PMC

Genetika drah odměny

Později se ukázalo, že závislost na alkoholu a závislost na něm je ovlivněna vlivem genů. Přítomnost těchto genů nepotvrzuje, zda se z člověka stane závislý na alkoholu, ale existuje vysoká korelace mezi nositeli těchto genů a závislostí na alkoholu.

Kandidátní geny, které jsou navrhovány pro vznik závislosti na alkoholu, se podílejí na dopaminergních, serotoninergních, GABA a glutamátových drahách.

Dopaminergní dráha

V dopaminergní dráze je jedním z takových genů dopaminový receptor D2 (DRD2), který kóduje receptor dopaminu.

Dopamin je důležitý neurotransmiter zapojený do mechanismu odměny v mozku, a tím ovlivňuje rozvoj a recidivu AD. Dráhy dopaminu a serotoninu jsou uvedeny níže .

Je klasifikován jako katecholamin (třída molekul, které slouží jako neurotransmitery a hormony). Jedná se o monoamin (sloučenina obsahující dusík, která vzniká z amoniaku nahrazením jednoho nebo více atomů vodíku uhlovodíkovými radikály). Dopamin je prekurzorem (předchůdcem) adrenalinu a blízce příbuzné molekuly, noradrenalinu.

Bylo zjištěno, že gen DRD2 na chromozomu 11 (q22-q23) je spojen se zvýšenou konzumací alkoholu prostřednictvím mechanismů zahrnujících motivační atributy salience a craving u pacientů s alkoholem. DRD2 je receptor spřažený s G proteinem, který se nachází na postsynaptických dopaminergních neuronech a je centrálně zapojen do mezokortikolimbických drah zprostředkujících odměnu. Gen DRD2 kóduje 2 molekulárně odlišné izoformy s odlišnými funkcemi. Signalizace prostřednictvím dopaminových D2 receptorů řídí fyziologické funkce související s lokomocí, produkcí hormonů a zneužíváním drog.

Tento gen DRD2 vykazuje polymorfismy 3 druhů, a to: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. Alela -141c ins/del a alela Taq1A jsou spojovány s vyšším rizikem AD. Pokud jde o alelu Taq1A, pacienti s AD s alelou DRD2 A (1) se vyznačují větší závažností poruchy v celé škále ukazatelů problémového pití ve srovnání s pacienty bez této alely. Polymorfismus Taq1A se rovněž podílí na poruchách chování, behaviorálním fenotypu impulzivity a problémovém užívání alkoholu/drog u dospívajících. Kromě toho byla tato konkrétní alelická varianta spojena se zvýšenou úmrtností po dobu 10 let u jedinců s AD. Alela A1 DRD2 byla významně spojena s alkoholismem v anamnéze otce (χ2 (1) = 4,66; P = 0,031) a s alkoholismem v anamnéze mužů, prvního stupně, v kolaterální anamnéze (χ2 (1) = 4,40; P = 0,036). Zdá se, že věk při vzniku problémů s alkoholem jako hlavní rozlišovací znak mezi AD I. a II. typu nesouvisí s polymorfismem Taq1A DRD2. Alela A1 DRD2 však může být markerem mužského familiárního alkoholismu, který byl spojen s AD II. typu.

Přes jeho pozitivní korelaci přinesly některé studie rozporuplné výsledky. Studie provedená za účelem posouzení asociace polymorfismu Taq1A a AD u jihoindické populace přinesla negativní výsledky. rovněž nezjistila žádnou asociaci s polymorfismem Taq1A a AD u mexických Američanů. Mezi další studie, které zjistily negativní korelaci mezi polymorfismem Taq1A a alkoholismem, patří studie provedené např. Studie provedená autorem zjistila rozporuplné výsledky týkající se frekvence alel Taq1A mezi hodnocenými a nehodnocenými kontrolami a hodnocenými a nehodnocenými alkoholiky v populační studii zahrnující Číňany Han, bělochy a Evropany. Frekvence alel Taq1A u nehodnocených kontrol byla vyšší než u nehodnocených alkoholiků. Bylo však zjištěno, že frekvence alel u posuzovaných alkoholiků je třikrát vyšší než u posuzovaných kontrol. Studie podle zjistila rozporuplné výsledky u mužů a žen, přičemž ženy vykazovaly AD pouze na základě alkoholové poruchy. Ve své studii závislosti na alkoholu u polské populace uvedli negativní souvislost mezi alelou Taq1A a AD.

