První místo v našem každoročním žebříčku aktualizujícím 50 nejlepších výrobců léků v globální biofarmacii – nyní již v 19. opakování – zůstalo již čtvrtý rok po sobě nezměněno (Pfizer, prosím, vystupte). Zajímavé však je, že v porovnání s minulými lety došlo v souboji o pozice pod ním ke značnému pohybu. Toto manévrování může svědčit o faktorech, jako je diverzifikace podnikání, stále dobře zakořeněná patentová ochrana, další rozšíření indikací populárních terapií, cílenější portfolio a snaha o výstavbu nových léků a problémy s udržením tržního podílu u kdysi nových léků – dokonce i u léčebných „prvotin“.
Nebo je možná toto skromné promíchání jen malým signálem větších změn, které biofarmaceutické a zdravotnické podniky čekají – změn v provozní strategii a pokroku v lékařské vědě a technologii, které jsou ještě příliš daleko na to, aby se výrazně projevily v komerční produkci velkých farmaceutických a biotechnologických firem.
V údajích opět poskytnutých ve spolupráci se společností Evaluate Ltd., která se zabývá průzkumem trhu v oblasti life sciences, se společnost Pfizer umístila na prvním místě v příjmech z prodeje léků na předpis v roce 2018, a to v celkové výši 45,3 miliardy dolarů (viz vysvětlení způsobu výpočtu žebříčků ve spodní části tabulky níže). Pro společnost Pfizer je pozoruhodné, že prodej léku na rakovinu prsu Ibrance, který v dubnu získal schválení FDA pro muže s HR+, HER2- metastazujícím karcinomem prsu, se loni oproti celoročním údajům za rok 2017 zvýšil o 31,7 %. Očekává se, že onkologické portfolio společnosti Pfizer spolu s přípravkem Eliquis a biosimilars společnosti budou v blízké budoucnosti hnací silou růstu zisků farmaceutického giganta. V loňském roce Eliquis předstihl warfarin a stal se lídrem na americkém trhu s perorálními antikoagulancii.
Roche a Novartis si v nejnovějším žebříčku vyměnily druhou a třetí příčku, přičemž Roche se s nárůstem prodeje Rx o 6,8 % přiblížila Novartisu. Společnost Roche také vynaložila na výzkum a vývoj &více než kterákoli jiná společnost, když investovala 9,8 miliardy dolarů. Herceptin zůstává nejprodávanějším lékem společnosti Roche, ale jeho patent vypršel a podle zprávy agentury Reuters klesl prodej tohoto léku v Evropě v loňském roce o 16 % a v letošním roce hrozí potenciální konkurence v USA v podobě biosimilars od společností Celltrion a Teva, Pfizer a Mylan. Pokud se dohoda uskuteční, společnost Roche přidá prodejní a potrubní aktiva prostřednictvím své únorové akvizice společnosti Spark Therapeutics za 4,8 miliardy dolarů (v době tisku byla nabídka ve druhém prodlouženém období). Koncem roku 2017 získala společnost Spark schválení pro Luxturnu, vůbec první cílenou genovou terapii, která léčí dědičnou slepotu sítnice. Společnost Spark se rovněž zaměřuje na genovou terapii hemofilie, lysozomálních střádavých onemocnění a neurodegenerativních poruch.
Novartis, který v našem seznamu zaznamenal 3,8% nárůst tržeb za léky, získal v poslední době velkou pozornost kolem svého vlastního produktu genové terapie Zolgensma, schváleného koncem minulého měsíce úřadem FDA k léčbě dětí mladších dvou let se spinální svalovou atrofií, což je potenciálně smrtelné onemocnění. Společnost Novartis stanovila cenu jednorázové infuze na 2,1 milionu dolarů, což je cena, která vzbudila pozornost a ilustruje nové problémy, které genové terapie obecně představují pro zdravotnické systémy a plátce, vládu a regulační orgány, když řeší, jak tyto produkty hradit a financovat (viz zpráva našeho washingtonského zpravodaje zde). Poté, co Institut pro klinické a ekonomické hodnocení (ICER) nejprve označil přípravek Zolgensma s cenou 2,1 milionu dolarů za nákladově neefektivní, minulý měsíc na základě přezkoumání nových údajů a plánů úhrad založených na hodnotě změnil svůj postup. Podle zveřejněných zpráv společnost Novartis tvrdí, že má dostatek výrobních kapacit, aby uspokojila požadavky na uvedení přípravku Zolgensma na trh. Výrobní překážky přispěly k pomalejšímu zavádění buněčné terapie Kymriah společnosti Novartis, prvního léku CAR-T na světě, který získal své první schválení v srpnu 2017. Kymriah je zaměřen na akutní lymfoblastickou leukémii (ALL).
