V únoru 2006 navštívila 33letá Mary Krohnová z Hartfordu ve státě Wis. svého lékaře kvůli infekci, kterou považovala za zánět dutin. Přestože se vrátila na kliniku a užívala dva různé druhy antibiotik, její příznaky se během následujících čtyř dnů zhoršily, což ji přimělo vrátit se na krevní testy, které odhalily, že má leukémii.
„Neměla jsem tušení, co je leukémie,“ říká Krohnová. „Myslím, že mi trvalo celý týden, než jsem si uvědomila, že mě to může zabít.“
Do 24 hodin od stanovení diagnózy provedl lékař Krohnové biopsii kostní dřeně, která potvrdila, že má akutní myeloidní leukémii, a za necelých pět měsíců jí byla provedena transplantace krvetvorných kmenových buněk (HSCT) s použitím dárcovských buněk její sestry, která byla vhodnou dárkyní.
HSCT označuje proces infuze krvetvorných kmenových buněk (HSC), specializovaných „mateřských“ buněk schopných vyvinout se v červené a bílé krvinky, krevní destičky a další krvetvorné kmenové buňky, čímž se v podstatě vytvoří nové zdravé buňky, které nahradí ty abnormální.
Ačkoli lze HSCT použít k léčbě řady nenádorových onemocnění, častěji se používá k léčbě několika druhů rakoviny krve a kostní dřeně, jako je akutní myeloidní leukémie, akutní lymfocytární leukémie, chronická myeloidní leukémie, nehodgkinský lymfom, Hodgkinův lymfom a mnohočetný myelom.
Počátky HSCT lze vysledovat do 50. let 20. století, kdy doktor Edward Donnall Thomas a jeho kolegové dosáhli první úspěšné transplantace u dvou pacientů s leukémií, kteří dostali HSC odebrané z kostní dřeně svých identických dvojčat. Ačkoli jejich remise trvala krátce (přibližně dva až tři měsíce), dopad této práce byl dlouhodobý a nakonec vedl k tomu, že Thomas v roce 1990 obdržel Nobelovu cenu za medicínu. (Thomas, známý jako „otec transplantace kostní dřeně“, zemřel v říjnu ve věku 92 let.)
Od té doby vědci zjistili, že malé množství HSCs putuje do krevního oběhu a lze je získat z periferní (cirkulující) krve nebo z krve získané z pupečníku a placenty novorozence. Tento méně invazivní postup zjednodušil proces odběru a změnil obor a dramaticky zvýšil počet dárců na celém světě.
Transplantace kmenových buněk z periferní krve však stále vyžaduje stimulaci kostní dřeně dárce pomocí faktorů kmenových buněk podaných intravenózně a o několik dní později tří- až čtyřhodinové sezení, při němž krev cirkuluje přes přístroj pro ferézu, který vybírá kmenové buňky, jež jsou pak shromažďovány a zmrazovány, dokud nejsou připraveny k infuzi.
Před provedením HSCT dostávají pacienti vysoké dávky chemoterapie a/nebo ozařování, aby se zničily rychle se dělící buňky, které mohou zahrnovat jak rakovinné, tak zdravé buňky kostní dřeně. Jakmile jsou buňky zničeny, dostane pacient infuzi dříve odebraných zdravých HSC. Tyto buňky putují do kostní dřeně, kde přibližně během dvou až tří týdnů vytvoří zdravé, nenádorové krevní buňky, které nakonec znovu osídlí krev a pomohou obnovit imunitní systém.
Zdrojem HSCs může být buď pacient (tzv. autologní transplantace), nebo dárce (tzv. alogenní transplantace). Pacientům, kteří poskytují vlastní HSC, jsou před chemoterapií nebo ozařováním odebrány z kostní dřeně nebo krevního řečiště a buňky jsou zmrazeny pro pozdější použití. V ostatních případech HSC pocházejí od dárce, kterým může být jednovaječné dvojče, jiný blízký příbuzný (často sourozenec), nepříbuzná osoba nebo dokonce z nepříbuzného novorozence.