Druhá alela, -141c ins/del přinesla mnohem rozporuplnější výsledky. Například studie provedená na španělských kavkazských pacientech s AD nezjistila žádnou souvislost s tímto genem a výsledkem léčby pacientů s AD. Dokonce nenašla ani žádnou asociaci s alelou -141c ins/del a AD kavkazských mužů. Podle nich nelze poskytnout důkaz, že u kavkazských mužů s AD je genetická predispozice k alkoholismu spolu s funkčními variantami genů DRD2 a DRD3 spojena s rozdíly v citlivosti dopaminových receptorů. Nicméně studie provedená na mexicko-americké populaci zjistila významnou korelaci mezi polymorfismem -141c ins/del a pacienty s AD. Frekvence genotypu pro alelu DRD2 -141C ins/del se významně lišila mezi alkoholiky a kontrolními osobami (P = 0,007). Se zajímavými výsledky dále přišla studie, kterou provedl. Podle nich sice nebyly zjištěny významné rozdíly ve frekvenci alel mezi celou skupinou nebo podskupinami alkoholiků a zdravými kontrolami, ale varianta – 141c del DRD2 by mohla být ochranným faktorem proti rozvoji abstinenčních příznaků. Mohla by však být také rizikovým faktorem u vysoce zatížené podskupiny alkoholiků s otcovskou a praotcovskou anamnézou alkoholismu a mohla by přispívat k podstatně vyšší pravděpodobnosti sebevražd u alkoholiků.

Jednonukleotidový polymorfismus Taq1B je blíže regulační a strukturní kódující oblasti (5′ oblast) DRD2, a proto se předpokládá, že hraje důležitou roli ve funkci genu. Jeho souvislost s AD byla zkoumána jen zřídka. Dvě studie provedené u mexicko-americké populace přinesly rozporuplné výsledky, pokud jde o souvislost tohoto polymorfismu s AD. V provedené studii nebyla zjištěna žádná alelická ani genotypová asociace polymorfismu Taq1B s AD u severních Indů, což se shoduje s výsledky, které rovněž uváděly negativní asociaci Taq1B s AD u Mexičanů a Američanů. V následné studii však stejná skupina uvedla asociaci polymorfismu Taq1B s časným věkem nástupu pití alkoholu u Mexičanů-Američanů.

Serotoninová dráha

Kromě dopaminové dráhy byla závislost na alkoholu naznačena také prostřednictvím serotoninové dráhy. Serotonin je další neurotransmiter, který je ovlivňován mnoha drogami zneužívání, včetně kokainu, amfetaminů, LSD a alkoholu. Serotonin je produkován neurony v jádrech raphe. Neurony rafeových jader rozšiřují procesy a vyplavují serotonin téměř do celého mozku a také do míchy. Serotonin hraje roli v mnoha mozkových procesech, včetně regulace tělesné teploty, spánku, nálady, chuti k jídlu a bolesti. Problémy se serotoninovou dráhou mohou způsobovat obsedantně-kompulzivní poruchy, úzkostné poruchy a deprese. Serotonin také moduluje behaviorální reakci na nespravedlnost. Většina léků, které se dnes používají k léčbě deprese, působí tak, že zvyšují hladinu serotoninu v mozku. Obrázek níže, ukazuje, oblasti mozku, kam se serotonin dostává .

