Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; držitel licence Herbert Publications Ltd.

Jedná se o článek s otevřeným přístupem šířený za podmínek licence Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), která umožňuje neomezené použití, šíření a reprodukci na jakémkoli médiu za předpokladu, že je původní dílo řádně citováno.

Úvod

Současný pokrok v mikrobiologii, infektologii a dalších vědách vede k poznání, že naše názory na biologický význam interakce mezi infekčními mikroorganismy a vnímavými druhy hostitelů by měly být revidovány. Mikroby obvykle považujeme za své nepřátele, což je přirozené, protože způsobují nemoci, z nichž některé jsou smrtelné. To je často považováno za boj o existenci ve smyslu Darwinovy evoluční teorie.

Nejprve však Darwin hovořil o konkurenčním „boji o existenci“ metaforicky, neznamenalo to, že si konkurenti způsobují přímé škody. Mluvil o tom, že organismy získávají evoluční novinky, které jim umožňují uniknout konkurenci a obsadit volnou ekologickou niku (můžeme-li použít moderní termín).

Druhé, mikroorganismy v žádném případě nelze nazvat konkurenty metazoí, jejich potřeby jsou příliš odlišné.

Zatřetí, a to je nejdůležitější, mikroorganismy nemají žádný biologický důvod k patogenitě: žijí z živin obsažených v těle hostitele, ale zemřou, pokud hostitel zemře na nemoc. Patogenita tedy dokonce snižuje zdatnost mikroorganismů a nemůže být evolučně podmíněným znakem.

Dělení mikroorganismů na „normální“ a „patogenní“ není založeno na žádném objektivním kritériu. Nejen „patogenní“, ale i „normální“ mikroorganismy mohou vykazovat patogenitu, což bylo opakovaně zaznamenáno jak v minulém století, tak v současnosti .

Zdravé přenášení je přitom pro „normální“ mikroorganismy charakterističtější než patogenita. Kromě toho se stále častěji vyskytuje zdravé nosičství infekčních patogenních bakterií. Podle některých autorů je zdravé nebo asymptomatické nosičství infekčních mikroorganismů častější než infekční onemocnění . Podle koncepce aktivní vnímavosti je právě zdravé nosičství normálním vztahem mezi infekčními mikroorganismy a vnímavými druhy. Například v Indii žijí tisíce zdravých nosičů původce cholery bez úhony . Zdraví nosiči původců tuberkulózy, tyfu, kapavky, syfilis a moru také nejsou vzácní. Obecně se patogenita jeví spíše jako výjimka než pravidlo. Patogenita proto nemůže sloužit jako kritérium pro klasifikaci mikroorganismů, ani nemůže být výhodnou vlastností, kterou si vyvinuly v průběhu evoluce. Přísnějším klasifikačním kritériem je v tomto případě infekčnost, protože infekčnost je na rozdíl od patogenity dána druhově specifickými vlastnostmi mikroorganismů i vnímavých druhů.

Chronické infekce a infekčnost
Chronické infekce jsou velkým problémem pro veřejné zdraví. Obtížnost jejich kontroly by byla snáze pochopitelná, kdyby mikroorganismy z chronických ohnisek vykazovaly vysokou rezistenci k antibiotikům nebo kdyby se u pacientů s chronickými infekcemi vždy vyskytoval imunodeficit. Existuje však mnoho případů chronických infekcí, kde jsou patogeny citlivé na antibiotika a imunitní systém je normální .

Je pravda, že v ohniscích chronických infekcí byly také často nalezeny bakterie odolné vůči antibiotikům; kromě toho je dobře znám ochranný účinek biofilmů charakteristických pro chronické infekce. To by mohlo vysvětlovat, proč jsou chronické infekce obtížně léčitelné, ale ne proč se jejich primární ohniska vytvářejí v těle hostitele. Některá infekční onemocnění (syfilis, frambesie, pinta disease, ozena, rhinoskleróza, lepra, tuberkulóza, mykobakteriózy atd.) jsou ze své podstaty chronická; tj, jsou chronické od počátku u všech pacientů, bez ohledu na rezistenci jejich původců vůči antimikrobiálním látkám.