Nejdůležitějším faktorem u dárcovských kmenových buněk je, že skupina genů souvisejících s imunitním systémem dárce musí odpovídat genům imunitního systému pacienta. Pokud by se neshodovaly dostatečně přesně, imunitní systém pacienta by mohl nově příchozí (dárcovské buňky) odmítnout, nebo ještě hůře, dárcovské buňky by mohly zahájit plnohodnotný útok na tělo pacienta.
Přesnou shodou jsou identická dvojčata a u sourozenců je pravděpodobnost shody s pacientem vyšší než u běžné populace, ale je možné, že dostatečně blízkou shodou jsou i nepříbuzní lidé, což dalo vzniknout registrům kostní dřeně, jako je například registr Be The Match provozovaný Národním programem dárcovství kostní dřeně, který se snaží najít shody pro pacienty z velké skupiny nepříbuzných dárců. Na druhou stranu mohou dárcovské buňky také zahájit imunitní útok na zbytkové maligní buňky, což se nazývá „efekt štěpu proti leukemii“, a mohou vést k menšímu počtu recidiv ve srovnání s autologní transplantací.
Výzkum zveřejněný v srpnu v časopise Bone Marrow Transplantation ukazuje, že rasa a etnický původ mají přímý vliv na úspěšnost transplantace. Registr dosáhl 90procentní míry určitého stupně shody u bělochů, 70procentní u Hispánců a Asiatů a 60procentní u osob afrického původu.
Jedna shoda dosažená prostřednictvím registru v roce 2007 byla pro Krohnovou, která se rok po první transplantaci dozvěděla, že její rakovina progreduje. Přestože potřebovala další transplantaci tak brzy, zůstala odhodlaná a řekla: „Udělám všechno pro to, abych to porazila“. Naštěstí o čtyři měsíce později obdržela druhou transplantaci od dárce z Německa. Téměř pět let po transplantaci je její leukémie stále v remisi a nedávno mu mohla vyjádřit svůj vděk, když ji navštívil v USA.
„Jen jsem na něj zírala a říkala si, že kdyby nebyl naživu on, nebyla bych naživu ani já,“ říká Krohnová. Během jeho čtyřdenní návštěvy se z nich stali rychlí přátelé a plánují se znovu setkat, až ho s manželem příští rok navštíví v Německu.
Mezi faktory, které určují, který typ transplantace bude pro pacienta nejpřínosnější, je jedním z nejdůležitějších typ rakoviny. Většina autologních transplantací se provádí u pacientů s mnohočetným myelomem a lymfomem, zatímco většina alogenních transplantací se provádí u pacientů s myelodysplastickým syndromem a leukemií nebo refrakterním lymfomem. Doktor Philip Bierman, profesor vnitřního lékařství na University of Nebraska Medical Center, však říká, že někteří pacienti, zejména ti s nehodgkinským lymfomem, mají onemocnění, které je vhodné pro oba typy transplantace.
Přežití po transplantaci se výrazně liší v závislosti na věku pacienta, typu onemocnění, stadiu onemocnění, typu transplantace a typu dárcovských buněk. Nejlepší míru přežití mají pacienti s Hodgkinovým lymfomem, kteří jsou před autologní transplantací v remisi a dosahují přibližně 70 % přežití po šesti letech. Naopak dospělí pacienti s pokročilou akutní lymfocytární leukémií léčení transplantací od nepříbuzného dárce dosahují v šesti letech po transplantaci přibližně 10 až 20 procent přežití.
Přežití po transplantaci se výrazně liší v závislosti na věku pacienta, typu onemocnění, stadiu onemocnění, typu transplantace a typu dárcovských buněk.
Protože příjemci autologní transplantace dostávají zpět své vlastní buňky, nehrozí jim riziko rejekce. Protože však jejich vlastní imunitní systém nevyvíjí aktivitu proti rakovině, mohly by případné zbytkové nádorové buňky v těle nebo odebrané kmenové buňky vést k recidivě. To byl případ Penny Lancasterové z Neenahu ve státě Wis, které byl v červnu 2000 ve věku 48 let diagnostikován pokročilý folikulární lymfom. Protože folikulární lymfom je pomalu rostoucí typ rakoviny, mohla se těšit čtyřem letům relativně dobrého zdraví, během nichž uběhla 20 maratonů, a zároveň podstupovat občasnou chemoterapii, dokud jí nebylo sděleno, že se její rakovina změnila v mnohem agresivnější formu lymfomu, která bude vyžadovat autologní transplantaci. Ačkoli byl zákrok úspěšný a devět měsíců po transplantaci byla schopna uběhnout maraton, rakovina se jí po 18 měsících vrátila.
