Klinické studie – účinnost
S cílem identifikovat publikovanou primární literaturu zabývající se ER preparátem u bipolární poruchy jsme provedli vyhledávání v databázi Ovid Medline. Naše vyhledávací termíny zahrnovaly bipolární poruchu, mánii, depresi, divalproex s prodlouženým uvolňováním, divalproex s odloženým uvolňováním, divalproex a schizofrenii. Nezahrnuli jsme žádné informace, které nebyly publikovány ve formě primární literatury, takže jakákoli „Data on File“ společnosti Abbott Laboratories, která nebyla publikována, nejsou v tomto přehledu zahrnuta. Naše vyhledávání přineslo malý počet klinických studií informujících o použití divalproexu s prodlouženým uvolňováním u bipolární poruchy. Tři z těchto studií jsou otevřené se zařazením do studie od 10 do 55 pacientů. Další tři zahrnuté soubory dat byly publikovány jako „Dopisy redakci“, ale byly zařazeny pro úplnost diskuse. Byla zahrnuta jedna další studie, která zkoumala použití divalproexu s prodlouženým uvolňováním pro stabilizaci nálady a augmentaci antipsychotik u schizofrenie.
První diskutovaná studie je otevřená, sedmidenní studie hodnotící účinnost a bezpečnost převedení psychiatrických pacientů z DR na ER (Horne a Cunanan 2003). Většina účastníků nesla diagnózu bipolární poruchy nebo velké deprese, 36 %, resp. 27 %. Další psychiatrické diagnózy zahrnovaly schizofrenii a schizoafektivní poruchu. Do konverze bylo zahrnuto celkem 55 pacientů, 75 % ambulantních a 25 % hospitalizovaných pro akutní příznaky. Účastníci byli léčeni DR od 2 dnů do >4 let v dávkách 500 až 5 000 mg/den. Současná medikace byla popsána a zahrnovala látky jako antipsychotika, antidepresiva a anxiolytika.
Po základním měření plazmatických koncentrací kyseliny valproové byli účastníci studie převedeni na ER v dávce rovnající se jejich celkové denní dávce DR. Následné terapeutické monitorování léků zahrnovalo hodnocení plazmatických koncentrací kyseliny valproové, které byly získány 10 až 12 hodin po poslední dávce ve 3., 5. a 7. dni studie. U více než poloviny pacientů ve studii (58 %) došlo při přechodu z lékové formy DR na ER ke zvýšení plazmatické koncentrace kyseliny valproové. Ve všech případech kromě tří zůstaly plazmatické koncentrace v terapeutickém rozmezí 50-125 μg/ml. Ve dvou případech se plazmatické hladiny po zahájení léčby lékovou formou ER zvýšily bez známek toxicity a při snížení dávky se vrátily na hodnoty v terapeutickém rozmezí. Ve třetím případě se hladina kyseliny valproové v séru pacienta snížila pod dolní hranici normy, ale po titraci dávky se zvýšila.
Účinnost byla hodnocena pomocí škály pozitivního a negativního syndromu (PANSS) na začátku a na konci studie. Po analýze celého souboru pacientů bylo pozorováno statisticky významné zlepšení průměrného celkového skóre PANSS, pozitivní subškály a subškály obecné psychopatologie od výchozího stavu do konečného bodu. Průměrné celkové skóre PANSS na začátku studie bylo 71,5 ± 21,4 s průměrnou změnou -4,3 ± 11,1 na konci studie. Statistická změna byla sice oceněna, ale klinický dopad zlepšení byl s největší pravděpodobností malý.
Nežádoucí účinky byly hodnoceny pomocí škály hodnocení nežádoucích účinků Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU). Pacienti uváděli snížení počtu a závažnosti nežádoucích účinků v konečném bodě. Po ukončení studie se 54 z 55 účastníků rozhodlo pokračovat v léčbě přípravkem ER.
Statistická síla nebyla v návrhu studie diskutována. Tato charakteristika návrhu se stává méně problematickou pro výsledná opatření, u nichž je pozorováno statistické zlepšení. Celkově nebyla konverze z DR na ER v této hospitalizované a ambulantní psychiatrické populaci spojena se zhoršením duševního stavu. Kromě toho bylo u dávkovací formule ER oceněno snížení výskytu i závažnosti nežádoucích účinků, pravděpodobně v důsledku nižších vrcholových koncentrací.