Chemicky je serotonin monoaminový neurotransmiter, známý jako 5-HT. Je derivátem tryptofanu a hojně se vyskytuje v gastrointestinálním traktu, krevních destičkách a CNS. Mezi některé funkce serotoninu v CNS patří regulace nálady, chuti k jídlu, spánku a také svalové kontrakce. Serotonin má také některé kognitivní funkce, včetně paměti a učení. Většina mozkového serotoninu není po použití degradována, ale je shromažďována serotonergními neurony pomocí serotoninových transportérů na povrchu jejich buněk. Studie odhalily, že téměř 10 % celkové variability osobnosti spojené s úzkostí závisí na rozdílech v popisu toho, kde, kdy a kolik serotoninových transportérů mají neurony nasadit, a bylo zjištěno, že vliv této variability se u deprese vzájemně ovlivňuje s prostředím. Serotonin se uvolňuje do prostoru mezi neurony a difunduje přes relativně širokou mezeru (>20 μm), aby aktivoval 5-HT receptory umístěné na dendritech, buněčných tělech a presynaptických zakončeních sousedních neuronů. Serotonergní působení je ukončeno především vychytáváním 5-HT ze synapse. K tomu dochází prostřednictvím specifického monoaminového transportéru pro 5-HT, serotoninového transportéru (SERT), na presynaptickém neuronu.

Nedávno byly v případech alkoholismu prokázány mutace v genu SERT, obecně známém jako 5′- hydroxtryptamin transporter linked polymorphic region (5′-HTTLPR). Tento gen se nachází na 17. chromozomu v oblasti 17q11.1-q12. Gen 5′-HTT má především dvě mutace. Jedna mutace je známá jako „dlouhá“ alela a druhá mutace je známá jako „krátká“ alela. Rozdíl mezi oběma alelami spočívá v tom, že „krátká“ verze alely má deleci 44 bp v 5′ regulační oblasti genu. Tato delece 44 bp se vyskytuje 1 kb před iniciačním místem transkripce genu. To je znázorněno na následujícím schématu .

Studie, jejímž cílem bylo zjistit rozdíly ve frekvenci alel mezi kontrolními skupinami nealkoholiků a pacienty závislými na alkoholu v populaci Yunnan Han. Studie zjistila významné rozdíly ve frekvenci alel u pacientů závislých na alkoholu a nealkoholických kontrol. Při (P < 0,05) byl podíl genotypu L/L a L/S ve skupině případů významně menší, než tomu bylo ve skupině kontrol (odds ratio =0,581, P = 0,026). Podle této studie může být polymorfismus 5′-HTTLPR spojen s pacienty s AD a genotyp L/L nebo L/S může být genetickým faktorem, který je zodpovědný za snížení náchylnosti k AD v populaci Yunnan Han.

Další studie se zaměřila na dostupnost SERT u pacientů s AD. Do studie bylo zařazeno 11 zdravých kontrol a 28 pacientů s alkoholem. Dostupnost SERT byla měřena in vivo pomocí jednofotonové emisní počítačové tomografie a (123) I-značeného 2-((2-((dimethyl-amino) methyl) fenyl) thio)-5-jodofenylaminu ve středním mozku, thalamu a striatu. Kromě toho byl každý subjekt genotypizován na polymorfismus 5′-HTTLPR. Studie zjistila, že ve srovnání se zdravými kontrolami měli pacienti s čistou AD významně nižší dostupnost SERT ve středním mozku. Nositelé jedné L (dlouhé) alely vykazovali významně vyšší dostupnost SERT ve striatu ve srovnání s osobami, které L alelu neměly. V závěru studie se uvádí, že čistí alkoholici mohou mít nižší dostupnost SERT ve středním mozku a že polymorfismus 5′-HTTLPR může ovlivňovat dostupnost SERT u pacientů s úzkostí, depresí a AD.