Příčiny chronických infekcí a jejich rezistence vůči léčbě se pravděpodobně stanou jasnějšími, pokud se pokusíme dát do souvislosti vznik jejich ložisek s primární příčinou infekčnosti ve smyslu konceptu aktivní citlivosti .

Všimněte si, že infekce, jejichž původci nejsou infekční, tj, nepřenášejí z člověka na člověka (např. tetanus, botulismus a plynová gangréna), nikdy nepřecházejí do chronické formy. Jinými slovy, chronické infekce způsobují pouze nakažlivé mikroorganismy. Nejvíce nakažlivá je normální mikroflóra: všichni zástupci daného druhu jsou jí nakaženi krátce po narození, protože je pro hostitele trvale nezbytná.

Pro pochopení chronických infekcí se proto jeví jako klíčové určení příčiny nakažlivosti.

V tomto ohledu jsou zvláště zajímavá přirozená ohniska chronické infekce tvořená infekční normální mikroflórou ve zdravých lidských a zvířecích tělech. Je zřejmé, že normální mikroflóra je infekční a nakažlivá a chronicky přetrvává v těle hostitele, protože je pro něj nezbytná: „normální“ mikroorganismy se podílejí na trávení potravy, včetně štěpení bílkovin a sacharidů, a také na vstřebávání živin a syntéze vitaminů. Normální mikroflóra stimuluje imunitu a řídí její ochrannou činnost proti patogenním bakteriím. Rovněž přímo potlačuje rozmnožování některých patogenních mikroorganismů. Právě tyto užitečné mikroorganismy tvoří přirozená ohniska chronické nepatogenní infekce. Díky těmto a dalším užitečným funkcím je nutné, aby tělo hostitele bylo chronicky infikováno normální mikroflórou.

Není to tedy tak, že „nás mikrobi infikují“, ale spíše tak, že se „infikujeme“ svou normální mikroflórou hned po narození, což označuji jako aktivní vnímavost . Její nakažlivost je naší nezbytností. Nakažlivost a infekčnost mikroorganismů jsou tedy v podstatě spíše schopností hostitelského těla přitahovat mikroflóru, kterou potřebuje, než vlastností samotných mikroorganismů.

Nakažlivost prionů je nepřímým, ale důležitým důkazem ve prospěch aktivní role hostitelského těla při infekci. Zatímco se běžně předpokládá, že patogenní mikroorganismy si vynucují vstup do těla hostitele „v boji o život“, což by mohlo vysvětlovat jejich infekčnost a nakažlivost, priony nejsou organismy a toto vysvětlení nakažlivosti je pro ně nepoužitelné. Priony jsou pouze bílkovinné molekuly, jejichž „fitness“ je spíše fitness pro fungování než adaptace pro přežití. Infekčnost prionů a náchylnost k nim je vysvětlitelná pouze aktivním zapojením prionů do metabolismu hostitele z jeho vlastní „iniciativy“. Patologické priony (PrPsc) jsou izoformy normálních intracelulárních proteinových prionů (PrPc); tj. priony PrPsc a PrPc jsou si navzájem velmi podobné . Makroorganismus tedy aktivně zapojuje patologické priony spolu s normálními do svého metabolismu.

Problém nakažlivosti s sebou nese důležitou otázku: Jaký je základní rozdíl mezi „normální“ mikroflórou a „patogenními“ mikroorganismy? Je zřejmé, že mezi nimi není žádný zásadní rozdíl: oba jsou infekční a oba mohou být původci infekčních onemocnění nebo případně pouze přetrvávat ve zdravém nosiči. Chronické infekce a epidemie jsou rovněž charakteristické jak pro „normální“, tak pro „patogenní“ infekční mikroflóru. Ve skutečnosti je největší „epidemie“, která nikdy neskončí, způsobena normální mikroflórou. Protože chronizace infekce „normální“ mikroflórou vyplývá z její trvalé potřeby pro hostitele, pak vzhledem k zásadní podobnosti mezi normální a patogenní mikroflórou lze předpokládat, že chronická patogenní infekční ložiska vznikají také proto, že je hostitel potřebuje.