Druhá publikovaná, otevřená studie upozornila na konverzi DR na ER u deseti subjektů v průběhu čtyř týdnů (Stoner et al 2004). Subjekty byly považovány za způsobilé, pokud užívaly DR nejméně 8 týdnů a byly považovány za „stabilní“ během dvou týdnů předcházejících zařazení do studie. U subjektů se rovněž vyžadovalo, aby se u nich vyskytly dva „mírné“ nežádoucí účinky nebo jeden „středně závažný“ nežádoucí účinek, který byl považován za potenciální vedlejší účinek DR. Všechny subjekty užívaly DR kvůli příznakům souvisejícím s náladou nebo chováním, přičemž u většiny z nich byla diagnostikována schizofrenie, bipolární porucha nebo schizoafektivní porucha, bipolární typ. Navíc osm subjektů mělo v anamnéze zneužívání návykových látek.
Sedm z deseti subjektů bylo převedeno na stejnou dávku v miligramech, zatímco zbylým třem byla dávka 250 mg zvýšena na 500 mg, protože v době studie byly k dispozici pouze 500 mg ER tablety. Průměrná dávka DR na počátku studie byla 2 475 ± 1 010 mg/den s mírně vyšší průměrnou dávkou ER pozorovanou na konci studie, 2 550 ± 985 mg/den. Studijní skupinu tvořilo šest mužů a čtyři ženy s průměrným věkem 39,4 roku a průměrnou délkou duševního onemocnění 21,4 roku. U subjektů byla diagnostikována především schizofrenie (n = 4), bipolární porucha (n = 2) a schizoafektivní porucha (n = 2). Osm subjektů mělo v anamnéze zneužívání návykových látek.
Primárním výsledným ukazatelem v této studii byla 18položková Stručná psychiatrická hodnotící škála (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS), která byla vybrána za účelem zjištění jakýchkoli změn v psychiatrických příznacích, příznacích souvisejících s chováním nebo náladou. Dotazník BPRS byl vyplněn na začátku a poté ve dnech 7, 14, 21 a 28. Dotazník BPRS se vyplňoval na začátku studie. Výsledky této studie prokázaly, že subjekty si zachovaly psychiatrickou a náladovou stabilitu. Zvláště zajímavé je, že nebyly oceněny žádné významné změny v týdenním skóre BPRS, ačkoli číselně se průměrné skóre zlepšilo od výchozího stavu (29,10 ± 6,28) do konečného stavu (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Žádná z jednotlivých položek BPRS nevykazovala statisticky významnou změnu, nicméně trend naznačoval pokles somatických obtíží (p = 0,057).
Sérové koncentrace kyseliny valproové byly odebírány jedenáct hodin po podání dávky ve 14. a 28. dni. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v základních sérových koncentracích kyseliny valproové DR (90,5 ± 29,11 μg/ml) a sérových koncentracích kyseliny valproové „Den 28“ 11 hodin po podání ER (95,50 ± 13,68; p = 0,493). Další sledované parametry zahrnovaly hodnocení změn hmotnosti a odběry hematologických, renálních, jaterních, elektrolytových, lipidových a glukózových laboratoří na počátku a na konci studie. Mezi výchozím a konečným bodem studie nebyly pozorovány žádné významné změny hmotnosti. Sledování chemického složení séra ukázalo statisticky významný pokles LDL cholesterolu a draslíku, ačkoli pokles draslíku nebyl klinicky významný. V průběhu studie nebyly pozorovány žádné významné změny v počtu krevních destiček. Hodnocení snášenlivosti a nežádoucích účinků bylo měřeno pomocí Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects (SAFTEE) na začátku léčby a poté 7., 14., 21. a 28. den. Výsledky SAFTEE ukázaly statisticky významné snížení počtu stížností na sedaci, žaludeční a břišní potíže a třes od výchozího stavu do konečného bodu studie. Tato studie byla omezena malou velikostí vzorku a zařazením pouze stabilních pacientů, což neumožnilo klinickou aplikaci výsledků ER na akutní fázi léčby. Účastníci studie navíc vykazovali širokou variabilitu diagnóz v rámci osy I, neomezovali se pouze na bipolární poruchu. Navzdory těmto omezením tato studie poskytuje určitou úroveň důkazů, že ER lze použít místo DR k udržení psychiatrické stability.
Třetí otevřená, šestidenní studie byla navržena tak, aby porovnávala konverzi stabilních osob s bipolární poruchou I nebo II nebo schizoafektivních osob (n = 12) z DR na přípravek ER (Centorrino et al 2003). Při vstupu do studie musely mít subjekty výchozí sérové hladiny kyseliny valproové v terapeutickém rozmezí 50-120 μg/ml a musely dostávat stabilní do léky po dobu nejméně čtyř týdnů před zahájením studie.
