Abstrakt
Odůvodnění. Jaterní metastázy karcinomu prsu představují hematogenní šíření primárního nádoru. Může však být projevem izolované recidivy. Chirurgická resekce je často možná, ale kontroverzní. Metody. Podáváme zprávu o 29 pacientkách léčených operativně z důvodu izolované jaterní metastázy karcinomu prsu v průběhu šesti let. Před operací se všechny metastázy jevily jako resekabilní. Jaterní metastázy byly diagnostikovány 55 (medián, rozmezí 1-177) měsíců po primární operaci. Výsledky. Kompletní resekce metastáz byla provedena ve 21 případech. Intraoperační staging nepotvrdil předoperační radiologický nález ve 14 případech, což zpravidla nevedlo k inoperabilitě. Jednoleté přežití bylo 86 % u resekovaných pacientů a 37,5 % u neresekovaných pacientů. Významnými prognostickými faktory byly R0 resekce, nízké T- a N-stadium i nízký stupeň histopatologie primárního nádoru, nižší počet jaterních metastáz a delší časový interval mezi primární operací a výskytem jaterních metastáz. Závěry. Kompletní resekce metastáz byla možná u tří čtvrtin pacientů. Některé ze studovaných faktorů vykazovaly prognostickou hodnotu, a mohly by tedy v budoucnu ovlivnit indikaci k resekci.
1. Úvod
Metastázy jsou nejčastější příčinou úmrtí u pacientů s nádorovým onemocněním . Karcinom prsu se může šířit krevním řečištěm a způsobovat jaterní metastázy. Ta může vzniknout současně nebo desítky let po vzniku primárního nádoru. Metastázy jsou často jediným příznakem recidivy karcinomu prsu. Reference uvádějí, že 2-12 % pacientek s rakovinou prsu má jaterní metastázy , které však mohou být v některých případech ojedinělé. U pacientů s resekabilními jaterními metastázami kolorektálního karcinomu je chirurgická resekce jediným kurativním přístupem, pokud je vyloučen další neresekabilní extrahepatální nádor. Literatura uvádí u těchto pacientů pětileté přežití 30 až 47 % . Chirurgická léčba je proto doporučena v německých pokynech S3 pro kolorektální karcinom . Na rozdíl od toho nejsou údaje o izolovaných jaterních metastázách u pacientů s karcinomem prsu tak jednoznačné.
Po vydání první studie o resekci nekolorektálních neeuroendokrinních jaterních metastáz , následovalo nespočet podobných studií . Společným jmenovatelem těchto studií je velké spektrum nádorových jednotek včetně pacientů s karcinomem prsu. Karcinom prsu však představuje pouze menší podíl ve zkoumaných nádorech a uvádí se, že má poměrně dobrou prognózu . Uvádí se, že míra přežití je stejná jako u metastáz kolorekta . Logickým důsledkem byl tedy nedávný nárůst počtu publikací o jaterních resekcích izolovaných metastáz u pacientek s karcinomem prsu , v nichž však byly pouze shromážděny výsledky sérií případů, zatímco pravděpodobné prognostické faktory byly zkoumány jen někdy.
Jak ukázala předchozí studie, pacientky s resekabilními jaterními metastázami gynekologických karcinomů profitují z chirurgické léčby ve srovnání s pacientkami, které měly intraoperačně neresekabilní metastázy . Cílem této studie bylo prokázat tuto výhodu v přežití po resekci izolovaných jaterních metastáz výhradně u pacientek s karcinomem prsu a identifikovat předoperační a intraoperační faktory, které by mohly mít vliv na míru přežití po resekci.
2. Pacienti a metody
Pacienti léčení v průběhu šesti let (únor 2001 až leden 2007) byli vybráni z prospektivně založené databáze (Access for Windows; verze 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) zahrnující všechny pacienty, kteří podstoupili operaci jater v Sárské univerzitní nemocnici. Během hodnoceného období bylo provedeno 29 operací u 24 pacientů trpících izolovanými jaterními metastázami karcinomu prsu. U tří pacientů byly nutné dva chirurgické zákroky a u jednoho pacienta tři. Pacientky byly v době operace jater ve věku (rozmezí 38-77) let a měly index tělesné hmotnosti (rozmezí 18,2-32,0) kg/m2. Stupně T a N, jakož i grading primárního karcinomu a počet metastáz jsou shrnuty v tabulce 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lokální resekabilita se zdála být možná u všech pacientek soudě podle předoperačního nálezu na počítačové tomografii nebo magnetické rezonanci, které na naší klinice zčásti nebyly provedeny. V úvahu byla brána obvyklá předoperační kritéria, jako je zbývající parenchymová tkáň, alespoň jedna jaterní žíla bez nádoru a žádná infiltrace jaterního hilu. Lokoregionální recidiva nebo další vzdálené metastázy byly vyloučeny obnoveným stagingem před operací jater: klinickým vyšetřením, ultrazvukem a někdy i mamografií a kostní scintigrafií a CT/MRI mozku a hrudníku.