Tento předpoklad se může zdát na první pohled absurdní. Jaký prospěch by se dal očekávat od mikrobů způsobujících onemocnění? Za prvé však „normální“ mikroorganismy také někdy způsobují nemoci; za druhé „patogenní“ je nemusí vždy způsobovat a mohou být pro zdravého nositele užitečné. Existuje totiž stále více důkazů, že mnohé infekční, nakažlivé „patogenní“ mikroorganismy jsou za podmínek zdravého nebo asymptomatického nosičství užitečné.

Předpokládá se, že endogenní retroviry byly v evoluční minulosti běžnými exogenními viry a často způsobovaly propuknutí nemocí u vnímavých druhů. V současnosti tyto viry, přesněji řečeno jejich geny, tvoří znatelnou část genomů člověka, zvířat a rostlin, kde slouží jako transponovatelné elementy .

Existují důkazy, že retrovirální geny v genomu tabáku se podílejí na protivirové obraně. Ztráta nebo dysfunkce některých genů endogenních retrovirů exprimovaných v ovčí placentě narušuje tvorbu placenty a vede k potratu. Všimněte si, že spíše dysfunkce než funkce genů endogenních retrovirů vede k patologii. Předpokládá se, že samotný vznik placentálních savců je výsledkem koevoluce zvířat a retrovirů .

Bylo zjištěno, že mykobakterie, virus lymfocytární choriomeningitidy, filárie a schistosomy zabraňují vzniku diabetes mellitus u inbredních myší . Podobný ochranný účinek mají i extrakty ze streptokoků a klebsiellae injikované spolu s Freundovým kompletním adjuvans . Mykobakterie mohou zabránit autoimunitní encefalomyelitidě u pokusných zvířat . tyto a podobné údaje vedly ke vzniku hygienické hypotézy, která dává do souvislosti v poslední době rostoucí výskyt neinfekčních (alergických, autoimunitních a některých dalších) somatických onemocnění s nadužíváním hygienických opatření zaměřených na téměř konkurenční vyhubení mikroorganismů v našem blízkém okolí . Nedávné studie o míře výskytu Alzheimerovy choroby přinesly přesvědčivé důkazy pro tento koncept. Ukázalo se, že pokles mikrobiální zátěže souvisí s nárůstem výskytu Alzheimerovy choroby .

Takže veškeré infekční a nakažlivé mikroorganismy, „normální“ nebo „patogenní“, mohou být jak užitečné, tak škodlivé. Protože mnohobuněčné organismy aktivně podléhají normální mikroflóře, protože její užitečné vlastnosti jsou pro hostitele nezbytné, přestože tytéž mikroorganismy mohou způsobovat nemoci, měli bychom dojít k závěru, že chronická ohniska „patogenních“ mikroorganismů vznikají také proto, že je hostitel potřebuje. Je jasné, že pokud má nějaký přírodní jev škodlivé aspekty, neznamená to, že je v podstatě škodlivý. Stále více se prosazuje poznání, že existence infekčních onemocnění neznamená, že nakažlivé mikroorganismy jsou tu proto, aby škodily vnímavým druhům. Nakažlivé mikroorganismy mohou za různých podmínek buď plnit v těle hostitele užitečné funkce, nebo způsobovat onemocnění, jako je tomu v případě normální mikroflóry. Avšak právě nezbytnost jejich užitečných funkcí pro hostitele určuje aktivní vnímavost vůči mikroorganismům. Jejich nakažlivost spíše než patogenita je druhově specifickým znakem jak mikroorganismů, tak vnímavých druhů hostitelů. Skutečnost, že kontagiozita je trvalou nedílnou součástí mezidruhových vztahů, ukazuje spíše na její evoluční než náhodný původ a naznačuje, že je nezbytná jak pro mikroorganismy, tak pro hostitele.