Při alogenní transplantaci je hlavní výhodou to, že dárcovské HSC jsou bez rakoviny (protože jsou odebrány zdravému člověku) a mohou být schopny identifikovat a napadnout všechny rakovinné buňky, které v pacientovi zůstaly. Bierman poznamenává, že na rozdíl od autologní transplantace „se jedná o léčbu, která je potenciálně kurativní“. Když Lancasterové lékař po návratu rakoviny doporučil alogenní transplantaci, neváhala a řekla: „Dalo mi to naději na delší budoucnost.“
S velkou odměnou však přichází i velké riziko. Alogenní transplantace s sebou nese řadu závažných důsledků, včetně rizika úmrtí v důsledku komplikací samotného zákroku, takže nemusí být vždy ideální pro počáteční léčbu většiny onemocnění. „Mezi onkology a transplantačními lékaři panuje shoda, že odložení alogenní transplantace u některých onemocnění, například u lymfomů, může dát pacientovi šanci využít konvenční léčbu a těšit se dobré kvalitě života do doby, než tato léčba přestane fungovat,“ říká doktor Mohamed Sorror, výzkumník z Fred Hutchinson Cancer Research Center v Seattlu. V jiných situacích, jako jsou některé případy akutní myeloidní nebo vysoce rizikové lymfocytární leukemie, může být nejlepší počáteční léčbou v závislosti na věku pacienta, jeho zdravotním stavu a dostupnosti vhodného partnera.
Zobrazit ilustraci:
Úmrtí související s transplantací jsou primárně způsobena buď nemocí štěpu proti hostiteli (GVHD), nebo infekcemi. Někdy jsou způsobeny poškozením orgánů vysokými dávkami chemoterapie. Při GVHD rozpoznají dárcovské HSC (štěp) tkáně pacienta (hostitele) jako „cizí“ a napadnou tyto tkáně. GVHD může způsobit velké množství komplikací, které postihují několik různých částí těla, například trávicí trakt a kůži, a některé z těchto komplikací mohou být smrtelné. u Lancastera se v důsledku GVHD vyskytly pouze drobné komplikace – svědivá vyrážka a bolestivé vředy v ústech, které ztěžovaly přijímání potravy.
Druhá hlavní příčina úmrtí v souvislosti s transplantací – infekce – se častěji vyskytuje u alogenní než u autologní transplantace, a to v důsledku imunosuprese a rizika GVHD. V roce následujícím po druhé transplantaci prodělala Krohnová několik infekcí a pokaždé skončila na několik dní v nemocnici, aby infekci z těla odstranila. I když si moc přála jít z nemocnice domů, pokaždé, když se dozvěděla, že ji propouštějí, přepadla ji úzkost, že se doma něco pokazí. „Věděla jsem, že mě může zabít nejen moje nemoc, ale i komplikace GVHD,“ říká Krohnová.
Podle doktora Parameswarana Hariho, klinického ředitele programu transplantace kostní dřeně pro dospělé na Medical College of Wisconsin v Milwaukee, je zavedení minitransplantace možná největším zlepšením v oblasti transplantací v nedávné historii. I když se nedá označit za úplnou novinku – v klinických studiích se používá již od 90. let minulého století – „minitransplantace otevírá dveře novým pacientům, kterým může být nabídnuta potenciálně léčebná alogenní transplantace s dobrou šancí na přežití,“ říká Sorror.