Medián intervalu mezi primární operací a operací jater byl 55 (rozmezí 1-177) měsíců. Pouze dvě pacientky měly synchronní metastázy karcinomu prsu. Bilobární metastázy byly pozorovány v osmi případech. V pěti případech se vyskytly recidivující jaterní metastázy a osm pacientů mělo v anamnéze operativně léčenou lokoregionální recidivu nádoru. Chemoterapeutická léčba v minulosti byla provedena ve 26 případech. V našem studijním souboru nebyla zahájena žádná neoadjuvantní léčba za účelem zmenšení metastázy před operací jater. Pooperační hormonální a/nebo chemoterapeutická léčba byla doporučena pouze v paliativních případech po chirurgické exploraci. Adjuvantní léčbu po resekci jater určil gynekolog nebo onkolog poskytující další léčbu.
Operace byla provedena v celkové anestezii a byla aplikována perioperační antibiotická profylaktická léčba. Kromě vizuálního a palpačního vyšetření jater byla ve všech případech použita intraoperační ultrasonografie. Ke kontrole intraoperačních krevních ztrát byl podle intraoperačních nálezů použit selektivní cévní uzávěr nebo Pringleho manévr. Parenchymová tkáň byla resekována pomocí disekčního nástroje při současném uzavření cévních struktur a žlučových cest. Pooperační sledování na jednotce intenzivní péče bylo po resekci jater standardní.
Všechny statistické výpočty byly provedeny pomocí softwaru SAS, verze 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Míry přežití byly porovnány pomocí logrankového testu. Vícenásobná regresní analýza byla provedena pomocí Coxovy regrese. Míry úmrtnosti dvou skupin ve stanovených časových bodech byly porovnány pomocí Fisherova přesného testu. Výsledky testu s hodnotou menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné a výsledky s hodnotami mezi 0,05 a 0,10 za statisticky jen mírně významné.
3. Výsledky
Resekce všech metastáz byla možná ve 21 případech (72 %) a medián trvání operace byl 144 (rozmezí 28-285) minut. Anatomická resekce podle Couinaudových segmentů byla provedena v sedmi případech a atypická resekce ve dvanácti. U dvou pacientů byla použita kombinace obou operačních metod. Rozsáhlá resekce (≥ 3 jaterní segmenty) byla nutná v šesti případech. Osm operací skončilo jako explorativní laparotomie z důvodu neresekabilních jaterních metastáz a/nebo peritoneální karcinózy. Intraoperační nálezy se lišily od předoperačních radiologických nálezů ve 14 případech (48 %). Přesto mělo pouze 8 z těchto 14 pacientů (57 %) neresekabilní nádor a/nebo peritoneální karcinózu; v ostatních případech byl odlišný obraz jaterních metastáz stále resekabilní. Medián odhadované krevní ztráty činil 200 (rozmezí 50-1500) ml a sedm pacientů vyžadovalo perioperační transfuzi krve (24 %). Průměrná délka pooperačního pobytu byla 7 (rozmezí 3-29) dní. Třicetidenní a nemocniční mortalita byla 0 %. Po operaci se vyskytla jedna závažná komplikace v podobě úniku žlučových cest a byly zaznamenány dva případy drobných komplikací s infekcí močových cest a cholangitidou. Histopatologie odhalila pozitivní resekční okraje u tří pacientů.
Střední doba sledování byla 22 (rozmezí 2-65) měsíců včetně 12 úmrtí u 24 pacientů. Míra jednoletého přežití byla 86 % u pacientů, kteří podstoupili resekci jater, a 37,5 % u pacientů intraoperačně hodnocených jako neresekabilní. Dvouleté a pětileté přežití bylo 81 %, resp. 33 % u pacientů s resekcí jater. Míra přežití v obou skupinách pacientů je znázorněna na obrázku 1 ve formě Kaplan-Meierova grafu.
