PMC

Mechanismy rezistence bakterií vůči antibiotikům

Mnoho mechanismů, kterými se bakterie chrání před antibiotiky, lze rozdělit do čtyř základních typů (obr (obr1).1). Nejznámější je modifikace antibiotik: rezistentní bakterie si zachovávají stejný citlivý cíl jako kmeny citlivé na antibiotika, ale antibiotikum se k němu nedostane. K tomu dochází například u β-laktamáz – β-laktamáza enzymaticky štěpí čtyřčlenný β-laktamový kruh, čímž se antibiotikum stává neúčinným. Bylo popsáno více než 200 typů β-laktamáz (tabulka). Většina β laktamáz působí do určité míry jak proti penicilinům, tak proti cefalosporinům; jiné jsou specifičtější – jmenovitě cefalosporinázy (například enzym AmpC vyskytující se u Enterobacter spp) nebo penicilinázy (například penicilináza Staphylococcus aureus). β laktamázy jsou rozšířeny mezi mnoha bakteriálními druhy (grampozitivními i gramnegativními) a vykazují různý stupeň inhibice inhibitory β laktamáz, jako je kyselina klavulanová.1

Některé bakterie rezistentní vůči antibiotikům chrání cíl působení antibiotika tím, že zabraňují průniku antibiotika do buňky nebo jej odčerpávají rychleji, než může proudit dovnitř (spíše jako ponorné čerpadlo v lodi). β Laktamová antibiotika u gramnegativních bakterií získávají přístup do buňky, která je na antibiotiku závislá, prostřednictvím vodou naplněné duté membránové bílkoviny známé jako porin (obr (obr2).2). V případě Pseudomonas aeruginosa rezistentní k imipenemu způsobuje nedostatek specifického porinu D2 rezistenci, protože imipenem nemůže proniknout do buňky. Tento mechanismus je rovněž pozorován u nízké úrovně rezistence k fluorochinolonům a aminoglykosidům. Zvýšený eflux prostřednictvím energeticky náročné transportní pumpy je dobře známým mechanismem rezistence k tetracyklinům a je kódován celou řadou příbuzných genů, jako je tet(A), které se rozšířily mezi enterobakteriemi.2

Změny v primárním místě účinku mohou znamenat, že antibiotikum pronikne do buňky a dosáhne cílového místa, ale není schopno inhibovat aktivitu cíle v důsledku strukturálních změn v molekule. Enterokoky jsou považovány za inherentně rezistentní vůči cefalosporinům, protože enzymy odpovědné za syntézu buněčné stěny (tvorbu polymeru peptidoglykanu) – známé jako proteiny vázající penicilin – k nim mají nízkou afinitu, a proto nejsou inhibovány. Většina kmenů Streptococcus pneumoniae je vysoce citlivá jak k penicilinům, tak k cefalosporinům, ale může získat DNA z jiných bakterií, která změní enzym tak, že si vytvoří nízkou afinitu k penicilinům, a tím se stane rezistentní vůči inhibici penicilinem.3 Změněný enzym stále syntetizuje peptidoglykan, ale ten má nyní jinou strukturu.4 Mutanty Streptococcus pyogenes, které jsou rezistentní vůči penicilinu a exprimují změněné proteiny vázající penicilin, lze selektovat v laboratoři, ale u pacientů nebyly pozorovány, pravděpodobně proto, že buněčná stěna již nemůže vázat antifagocytární M protein.

Posledním mechanismem, kterým se bakterie mohou chránit před antibiotiky, je produkce alternativního cíle (obvykle enzymu), který je odolný vůči inhibici antibiotikem, přičemž nadále produkuje původní citlivý cíl. To umožňuje bakteriím přežít tváří v tvář selekci: alternativní enzym „obchází“ účinek antibiotika. Nejznámějším příkladem tohoto mechanismu je pravděpodobně alternativní protein vázající penicilin (PBP2a), který kromě „normálních“ proteinů vázajících penicilin produkuje methicilin rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA). Tento protein je kódován genem mecA, a protože PBP2a není inhibován antibiotiky, jako je flukloxacilin, buňka pokračuje v syntéze peptidoglykanu, a má tedy strukturálně zdravou buněčnou stěnu.5 Objevení vankomycin rezistentních enterokoků v roce 1987 vzbudilo velký zájem, protože příslušné geny mohou být přeneseny na S aureus, a to tak teoreticky může vést ke vzniku vankomycin rezistentního MRSA. Tento mechanismus také představuje variantu alternativního cílového mechanismu rezistence.6 U enterokoků citlivých na vankomycin je normálním cílem vankomycinu prekurzor buněčné stěny, který obsahuje pentapeptid s d-alanin-d-alaninovým zakončením, na který se vankomycin váže a brání další syntéze buněčné stěny. Pokud však enterokok získá genový klastr vanA, může nyní vytvářet alternativní prekurzor buněčné stěny zakončený d-alanin-d-laktátem, na který se vankomycin neváže.