S menšími fanfárami, než jakých se dostalo vlně CAR-T, ale možná s větším potenciálem trháku v blízké budoucnosti, získala společnost Novartis minulý měsíc regulační povolení pro Piqray, první lék určený speciálně pro pacientky s HR+/HER2- karcinomem prsu s mutací PIK3CA. Je to také první nový lék schválený v rámci pilotního programu FDA Real-Time Oncology Review. Hlavní lék Gilenya dosáhl v roce 2018 tržeb ve výši 3,3 miliardy dolarů, ale zprávy uvádějí, že dermatologický lék Cosentyx v prvním čtvrtletí letošního roku zastínil Gilenyu a stal se nejprodávanějším produktem společnosti Novartis.
Filozofií společnosti je nespoléhat se na jeden nebo dva léčebné postupy, které by podpořily růst, ale ukotvit léková aktiva v šesti terapeutických oblastech (v posledních zprávách společnost Novartis tvrdí, že má na klinice 25 kandidátů na blockbuster). Podle předpovědí zveřejněných portály Yahoo a FiercePharma bude Novartis do roku 2024 největším prodejcem léků na světě. Mohl by švýcarský gigant v našem žebříčku Pharma 50 v příštích několika letech přeskočit společnosti Pfizer a Roche a poprvé od roku 2015 si zajistit první příčku?
Další pozoruhodné posuny v umístění v první desítce zahrnují:
n Johnson & Posun společnosti Johnson o jednu příčku na 4. místo za růstem prodeje léků o 12,8 % oproti předchozímu roku.
n Společnost Merck & Co. sice ustoupila z pozice J&J, ale zaznamenala 5,6% nárůst díky expandující vlajkové lodi Keytrudě, imunoterapii rakoviny. Tržby tohoto léku v roce 2018 vzrostly o 88 % na 7,2 miliardy dolarů. USD (předpokládá se, že Keytruda dosáhne v pátém roce svého působení ročních tržeb ve výši 10 miliard USD). V dubnu získal schválení FDA jako lék první volby pro pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) ve stadiu III, kteří nejsou kandidáty na chirurgickou resekci nebo definitivní chemoradioterapii. Keytruda dostala zelenou také v kombinaci s přípravkem Inlyta společnosti Pfizer pro dříve neléčenou rakovinu ledvin.
n AbbVie si prohodila místa s GlaxoSmithKline – poskočila na sedmé místo v seznamu. Společnost zaznamenala 15,6% nárůst příjmů z prodeje léčivých přípravků za 19,9 miliardy dolarů z prodeje přípravku Humira. Ačkoli patent Humiry v EU vypršel v loňském roce, společnost AbbVie se dohodla, že se bude bránit konkurenci biosimilárních léčiv v USA až do ledna 2023. V rámci příprav se však společnost snaží podpořit prodeje svých novějších léků Skyrizi a upadacitinibu; například nabízí slevy na Humiru, aby si zajistila příznivé krytí receptů pro Skyrizi, monoklonální protilátku schválenou v USA a Evropě v dubnu na psoriázu (její výhodou je méně časté dávkování a během klinického testování měla lepší míru vyčištění kůže než podobné léky na trhu).
n Gilead, který navzdory vysokým prodejům svých léků na HIV klesl o jedno místo na 10. příčku. Celkové tržby z prodeje léků na předpis této biotechnologické společnosti klesly o 15,5 %, což bylo z velké části způsobeno pokračujícím poklesem jejího trhu s léky proti viru hepatitidy C (HCV), kde kdysi průkopnické léky Harvoni a Sovaldi – které pacienty vyléčí z HCV po jednom cyklu léčby – ztratily v posledních letech podíl na trhu kvůli uvedení konkurenčních léků na trh.