Účastníci byli převedeni na ER s cílem udržet stabilní sérové koncentrace kyseliny valproové. Vzhledem k tomu, že přípravek ER byl v době studie dostupný pouze v lékové formě 500 mg tablet, byly dávky zaokrouhleny na nejbližších 500 mg/den. Sérové hladiny kyseliny valproové byly odebírány na začátku, 7. den, 6. týden a týden po úpravě medikace. V této skupině pacientů bylo pozorováno, že k udržení sérových hladin kyseliny valproové bylo třeba dávek ER o 20,7 % vyšších než předchozích dávek DR, což je zjištění odpovídající příbalové informaci pro ER.
Na začátku a poté každý týden byla hodnocena četná měření účinnosti, která zahrnovala Young Mania Rating Scale (YMRS), 17položkovou Hamiltonovu škálu hodnocení deprese (HAM-D 17), klinický globální dojem závažnosti (CGI-S) a zlepšení (CGI-I), škálu globálního hodnocení fungování (GAF) a 17položkovou škálu krátkého psychiatrického hodnocení (BPRS). Průměrné výchozí skóre YMRS bylo 3,00 ± 3,86 a v cílovém bodě se zvýšilo na 3,42 ± 2,53 bodů. Výchozí průměrné skóre HAM-D 17 bylo 11,2 ± 9,3 a v cílovém bodě se zlepšilo na 7,67 ± 6,97 bodů. Průměrné skóre CGI závažnosti na začátku studie bylo 2,58 ± 0,79 a na konci studie bylo 2,75 ± 0,65. Průměrné výchozí skóre GAF bylo 68,3 ± 6,2 a v cílovém bodě se mírně zlepšilo s hodnotou 69,2 ± 6,0 bodů. Výchozí průměrné skóre BPRS bylo 39,8 ± 10,2 a v cílovém bodě 37,8 ± 7,82 bodů. Žádná z pozorovaných změn nebyla považována za významnou, pokud jde o psychiatrickou stabilitu.
Snášenlivost byla hodnocena pomocí škály hodnocení nežádoucích účinků UKU. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky na počátku i na konci studie byly zhoršená koncentrace, únava, deprese a snížené slinění. Jediným statisticky významným nežádoucím účinkem, který byl pozorován častěji u ER lékové formy ve srovnání s DR, bylo zvýšení polyurie-polydipsie. Všichni účastníci se po ukončení studie rozhodli pokračovat v léčbě ER lékovou formou. Ani tato studie nebyla bez omezení, především malá velikost vzorku a zařazení pouze stabilních pacientů.
Tři malé studie, které byly publikovány jako „Dopis redakci“, jsou užitečné ve zprávách o převodech z DR na ER lékovou formu u ambulantních psychiatrických pacientů (Longo 2005; Minirth a Veal 2005; Jackson et al 2006). V první z těchto studií, malé, 12týdenní, otevřené, pilotní studii byli zkoumáni ambulantní pacienti s diagnózou bipolární porucha I nebo II nebo schizoafektivní porucha (Longo 2005). Pacienti popsaní v této studii byli léčeni přípravkem DR, ale hlásili související nežádoucí účinky. Převod dávky byl proveden podle příbalové informace, která doporučuje až 20% zvýšení dávky při přechodu z DR na ER. Během 12týdenního sledovaného období nebyly povoleny žádné další změny medikace. Primárními cílovými ukazateli byly škála CGI (Clinical Global Impression Scale) a škála GAF (Global Assessment of Functioning).
Podle těchto cílových ukazatelů bylo u 9 z 10 pacientů zjištěno, že jejich symptomy se nezměnily nebo mírně zlepšily, zatímco 5 z 10 pacientů hlásilo zlepšení nežádoucích účinků. Bylo shromážděno základní skóre psychometrického hodnocení, informace o dávkování, délce předchozí léčby a parametrech terapeutického monitorování léčiv, nicméně žádná z hodnot nebyla uvedena. Tato studie má několik omezení, nicméně poskytuje určité informace týkající se praktických zkušeností s převáděním pacientů.
Druhá z publikací „Dopis redakci“ popisuje retrospektivní přehled karet, který se zaměřil na hodnocení účinnosti, snášenlivosti a dopadu na adherenci při převádění pacientů z DR na ER (Minirth a Veal 2005). Do studie byli zahrnuti psychiatričtí pacienti, včetně pacientů s diagnózou bipolární poruchy typu I a II. Účastníci způsobilí k zařazení museli užívat DR nejméně tři měsíce před přechodem.
Pacienti byli hodnoceni pomocí škály CGI-S v den přechodu z DR na ER a znovu při následné návštěvě. Další sekundární hodnocení, která byla hodnocena na začátku a na konci studie, zahrnovala sebehodnocení symptomů a přezkoumání poznámek lékaře týkajících se symptomatologie pacienta.