Minitransplantace funguje tak, že se před alogenní transplantací použijí nižší dávky chemoterapie a ozařování, což vede k neúplnému zničení kostní dřeně, ale zároveň k vhodnému potlačení imunitního systému pacienta, které umožní přijetí nově příchozích dárců. Tento přístup sice zvyšuje šanci, že nádorové buňky přežijí chemoterapii, ale zároveň zachovává určitou přirozenou imunitu a nenechává pacienta zcela bezbranného. Při minitransplantaci převezmou dárcovské HSC a mohou vyvinout imunitní odpověď na rakovinu. Pacienti minitransplantaci obvykle lépe snášejí, protože se používají nižší dávky chemoterapie, což z ní činí vhodnou alternativu pro starší pacienty a pacienty ve špatném zdravotním stavu, u nichž by se nepředpokládalo, že zvládnou toxicitu běžné chemoterapie. Navíc krevní obraz pacienta neklesá tak nízko, protože některé kmenové buňky přežívají a vytvářejí další krvinky.
Kompromisem těchto výhod je však, jak se dalo očekávat, vyšší riziko recidivy rakoviny v důsledku neúplné likvidace nádorových buněk. „Většina pacientů, kteří k nám přicházejí, aby podstoupili minitransplantaci, vyčerpala všechny ostatní možnosti léčby rakoviny,“ říká Sorror. Přestože se u většiny pacientů jedná o poslední možnost, výsledky jsou povzbudivé. Sorror a jeho kolegové nedávno zveřejnili výsledky několika klinických studií využívajících tento přístup a uvedli, že 35 procent pacientů z klinických studií, kteří podstoupili minitransplantaci, přežilo po pěti letech.
Pacienti, kteří přežijí alespoň pět let po transplantaci, mohou očekávat, že budou mít ještě mnoho dalších let, říká Hari. I když riziko recidivy může v této době vymizet, stále jim hrozí dlouhý seznam pozdních následků, z nichž některé mohou být život ohrožující, jako například sekundární rakovina a poškození orgánů, včetně jater, srdce a plic. Jiné pozdní účinky, jako je šedý zákal, hormonální změny a neplodnost, nemusí mít vliv na délku života, ale rozhodně mohou ovlivnit jeho kvalitu.
Lancasterová měla to štěstí, že se u ní kromě nepříjemné únavy nevyskytly žádné dlouhodobé komplikace spojené s transplantací. To pro ni ovšem může být relativní pojem, vzhledem k tomu, že po druhé transplantaci uběhla několik půlmaratonů a trénuje na další celý maraton, který plánuje uběhnout v 61 letech. Dvanáct let po stanovení diagnózy rakoviny říká: „Mám pocit, že jsem zestárla jako každý jiný člověk bez rakoviny.“
Hlavním cílem transplantačního výzkumu je eliminovat úmrtí na recidivu rakoviny, infekce a GVHD. V současné době se ve studiích zkoumá několik metod, které využívají transplantace k lepšímu boji s nádory. Další pokusy se týkají inženýrství cílených buněk, které zabrání virovým infekcím u pacientů po transplantaci. V Německu pracuje tým vědců na generování krvetvorných kmenových buněk v laboratoři, což by odstranilo potřebu hledání vhodného dárce i problém GVHD. Ačkoli žádný z těchto konceptů není ani zdaleka přínosem pro dnešní pacienty, ilustrují možnou realitu léčby těchto nádorů v budoucnosti.
Studie publikovaná v říjnu v časopise The New England Journal of Medicine ukázala, že u pacientů, kteří dostali HSC odebrané z kostní dřeně nepříbuzného dárce, byla výrazně nižší pravděpodobnost vzniku chronické GVHD, než kdyby dostali kmenové buňky z periferní krve dárce, což přimělo odborníky na transplantace doporučit změnu praxe odebírání HSC především z krve. Zda bude mít invazivnější zákrok negativní vliv na dárcovství, se teprve ukáže.
Když už je transplantace dávnou minulostí, Krohnová konečně vybalila tašku, která ležela v její ložnici a byla připravena ji kdykoli vzít a přenocovat v nemocnici. Ačkoli pro ni bylo zpočátku nepříjemné cítit se nepřipravená na možné komplikace, signalizovalo to její připravenost doufat v budoucnost bez leukémie.
„Výsledek mé léčby byl báječný,“ říká Krohnová.