Kontagiozita je vlastně schopnost hostitelského organismu zapojit mikroorganismy do svých životních funkcí (aktivní vnímavost), nikoliv vlastnost mikroorganismů. Existuje však i pasivní vnímavost, např. výše zmíněná vnímavost lidí vůči původcům tetanu, botulismu a plynové gangrény. Tyto mikroorganismy náhodně pronikají do lidského těla, které se pro ně zdá být dobrým živným prostředím. Pro aktivní vnímavost nestačí jen vhodný soubor živin v těle hostitele; mnohé patogenní bakterie rostou na živných médiích připravených z tkání zvířat, u nichž v přirozených podmínkách nikdy nezpůsobují onemocnění. Například vibria cholery rostou na hovězím vývaru, ale skot choleru nikdy nemá. K tomu, aby se hostitel stal vnímavým vůči mikroorganismům, je nutná určitá aktivita hostitelského organismu, tj. nakažlivost mikroorganismu je přímým důsledkem aktivní vnímavosti hostitele. Proto mohou nekontagiózní mikroorganismy náhodně infikovat lidský organismus, ale nezpůsobují chronické infekce.

Z tohoto pravidla existují zjevné výjimky. Například uropatogenní Escherichia coli (UPEC), která někdy způsobuje chronické infekce močových cest, není nakažlivá.

To lze vysvětlit následovně. Protože nakažlivost je primárně nutná pro hostitele a je jím určována, infekce se nepřenáší, pokud v blízkém okolí není aktivně vnímavý jedinec. Aktivní vnímavost se však pravděpodobně liší jak u různých druhů, tak u různých jedinců v rámci jednoho druhu. Mezidruhová variabilita se projevuje tím, že různé druhy mají normální mikroflóru různého složení. Individuální variabilita může spočívat v tom, že jedinci se od sebe liší stupněm aktivní vnímavosti, přičemž někteří z nich jsou vůči danému patogenu prakticky nevnímaví: dokonce i během těžkých epidemií se nenakazí všechny osoby, které jsou v těsném kontaktu s pacientem. Aktivní vnímavost se může měnit i v průběhu ontogeneze. Je známo, že děti do jednoho roku věku, jejichž imunitní systém je ještě nezralý, mají choleru jen zřídka . Tyto úvahy naznačují, že celopopulační zvýšení aktivní vnímavosti k určitým mikroorganismům v důsledku změn podmínek prostředí je jedním z hlavních předpokladů epidemie.

Můžeme předpokládat, že aktivní vnímavost k UPEC se v lidské populaci vyskytuje, ale je spíše vzácná, protože tento mikroorganismus potřebují jen někteří lidé se specifickými individuálními vlastnostmi. U některých z nich UPEC způsobuje chronickou infekci. Protože je však populační frekvence vnímavosti k UPEC nízká, onemocnění se téměř nepřenáší z člověka na člověka, tj. není nakažlivé.

V souhrnu vedou výše uvedené úvahy k poznání, že patogenní infekční mikrob může být zároveň „nepřítelem“ i „přítelem“. Za normálních okolností všechny infekční mikroorganismy plní v hostiteli užitečné funkce, a proto jsou především infekční. Narušení těchto normálních, evolučně podmíněných interakcí mezi infekčními mikroorganismy a jejich hostiteli vede k infekčním onemocněním.