Podobně ve studii na estonských dětech a dospívajících byla zjištěna pozitivní korelace mezi zneužíváním návykových látek u dospívajících a polymorfismem 5′-HTTLPR. Studie se zúčastnilo 583 dětí z Estonské studie osobnostního chování a zdraví dětí, které byly zařazeny ve věku 9 let a následně odvolány ve věku 15 a 18 let. Podle studie měl 5′-HTTLPR vliv na užívání alkoholu, tabáku a drog v závislosti na věku: ve věku 9 let se užívání návykových látek nelišilo podle genotypu, ale ve věku 15 let účastníci s krátkým genotypem (s)/s více užívali tabák a ve věku 18 let byli aktivnějšími uživateli alkoholu, drog a tabáku.

Zjištění týmu vedeného prof. V jejich studii bylo 360 afroamerických pacientů mužského pohlaví, kteří hledali léčbu, s jednoduchou a souběžnou celoživotní diagnózou závislosti na alkoholu, kokainu a heroinu podle DSM-IV a 187 afroamerických mužských kontrol genotypizováno na trialelický funkční polymorfismus 5′-HTTLPR v genu pro transportér 5-HT (SLC6A4). Studie zjistila, že nízká aktivita 5′-HTTLPR (P = 0,011, OR = 2,5 ) způsobená přítomností krátké alely, byla častější u mužů se závislostí na alkoholu a drogách ve srovnání s kontrolami.

Studie však podle přinesla spíše rozporuplné výsledky. V jejich studii vysokoškolští studenti (N = 360; 192 žen) sami uváděli motivy k pití a negativní životní události po dobu až 4 let prostřednictvím internetového průzkumu. Účastníci studie poskytli sliny pro genotypizaci trialelických (LA vs. LG nebo S) variant 5-HTTLPR. Studie zjistila, že mezi muži vykazovali jedinci se dvěma rizikovými alelami (LG nebo S) ve srovnání s jedinci s alelou LA/LA nižší motivy k pití. U žen vykazovali jedinci s jednou rizikovou alelou (buď LG, nebo S) ve srovnání s jedinci s alelou LA/LA silnější motivy k pití na posilnění. Souvislost mezi ročními změnami negativních životních událostí a motivy pití pro zvládání se lišila podle genotypu 5-HTTLPR a pohlaví a byla nejsilnější v pozitivním směru u žen s variantou LA/LA. V závěru studie uvádějí, že jejich zjištění nejsou v souladu s předchozími spekulacemi, že silnější pozitivní asociace mezi životním stresem a užíváním alkoholu u jedinců s alelou LG nebo S jsou důsledkem zvýšeného užívání alkoholu jako metody zvládání stresu. Studie dále dodává, že je zapotřebí dalšího výzkumu k pochopení rozdílů mezi pohlavími v souvislosti s polymorfismem 5′-HTTLPR a zneužíváním návykových látek.

Také v provedené studii, jejímž cílem bylo pochopit roli polymorfismu 5′-HTTLPR s rizikovým užíváním alkoholu v dospívání, nebyla zjištěna žádná souvislost s motivy pití za účelem zvládání stresu a polymorfismem 5′-HTTLPR. Studie však zjistila pozitivní korelaci s motivy pití za účelem zvládnutí situace a polymorfismem Taq1A genu DRD2.

Výsledky výše uvedené studie byly tedy v naprostém rozporu s publikovanými výsledky, které zjistily pozitivní korelaci krátké (S) alely s chováním při nárazovém pití, pitím většího množství alkoholu při jedné příležitosti a také častějším pitím za účelem opití.

Gen SERT neboli SERT, známý také jako SLC6A4, má v intronu 2 další polymorfismus. Tento polymorfismus byl proto vhodně pojmenován jako serotoninový intron 2 (STin2). Jedná se o variabilní počet tandemových repetic (VNTR) se třemi různými alelami. Tyto alely mají 9 párů bází, 10 párů bází a 12 párů bází. Opakování 9 párů bází je extrémně vzácné a ve statistických studiích se často spojuje s opakováním 10 párů bází.