Následující strana: Těsně za první desítkou se v našem žebříčku na 11. místě umístila společnost Bristol-Myers Squibb s konkurenčním inhibitorem Keytruda PD-1, Opdivo, jehož prodeje dosáhly 6,7 miliardy dolarů, což představuje 36% nárůst. Tuto dynamiku může do jisté míry utlumit dobrovolné stažení žádosti společnosti BMS o registraci přípravku Opdivo v kombinaci s přípravkem Yervoy jako léku první volby pro pacienty s pokročilým ne-NSCLC s mutační zátěží nádoru na začátku tohoto roku a neúspěch přípravku Opdivo ve studii III. fáze rakoviny mozku, který byl oznámen minulý měsíc. Eliquis, který BMS vyrábí ve spolupráci se společností Pfizer, pokračoval v růstu o více než 30 % ročně.
BMS je po fúzi se společností Celgene v hodnotě 74 miliard dolarů, kterou po měsících tahanic nakonec v dubnu schválili akcionáři BMS, připravena v příštích letech stoupat v žebříčku. Očekává se, že transakce bude uzavřena ve třetím čtvrtletí tohoto roku a přibude k ní několik nových kandidátů na léky z portfolia společnosti Celgene, včetně potenciálního trháku v oblasti roztroušené sklerózy ozanimodu. Společnost BMS také získá práva na Revlimid, dlouhodobě nejprodávanější lék společnosti Celgene na rakovinu, a její portfolio CAR-T, které biotechnologická společnost získala v loňském roce převzetím společnosti Juno Therapeutics za 9 miliard dolarů. Revlimid pokračuje v expanzi do nových skupin pacientů a koncem května získal schválení FDA ve spojení s přípravkem Rituxan společnosti Roche jako kombinovaný lék bez chemoterapie pro pacienty s dříve léčenými folikulárními nebo marginálními lymfomy.
V prodeji léčivých přípravků poskočila společnost Celgene v letošním žebříčku z 21. na 17. místo. Podle údajů společnosti Evaluate zvýšily společnosti BMS a Celgene v roce 2018 své výdaje na R&D o 6,4 %, resp. 35,4 %. Nárůst společnosti Celgene byl nejvyšší mezi společnostmi, které investovaly do R&D alespoň 1 miliardu USD. Dalším pozoruhodným výstupem R&D byla společnost Regeneron, která navzdory tomu, že se umístila na 38. místě v prodeji léků, vynaložila na R&D 21. nejvyšší částku, když investovala 2,2 miliardy dolarů.
Mezi nové účastníky letošního žebříčku Pharma 50 patří hongkongská společnost Sino Biopharmaceutical na 42. místě, bostonská společnost Vertex Pharmaceuticials na 43. místě a francouzská biofarmaceutická společnost Ipsen a společnost Jiangsu Hengrui Medicine se sídlem v Číně na 46., resp. 47. místě.
Podnikání a diverzifikace
Smlouvy BMS-Celgene a Roche-Spark spolu s akvizicí společnosti Loxo Oncology společností Eli Lilly za 8 miliard dolarů mohou podle analytiků signalizovat začátek vlny M&A aktivity v odvětví, která potrvá až do roku 2020, protože společnosti se snaží zvýšit diverzifikaci do nových oblastí a vložit více prostředků na výzkum a vývoj do terapeutických nik se silnou cenovou silou, jako jsou vzácná onemocnění. Podle zprávy společnosti Evaluate budou vzácné léky a léky na vzácná onemocnění v roce 2024 tvořit pětinu celosvětových prodejů na předpis, což představuje výdaje ve výši 242 miliard dolarů.
Akvizice společnosti Shire, specialisty na vzácná onemocnění, kterou společnost Takeda poprvé oznámila v březnu 2018, byla oficiálně uzavřena začátkem ledna za 62,2 miliardy dolarů, čímž se stala největším biotechnologickým zaměstnavatelem v Massachusetts a posunula společnost do první desítky producentů farmaceutických příjmů. V rámci dalších megaobchodů společnost GSK v loňském roce odkoupila za 13 miliard dolarů podíl společnosti Novartis v jejich společném podniku zaměřeném na spotřebitelské zdraví a spojila své spotřebitelské podnikání se společností Pfizer v rámci plánu společnosti GSK rozdělit se na dva samostatné podniky; a společnost Sanofi dokončila akvizici Bioverative, americké biotechnologické společnosti zaměřené na hemofilii a další vzácná krevní onemocnění, za 11,6 miliardy dolarů.