Praktické důsledky
Potřeba chronických infekčních ložisek pro organismus hostitele je tedy pravděpodobným důvodem, proč jsou jimi způsobená onemocnění tak obtížně léčitelná. I když je přirozené ohnisko chronické infekce odstraněno, hostitel se znovu „nakazí“ stejnými mikroorganismy, protože je stále potřebuje. Příkladem mohou být bezbakteriální zvířata narozená a chovaná ve sterilních podmínkách a postrádající normální mikroflóru. Po přenesení do normálního prostředí se tato zvířata okamžitě nakazí potřebnými mikroorganismy. Lze předpokládat, že je tomu tak i v případě léčby chronických infekcí: pokud antibakteriální léčba zahubí všechny mikroorganismy v infekčním ložisku (což se pravděpodobně stane), pacient se brzy znovu nakazí. To je důvod, proč se chronické infekce vzpírají léčbě. Protože to nevíme, považujeme toto selhání protiinfekční léčby za důkaz, že z nějakých důvodů neexistuje způsob, jak si s chronickými infekcemi poradit. Výše uvedené úvahy nám však umožňují navrhnout jiné přístupy k léčbě. Jak bylo uvedeno výše, někteří badatelé se domnívají, že endogenní retroviry bývaly v dávné minulosti běžnými exogenními viry. Protože interakce s nimi často vedla k propuknutí virových onemocnění, evoluce se vydala cestou začlenění potřebných genů těchto virů do genomu mnohobuněčných hostitelů; tyto geny se nyní nazývají endogenní retrovirové geny. Pokud jde o bakterie, mnoho lidských genů vykazuje zjevnou podobnost s bakteriálními geny . Tímto způsobem moudrá příroda „zabila dvě mouchy jednou ranou“: na jedné straně náchylné druhy získaly od virů a bakterií to, co potřebují; na druhé straně se tyto druhy zbavily aktivní vnímavosti vůči těmto mikroorganismům, a tedy i nemocí jimi způsobovaných. Teoreticky, pokud by se nám podařilo po vzoru přírody integrovat do genomu pacienta určité geny mikroorganismů, které tvoří chronické infekční ložisko, musela by aktivní vnímavost k této infekci zmizet a infekční ložisko by mohlo být odstraněno standardní antibiotickou léčbou. Při léčbě chronických infekcí u lidí a zvířat bychom se mohli obejít i bez transgenních manipulací. Tělo nakonec potřebuje spíše produkty určitých mikrobiálních genů než geny samotné. Proto by tyto produkty mohly být izolovány a použity jako léky. Přihlášku patentu na novou metodu prevence infekčních onemocnění zveřejnila Světová organizace duševního vlastnictví; metoda však zatím nebyla experimentálně vyvinuta .

Závěry

Výše uvedené úvahy by mohly vysvětlit příčiny chronických infekcí a ukázat nové přístupy k jejich léčbě pomocí integrace určitých mikrobiálních genů do genomu pacienta nebo podávání produktů těchto genů do těla. Za současného stavu medicíny, kdy je rezistence vůči antibiotikům velmi rozšířená, je hledání nových přístupů k léčbě infekčních onemocnění důležitým úkolem. Zde navrhovaný přístup však vyvolává mnoho otázek, které by měly být zodpovězeny před jeho praktickou realizací. Jaké jsou přesně užitečné funkce chronických ohnisek „patogenní“ mikroflóry v těle hostitele? Proč se na rozdíl od genů endogenních retrovirů nepřenesly geny moderních exogenních patogenů do genomů vnímavých druhů? Které faktory podporují přeměnu zdravého přenášení v infekční onemocnění? Které mikrobiální geny by měly být integrovány do genomu hostitele a do genomu kterých přesně buněk? Jak to máme udělat? Tento seznam nezodpovězených otázek zřejmě není zdaleka úplný. Existují však důvody se domnívat, že koordinovaný výzkum ve výše uvedených oblastech nám nakonec umožní rozumně zvládnout infekční procesy, které jsou na jedné straně pro vnímavé druhy nezbytné, ale na druhé straně způsobují onemocnění, pokud se vymknou kontrole. Tato práce bude nepochybně vyžadovat velké úsilí a účast více než jednoho výzkumného týmu. Doufám, že tento článek bude krokem k nalezení potenciálních účastníků takové spolupráce, kde bychom mohli získat základní poznatky i vyvinout lékařské aplikace.

Konkurenční zájmy

Autor prohlašuje, že nemá žádné konkurenční zájmy.

Poděkování

Jsem vděčný Prof. V.M. Boevovi, Prof. A.I. Smolyaginovi a V.L. Ushakovovi za pomoc při přípravě tohoto článku.

Historie publikování

Editoři: prof: Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, Indie.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, USA.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Saúdská Arábie.
Přijato:
Přijato: 25. července 2014 Zveřejněno: 08. srpna 2014