Celkové přežití pacientů po resekci jater (bílá) a pouze po chirurgické exploraci (černá).
Medián přežití byl 53 měsíců u pacientů s resekcí a pouze 7,5 měsíce u pacientů bez resekce. Logrank test ukázal mírně významný rozdíl (). Míry přežití obou srovnávaných podskupin nevykazovaly po 6 měsících žádný významný rozdíl (); po 12 měsících však byly pomocí Fisherova přesného testu zaznamenány statisticky významné vyšší míry přežití u resekovaných pacientů () a také po 18 a 24 měsících ( a , resp. ).
Logrank test prokázal, že míra přežití kompletního vzorku byla závislá na T- () a N-stádiu () a také na histopatologickém gradingu () primárního nádoru. N-stadium a histopatologický grading rovněž významně ovlivňovaly přežití v podskupině resekovaných pacientů (N-stadium: ; grading: ). Předchozí lokoregionální recidiva () a chemoterapie () neměly na míru přežití žádný vliv. Věk pacientů () a index tělesné hmotnosti () nebyly významnými ovlivňujícími faktory. Logrankův test však ukázal, že časový interval mezi resekcí primárního karcinomu prsu a resekcí jater měl tendenci k významnému prognostickému faktoru ().
R0 resekce () a počet metastáz () byly dále významnými ovlivňujícími faktory. Bilobární metastázy (), odchylné, ale stále resekabilní rozložení metastáz intraoperačně () a rozsah resekce () nevykazovaly významný vliv. Ani perioperační krevní transfuze neměla vliv na míru přežití ().
Vícená Coxova regresní analýza ukázala, že míra přežití závisela především na gradingu primárního karcinomu prsu (poměr rizik 19,763, ) a mírně na předoperačně stanoveném počtu metastáz (poměr rizik 1.503, ), zatímco ostatní proměnné neměly žádný další významný vliv.
4. Diskuse
Kompletní resekce metastáz byla možná u tří čtvrtin našich pacientek bez úmrtí a s nízkou mírou morbidity. Vysoký počet výhradně chirurgických explorací byl způsoben dalšími intraoperačně nalezenými metastázami nebo peritoneální karcinózou, které nebyly známy z předoperační diagnostiky a vedly k neresekabilním metastázám. Jedná se o běžný jev v jaterní chirurgii; většina referencí uvádí pouze resekci jaterních metastáz. Důsledné používání moderních zobrazovacích technik, jako je multislice CT nebo MRI s kontrastem, by mělo být povinné, aby se minimalizovalo riziko chirurgické explorace pouze v dnešní době, což v našem studovaném souboru nebylo standardem. V souladu s našimi výsledky je jedna reference, ve které se uvádí 66% míra resekce . V jiné studii byla resekce jaterních metastáz s kurativním záměrem možná pouze u devíti z devadesáti pacientek s karcinomem prsu (10 %). Tato série však byla získána bez předoperačního výběru vhodných pacientek . Intraoperační odchylka rozložení metastáz (ve 48 % případů v této studii) obecně nevylučuje resekabilitu. Kompletní resekce metastáz byla stále možná u téměř poloviny těchto pacientek. Kromě rutinního používání nejmodernějších zobrazovacích technik by měla být zvážena stagingová laparoskopie v kombinaci s intraoperačním ultrazvukem pro další snížení rizika chirurgické explorace pouze u pacientek s jaterními metastázami karcinomu prsu, jak bylo nedávno uvedeno .
Podíl 1, 2 a 5 let přežití 86 %, 81 % a 33 % u našich resekovaných pacientek dobře koreluje s údaji publikovanými o chirurgicky léčených jaterních metastázách u karcinomu prsu pro podíl 1, 2 a 5 let přežití za období posledních 20 let: V tomto pořadí se jedná o 77-100 % , 50-86 % a 9-61 %. Míra přežití u jaterních metastáz kolorektálního karcinomu je srovnatelná . Průměrná celková doba přežití v tomto souboru pacientů se rovněž shoduje s dobou přežití uváděnou v referencích o resekci jaterních metastáz u nekolorektálních neuroendokrinních nádorů 32-45 měsíců včetně karcinomu prsu a karcinomu prsu 26-63 měsíců . Pooperační přínos po resekci jaterních metastáz karcinomu prsu by mohlo lépe odrážet přežití bez nemoci. Absence tohoto konečného bodu je omezením této studie z důvodu neúplných údajů v retrospektivní analýze. Nedávné studie uvádějí průměrnou míru přežití bez nemoci 14-34 měsíců s odpovídající celkovou mírou přežití 43-58 měsíců .
