiniho metaanalýza použila věkovou hranici > 55 let, byl zjištěn statisticky významný přínos antidepresiv, což podle autorů zvyšuje možnost, že v pozdějším věku může být odpověď na antidepresiva menší. Přidáním čtyř studií náš přehled navazuje na tuto dřívější metaanalýzu.
Náš přehled upozorňuje na absenci klinických studií pro křehké starší dospělé s depresí. Subjekty zařazené do naší metaanalýzy starších dospělých neměly zjevné charakteristiky křehkosti. Přesto se zdá, že léčba antidepresivy je u křehké populace běžná, o čemž svědčí vysoká míra užívání antidepresiv u obyvatel dlouhodobé péče, kde je vysoká prevalence křehkosti .
Co lze tedy teoreticky předpokládat o očekávané odpovědi na antidepresiva u křehkých starších dospělých s depresí? Pokud se u nekřehkých starších dospělých s depresí nevyskytuje odpověď nebo remise na antidepresiva, u křehkých dospělých by se podobně neočekávala odpověď. Předběžné údaje z longitudinálních kohortových studií totiž naznačují, že křehcí jedinci reagují na antidepresiva méně příznivě než starší dospělí, kteří nejsou křehcí, což může souviset s několika faktory. Za prvé, ačkoli velká deprese může existovat současně s křehkostí, příznaky deprese a charakteristiky křehkosti se překrývají, jak je popsáno výše . Chybná diagnóza deprese s křehkostí může vést k předepsání antidepresiv z nesprávné indikace. Další obavou je, že škály deprese používané ve studiích nemusí být klinicky relevantní pro osoby s křehkostí, protože měří charakteristiky společné pro křehkost. A konečně, v klinických podmínkách může být obtížné odlišit odpověď na medikaci od odpovědi na placebo, protože zhruba 40 % subjektů v metaanalýze prokázalo odpověď na placebo.
Křehkost je spojena se zvýšeným potenciálem nežádoucích účinků . Možnost poškození antidepresiv jako takových je třeba pečlivě zvážit, protože mohou být hůře snášena u osob s křehkostí ve srovnání s osobami bez křehkosti. V této metaanalýze starších dospělých bez křehkosti odstoupilo od léčby z důvodu nežádoucích účinků 13 % subjektů v léčebném rameni ve srovnání s 5,8 % u placeba (NNH = 14), přičemž nejčastěji byla hlášena nevolnost (NNH = 11). Žádná studie neuváděla výskyt prodloužení Q-Tc a pouze jedna studie uváděla hyponatremii, což jsou známé nežádoucí účinky antidepresiv . Studie uváděly pouze krátkodobé výsledky, což zvyšuje možnost, že nežádoucí účinky mohly být podhodnoceny . V retrospektivní kohortové studii, která sledovala 60 746 starších dospělých s depresí po průměrnou dobu 5,0 let (SD 3,3) , byly nežádoucí účinky častější u všech tříd antidepresiv ve srovnání s žádným antidepresivem, včetně mortality, pádů a zlomenin.
Omezení
Tento přehled má několik omezení. Zaměření na dospělé osoby starší 65 let lze považovat za arbitrární hranici. Nicméně 65 let je obecně přijímáno jako přechod do vyššího věku a průměrný věk subjektů zahrnutých do metaanalýzy se pohyboval od 71 do 82 let. Dále nebyla plně zohledněna rizika spojená s nedostatečnou léčbou vysoce rizikové deprese, protože většina studií vyloučila osoby ohrožené sebevraždou. Za třetí, vysoký stupeň heterogenity by mohl naznačovat různou odpověď na antidepresiva na základě délky trvání příznaků, závažnosti nebo počtu recidiv. Začtvrté, několik studií zahrnovalo starší dospělé s demencí, což by mohlo negovat výsledky pro osoby bez demence, což je koncept podpořený přehledem Cochrane, který dospěl k závěru, že dostupné důkazy „neposkytují silnou podporu pro účinnost antidepresiv při léčbě deprese u demence“. V naší citlivostní analýze studií, které vyloučily starší dospělé s demencí, však nebyla zjištěna žádná statisticky významná odpověď nebo remise u antidepresiv ve srovnání s placebem. Dále tato metaanalýza srovnávala antidepresiva s placebem. Síťová metaanalýza by mohla zjistit rozdíl mezi specifickými látkami, které nebyly testovány v přímých klinických studiích. A konečně, zkoumání toho, jak by křehcí starší dospělí mohli reagovat na antidepresiva, je teoretické a není založeno na údajích ze studií. Není tedy možné dospět ke konečným závěrům. Nedostatek důkazů pro křehké starší osoby je výzvou k akci, která by měla zahrnout křehké starší dospělé osoby do klinických studií, aby bylo možné pro tuto populaci vypracovat praktické pokyny založené na důkazech.