Studie byla provedena na jednom studijním místě a zahrnovala záznamy 32 pacientů. Dávky divalproexu sodného DR se pohybovaly od 125 do 1000 mg/den a po záměně miligram za miligram byli pacienti udržováni na 500-2000 mg/den ER.
Ačkoli tato zpráva naznačuje klinické zlepšení, schopnost kriticky zhodnotit studii je omezena nedostatkem údajů ukazujících výchozí a koncové skóre pro výsledné ukazatele. Terapeutické monitorování léků, zejména sérové hladiny kyseliny valproové, nebyly v návrhu studie zmíněny a nebyly uvedeny. Adherence, jedno ze sekundárních výsledných měřítek, byla hodnocena pacienty a posuzována na základě telefonického rozhovoru vedeného hodnotiteli. Statistická analýza shromážděných údajů nebyla provedena.
Třetí „Dopis redakci“ stručně popisuje konverzi 52 pacientů stabilizovaných na DR, kteří byli převedeni na základě rovnoměrného poměru miligramů na ER přípravek po dobu až 24 týdnů (Jackson et al 2006). Psychometrická hodnotící opatření zahrnovala HAM-D 21 (21položková škála) a YMRS. S využitím statistické metody analýzy opakovaných měření bylo zaznamenáno statisticky významné zlepšení od doby převedení na léčbu do konečného bodu studie jak u HAM-D 21, tak u YMRS. Nebyly zjištěny žádné významné změny v laboratorních hodnotách terapeutického monitorování léčiv a pacienti celkově uváděli lepší snášenlivost přípravku ER.
Použití ER v léčbě psychiatrických symptomů se neomezuje pouze na bipolární poruchu. Jedna čtyřtýdenní otevřená studie konverze DR na ER zahrnovala třicet pacientů s diagnózou schizofrenie (Citrome, Tremeau et al 2004). Pro zařazení do studie museli pacienti užívat stabilní dávku (1 000 až 3 000 mg/den) DR po dobu nejméně 4 týdnů. Pacienti byli převedeni v poměru 1:1 mg (n = 12) pro DR na ER, pokud byla výchozí sérová koncentrace valproátu ⩾85 μg/ml, a v poměru 1:1,2 mg (n = 18) pro DR na ER, pokud byla výchozí sérová koncentrace valproátu <85 μg/ml. Dávkování vyžadovalo použití 500 mg přírůstků z důvodu nedostupnosti 250 mg tablet v době studie. Primárním výsledným ukazatelem byl BPRS, přičemž nežádoucí účinky byly hodnoceny pomocí škály hodnocení nežádoucích účinků UKU.
Čtyřtýdenní studii dokončilo 27 z 30 pacientů. Výchozí průměrné celkové skóre BPRS bylo 37,9 ± 9,2 (n = 30) a průměrné cílové skóre BPRS bylo 35,7 ± 11,2 (n = 29), což představuje významné průměrné snížení o 2,3 ± 5,4 bodu (p = 0,0322). Významné zlepšení bylo zaznamenáno u skupiny s konverzí 1:1 mg (p = 0,0561), nikoli však u skupiny s konverzí 1:1,2 mg (p = 0,2223). Průměrné skóre UKU rovněž vykázalo významné zlepšení, a to pokles z průměrné hodnoty 8,8 ± 6,7 (n = 29) na počátku studie na 7,5 ± 5,8 (n = 28) na konci studie, ačkoli u pacientů s hodnotitelným počátečním a koncovým skóre došlo k průměrné změně o 2 body.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
Průměrná dávka DR při vstupu do studie byla 1 592 mg ± 498 mg/den, což vedlo k průměrné výchozí koncentraci valproátu v korytu (12 hodin po podání) 80,1 ± 20,4 μg/ml. Dávka ER při ukončení studie byla 1 950 mg ± 592 mg/den, což vedlo k průměrné koncentraci v korytu (24 hodin po podání) 73,1 ± 24,2 μg/ml. Ve skupině s konverzí 1:1 mg byly hladiny v průtoku v koncovém bodě významně nižší ve srovnání s výchozím stavem (p = 0,0006), ačkoli rozdíl ve výchozích a koncových hladinách u skupiny s konverzí 1:1,2 nebyl (p = 0,7102).
Konverze DR na ER nebyla spojena s žádným hlášením psychiatrické dekompenzace. Ačkoli bylo zaznamenáno zlepšení BPRS ve všech skupinách, malé snížení by nemělo být interpretováno jako účinnější, protože tato studie je omezena tím, že je otevřená, má malý vzorek, krátkou dobu trvání a skutečné zlepšení představovalo pouze 6% snížení celkového skóre BPRS. Zlepšení skóre UKU je v souladu s jinými zprávami o lepší snášenlivosti v souvislosti s ER přípravkem
.