Předkládaná série pacientů s R0 resekcí prokázala významně vyšší míru přežití ve srovnání s pacienty, u nichž byla provedena pouze chirurgická explorace. To bylo pozorováno i ve studiích nekolorektálních neeuroendokrinních nádorů včetně karcinomu prsu a karcinomu prsu . Celkově to není překvapivé vzhledem k rozdílné nádorové mase před a po resekci/exploraci pouze. Nedávný přehled literatury ukázal přínos resekce u jaterních metastáz karcinomu prsu s mediánem přežití 38 měsíců ve srovnání s 18 měsíci u pacientů se samotnou chemoterapií . Hlavní omezení tohoto přehledu spočívá v selekci pacientů i v souboru resekčních pacientů. Prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie týkající se tohoto aspektu zatím chybí. Obecně je prognóza pacientů s jaterními metastázami karcinomu prsu s mediánem přežití 6-14 měsíců špatná .
Medián časového intervalu mezi operací primárního karcinomu prsu a resekcí jaterních metastáz byl u našich pacientů 55 měsíců a tím opět dobře koreluje se známými referencemi uvádějícími 36-41 měsíců u pacientů s nekolorektálními neeuroendokrinními nádory včetně karcinomu prsu a 19-75 měsíců u pacientů s karcinomem prsu . Rozpětí tohoto intervalu jako takové je u našich pacientek mírně významným prognostickým faktorem v souladu se známými údaji o karcinomu prsu a nekolorektálních non-neuroendokrinních nádorech včetně karcinomu prsu a kolorektálního karcinomu , i když tento aspekt nebyl v některých výše citovaných referencích popsán . V souladu s tím je tímto časovým intervalem ovlivněna i prognóza lokální recidivy u karcinomu prsu .
Dalšími významnými faktory ovlivňujícími míru přežití v této studii byly T- a N-stadium primárního karcinomu prsu. Údaje o primárních stadiích nádoru jsou však v referencích diskutovány rozporuplně . Na jedné straně se zde ukázalo, že statisticky nejpříznivějším prognostickým faktorem je dobrý histopatologický grading primárního nádoru, což bylo pozorováno již při zkoumání lokoregionálních recidiv u karcinomu prsu . Na druhé straně existují reference, v nichž bylo uvedeno, že grading primárního karcinomu prsu je u jaterních metastáz irelevantní .
Stav hormonálních receptorů primárního karcinomu prsu se zdá být v některých studiích relevantní , zatímco jiní autoři jej odmítají . Na tuto otázku bohužel nemůžeme u naší studijní skupiny odpovědět. Naše v tuto chvíli omezené údaje vyplývají z léčby primárního karcinomu prsu na různých pracovištích a z intervalu mezi primární operací a operací jater až 17 let. Ačkoli přežití pacientek s jaterními metastázami karcinomu prsu je ovlivněno podtypem karcinomu prsu, přičemž nejkratší je u pacientek s triple negativním karcinomem prsu , stav receptorů primárního karcinomu prsu nemusí být u metastáz stejný. Konverze receptorů je relativně vzácná, ale vyskytuje se zejména u jaterních metastáz . Receptorový status pacientek s karcinomem prsu, u nichž se vyvinou jaterní metastázy, proto není dobrým ukazatelem pro výběr kandidátek na jaterní resekci. Navíc existují různorodé expresní vzorce s odlišnými imunohistochemickými fenotypy v závislosti na místě metastazování karcinomu prsu . Na druhé straně mají biologické podtypy karcinomu prsu tendenci dávat vznik prvním vzdáleným metastázám na určitých místech těla .
Počet metastáz se v naší studii ukázal jako prognosticky významný faktor. Zprávy o vlivu počtu a velikosti metastáz jsou kontroverzní . Rozsah resekce a intraoperačně odchylné rozložení metastáz neměly u našich pacientů prognostický význam, pokud byla resekce možná. Některé reference uvádějí přesný opak, pokud jde o rozsah resekce u kolorektální chirurgie . Perioperační krevní transfuze neměla v naší studii a také v jedné další studii žádný prognostický význam .