Na poli generických léčiv se společnost Mylan, která se v našem žebříčku umístila na 22. místě s tržbami z prodeje léků za rok 2018 ve výši 11,1 miliardy USD, v květnu dohodla na koupi portfolia léků na předpis a volně prodejných přípravků společnosti Aspen Pharmacare v Austrálii a na Novém Zélandu za 130 milionů USD; a společnost Mallinckrodt, která se umístila na 48. místě, oznámila plány na vyčlenění svého podnikání v oblasti generických léčiv jako samostatné jednotky a přejmenování zbývajícího podnikání v oblasti speciálních značkových léčiv na Sonorant Therapeutics Plc. Společnosti Mylan a Teva patří mezi 20 výrobců generických léků, kteří jsou uvedeni v žalobě vydané minulý měsíc 44 americkými státy kvůli údajnému určování cen.
Pravděpodobným faktorem ovlivňujícím letošní žebříček Pharma 50 je pokračující rozmach trhu se speciálními léčivy. Nedávná čísla vydaná společností Peterson-Kaiser Health System Tracker zjistila, že mezi běžně užívanými speciálními léky vzrostly ceny značkových léků od roku 2014 o 57 %. Mezitím se výdaje za léky na předpis celkově, možná překvapivě, relativně nezměnily, alespoň podle vládních a soukromých průmyslových zdrojů. Server MarketWatch v březnu uvedl, že náklady na Rx za předchozí rok klesly o 1,2 % – největší dvanáctiměsíční pokles od roku 1972.
Světové zisky, mise
Dalším faktorem, který ovlivňuje naše čísla, jsou tempa růstu nadnárodních výrobců léků na rozvíjejících se trzích. Podle zveřejněných zpráv činil v prvním čtvrtletí letošního roku růst na rozvíjejících se trzích u vybraných velkých farmaceutických firem v průměru 13,3 %, z toho v Číně 29 % – ve srovnání s 8,2% růstem v USA. Vzhledem k tomu, že farmaceutický průmysl čelí rostoucím požadavkům na zlepšení globálního zdraví a zachování svého poslání v oblasti veřejného zdraví, nová studie nadace Access to Medicine Foundation zjistila, že výrobci léčiv „berou vážně problémy, kterým čelí lidé v zemích s nízkými a středními příjmy při přístupu ke zdravotní péči“, ale pokrok je sporadický a často se zaměřuje pouze na několik nemocí v malém počtu zemí. Studie, která analyzovala údaje za deset let, nicméně konstatuje, že od roku 2014 se objem výzkumu a vývoje více než zdvojnásobil u souboru 47 vysoce zatížených a prioritních nemocí, včetně HIV/AIDS, malárie a tuberkulózy, a že farmaceutické společnosti častěji než dříve využívají cenovou politiku, udělování licencí a dary jako taktiku pro zlepšení dostupnosti v zemích s nízkými a středními příjmy.
Tato dynamika v globální zdravotní péči nás přivádí k letošnímu speciálnímu doprovodnému článku Pharma 50, jehož autorkou je hostující Lauren Seufertová, zakladatelka společnosti emOcean Coaching & Consulting Při přípravě článku o strategiích vedení biofarmacie uprostřed změn Seufertová poukazuje na organizační rozvrat, který probíhá v globálním měřítku. Jako příklad uvádí obchodní války s Východem a pokračující debatu o globálním vs. národním zaměření v mnoha regionech. V kombinaci s narušením způsobeným technologickým pokrokem a digitalizací, novými obchodními modely, kterými se řídí všechny části hodnotového řetězce, ekonomickými výkyvy po celém
světě a vyvíjející se sociální a politickou krajinou Seufert zdůrazňuje, že je důležité, aby vedoucí pracovníci ve farmaceutickém průmyslu připravili své společnosti na to, aby v tomto budoucím světě VUCA (volatility, uncertainty, complexity, and ambiguity) prosperovaly.