Nedávno studie zjistila souvislost mezi polymorfismem STin2 a výsledkem léčby u pacientů s AD. Podle studie vykazovali nositelé SLC6A4 STin2 12/12, špatný výsledek léčby po 6 měsících (32,8 % ve skupině s dobrým výsledkem oproti 64,0 % ve skupině se špatným výsledkem). Na druhou stranu pacienti s genotypem 10/10 měli lepší výsledky léčby. V závěru studie se uvádí, že funkční polymorfismus genu SLC6A4 může mít vliv na výsledek léčby u pacientů s AD.

Následující studie však nezjistila žádnou roli polymorfismu STin2 VNTR u AD. Ve studii bylo standardními metodami genotypizováno 165 pacientů s AD, 113 pacientů závislých na heroinu a 420 zdravých kontrol z homogenní španělské kavkazské populace. Studie zjistila, že genotypové frekvence polymorfismu STin2 VNTR se u všech tří skupin významně nelišily. V závěru studie uvádějí, že jejich údaje nepodporují roli serotonergních polymorfismů u AD.

Dráha GABA

GABA neboli GABA je třetím neurotransmiterem, jehož fungování je rozhodující pro pochopení genetiky závislosti na alkoholu. O GABA jako neurotransmiteru je již dlouho známo, že je ovlivňován konzumací alkoholu. V poslední době se do centra pozornosti dostaly dva podtypy receptoru GABAA, které ukazují, co může být případnou genetickou predispozicí k závislosti na alkoholu. Tyto dva podtypy jsou konkrétně GABA A receptor α1 (GABRA1) a GABA A receptor α6 (GABRA6). Gen kódující GABRA1 se nachází na chromozomu 5 v oblasti 5q34-35, zatímco gen kódující GABRA6 se nachází na stejném chromozomu v oblasti 5q34. Podle studie, kterou provedl, byla zjištěna významná korelace s genotypem GABRA1 a Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) AD, anamnézou výpadků, věkem při prvním opilství a také mírou reakce na alkohol. V závěru studie se uvádí, že snaze charakterizovat genetický příspěvek k AD může prospět, pokud se kromě klinické AD bude zkoumat i chování související s alkoholem.

Dále studie na korejské populaci podle zjistila pozitivní souvislost mezi alkoholismem a receptory GABRA1 a GABRA6. Podle výzkumníků mohou být genetické polymorfismy genů receptorů GABAA α1 a GABAA α6 spojeny s rozvojem alkoholismu a že genotyp GG genu receptoru GABAA α1 hraje zásadní roli při rozvoji časného nástupu a těžkého typu alkoholismu.

Další studie na tchajwanské populaci Han zjistila podobné výsledky. V provedené studii bylo zjištěno, že geny GABRA6 a GABRA1 odpovídají za náchylnost k alkoholu u Hanů a uplatňují své genetické vlivy poněkud dominantně a synergicky.

Ne všechny studie však přinesly příznivé výsledky. Ve studii, kterou provedl, a která se zabývala údaji získanými z velkého počtu mnohočetných, alkoholických rodin v rámci COGA, nebyla zjištěna žádná souvislost mezi markery GABRA1 a GABRA6 a AD. Podobně jiná studie provedená by nezjistila žádnou asociaci mezi geny kódujícími GABRA1 a GABRA6 s alkoholismem.

Glutamátová dráha

Čtvrtou dráhou, která nás zajímá a je pozoruhodná pro závislost na alkoholu, je dráha glutamátu. Byly provedeny některé studie zabývající se zapojením této dráhy do procesu vzniku závislosti na alkoholu. Podle jedné studie publikované fyzickou závislostí, která se týká farmakologické tolerance vyvolané chronickým příjmem alkoholu, má za následek AWS a je neurobiologicky podpořena nerovnováhou mezi neurotransmisí GABA a glutamát-NMDA.

V jedné z posledních studií o této dráze byla navíc zjištěna souvislost mezi polymorfismem v promotoru genu pro podjednotku glutamátového receptoru a alkoholismem. Studie byla provedena a studie zjistila, že krátké alely byly u osob s AD výrazně méně časté. V závěru studie se uvádí, že je to 1. případ, kdy byla zjištěna taková asociace s uvedeným polymorfismem a AD.

.