Pokud anamnéza lokální recidivy neměla v souladu s předchozí studií žádný rozdíl v prognóze našich pacientů , bylo rovněž prokázáno, že je pro prognózu nepříznivá . U pacientek s lokální recidivou karcinomu prsu však existují podskupiny s příznivější prognózou , takže je pravděpodobná selekce pacientek v této studii. Celkově je tříleté a pětileté přežití pacientek s lokální recidivou 67, resp. 42 % a u 57 % těchto pacientek se vyvinou metastázy . Na rozdíl od výsledků naší studie byla recidiva jaterních metastáz dříve popsána jako negativní prognostický faktor .
Obecným problémem všech studií zabývajících se tímto tématem je nehomogenní a malé studijní skupiny omezující silná sdělení jako v našich výsledcích. Rozdílná biologie základních nádorů, rozdílná anamnéza a časové intervaly mezi primárním karcinomem prsu a jaterními metastázami, včetně rozdílů v předchozí endokrinní léčbě i chemoterapii, a různé chirurgické přístupy vedou k nevyhnutelné nehomogenitě. Existují studie, které uvádějí, že odpověď na chemoterapii před metastazektomií je hlavním prognostickým faktorem určujícím příznivý výsledek . Procento pacientů s resekcí R1/2 se v referencích liší. V jedné studii s vysokým procentem těchto pacientů byla uvedena až 33% recidiva jaterních metastáz . Výše zmíněný problém s nehomogenními a malými soubory studií dále progreduje při zohlednění alternativních léčebných postupů, jako je transarteriální chemoembolizace a radiofrekvenční ablace .
V probíhající diskusi je karcinom prsu obvykle považován za systémové onemocnění , což vysvětluje rezervovaný postoj gynekologů a onkologů k lokální léčbě. Lepší míra přežití vybraných pacientek po resekci izolovaných jaterních metastáz karcinomu prsu ve srovnání se samotnou chemoterapií tuto linii léčby chválí. V kombinaci s adjuvantní léčbou po resekci jater jsou výsledky srovnatelné s výsledky zjištěnými u jaterních metastáz kolorektálního karcinomu . V této souvislosti je důležité zmínit, že průměrná doba přežití pacientek s jaterními metastázami karcinomu prsu je 6-14 měsíců . Domníváme se proto, že v případech podezření na recidivu karcinomu prsu by se měl obnovený staging zaměřit na játra s ohledem na to, že lze očekávat recidivu nádoru a může být indikována operační léčba.
Výsledky této studie ukazují, že vybraná skupina pacientů s izolovanými jaterními metastázami karcinomu prsu má prospěch z kompletní chirurgické resekce. Tohoto přínosu bylo dosaženo při nízké morbiditě a žádné mortalitě. Kromě toho bylo identifikováno několik prognostických faktorů. Podle našich poznatků se poprvé ukázalo, že grading primárního karcinomu prsu je silným prognostickým faktorem u izolovaných jaterních metastáz.
5. Ukázalo se, že v případě izolovaných jaterních metastáz se jako prognostický faktor jeví i grading primárního karcinomu prsu. Závěr
Resekce jaterních metastáz karcinomu prsu je u vybraných pacientek proveditelná a bezpečná. V rámci našeho studijního souboru jsme mohli nalézt několik předoperačních a intraoperačních prognostických faktorů pro příznivý výsledek. Některé z nich jsou souběžné a některé v rozporu s dříve uvedenými, ale dosažení R0 resekce je jediným dobře zdokumentovaným konzistentním prognostickým faktorem. Neexistují žádné specifické limity týkající se počtu a velikosti jaterních metastáz karcinomu prsu nebo vlastností primárního karcinomu prsu, které by byly brány v úvahu, pokud se R0 resekce zdá být dosažitelná. Resekce jater by měla být součástí multimodální léčby vybraných pacientek s jaterními metastázami karcinomu prsu vzhledem k lepším výsledkům ve srovnání s pacientkami užívajícími pouze chemoterapii, přestože na prospektivní randomizované hodnocení se stále čeká. Neoadjuvantní i adjuvantní hormonální a/nebo chemoterapie by měly být diskutovány v rámci plánované operace pro další zlepšení výsledků.
Konflikt zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke konfliktu zájmů.
Příspěvek autorů
Malte Weinrich a Christel Weiß se na této práci podílely rovným dílem.
Poděkování
Autoři děkují paní B. Kopp (Oddělení všeobecné, viscerální, cévní a dětské chirurgie, Univerzitní nemocnice v Sársku, Homburg/Saar, Německo) za aktualizaci banky dat o játrech.