Mezitím se vedoucí pracovníci ve farmaceutickém průmyslu nadále potýkají s většími problémy v oblasti reputace a důvěry. To platí zejména v USA, kde se podle každoročního barometru důvěry společnosti Edelman nálada veřejnosti vůči tomuto odvětví letos skutečně o něco zlepšila. Její výzkum zaznamenal v USA nárůst o šest bodů, čímž se celková hodnota důvěryhodnosti farmaceutického průmyslu zvýšila na 44 bodů (podle hodnocení společnosti Edelman se za „důvěryhodnou“ považuje hodnota 60 bodů a více). Celkové globální hodnocení důvěryhodnosti farmaceutického průmyslu se zvýšilo o čtyři body na 67 bodů, čímž se zařadilo do dolní poloviny z 15 zkoumaných průmyslových odvětví.
R&D reshaped
Změna klimatu a provozního prostředí pro klinický výzkum by mohla začít ovlivňovat Pharma 50 dříve než později. V roce 2018 schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) 59 nových molekulárních entit, což je nejvyšší roční počet v historii (zvětšit graf níže), přičemž 27 % z těchto přesných léků je určeno k léčbě rakoviny a jejích příznaků, jak uvádí zpráva institutu IQVIA.
Kromě toho bylo 46 % schválení schváleno na základě údajů ze studií s méně než 500 pacienty a 42 % bylo schváleno na základě pouze jedné studie.
Tyto trendy ilustrují rostoucí počet schválení nových léků, které sponzorují menší vývojáři v klinické fázi – mnozí z nich jsou financováni soukromým kapitálem a rizikovým kapitálem. Společnost IQVIA zjistila, že rozvíjející se biofarmaceutické
společnosti si patentovaly téměř dvě třetiny nových léků uvedených na trh v roce 2018 a tvořily 72 % pozdních stadií vývoje ve srovnání s 65 % v roce 2013 a 52 % v roce 2003.
Ve zprávě IQVIA se uvádí, že celkový počet pozdních stadií vývoje v roce 2018 vzrostl o 11 % a celkový počet klinických hodnocení zahájených v loňském roce se zvýšil o 9 % oproti předchozímu roku a o 35 % za posledních pět let. Podle Tuftsova centra pro studium vývoje léků (CSDD) se polovina všech léků ve fázi R&D pipeline – a přibližně 80 % všech zkoumaných léků na nemoci související s rakovinou – nyní při cílení léčebných látek opírá o biomarkery a genetické údaje. Ken Getz, ředitel sponzorovaného výzkumu v Tufts CSDD, v novém sloupku v sesterské publikaci Pharm Exec Applied Clinical Trials uvádí, že v současné době je ve vývoji více než 11 000 aktivních molekul, což představuje 5% až 7% meziroční nárůst v průběhu dvou desetiletí.
K rekordnímu počtu schválení v USA v roce 2018 Getz poznamenává, že 73 % z nich bylo schváleno se statusem „priority review“ a že třetinu nových schválení tvořily léky „first-in-class“ nabízející nové způsoby léčby určitých onemocnění.
„To je pozoruhodný úspěch, zejména ve světle anemického počtu ročních schválení, který jsme zaznamenali v období 2005-2010,“ uvádí Getz.
Ale samozřejmě i uprostřed jásotu nad inovačním oživením farmaceutického průmyslu zůstává vývoj léků v podstatě vysoce rizikovou investicí. Nedávná studie společnosti Accenture sice zjistila, že léčba považovaná za inovativnější – spojená s věcmi, jako je genomika, biomarkery, doprovodná diagnostika a nové metody podávání – má ve skutečnosti větší pravděpodobnost, že se dostane na trh, což mírně popírá dlouholetý názor, že přibližně devět z deseti léků, které vstoupí do klinického testování, selže (při analýze 60 000 produktů z let 2000 až 2017 společnost Accenture uvedla, že úspěšnost při uvádění na kliniku se pohybuje v rozmezí 6 % až 40 %).
Přesné určení míry neúspěšnosti sice není exaktní věda, Getz nicméně připomíná, že procesy vývoje léků jsou velmi složité a neefektivní a ke zlepšení doby trvání přispěly jen málo. Tvrdí také, že typický lék v průměru generuje relativně nízkou a klesající návratnost investic do vývoje vzhledem k vysokým kapitalizovaným nákladům na schválení léku úřadem FDA. Getz uvádí, že v roce 2018 bylo na celosvětovou výzkumnou& a vývojovou činnost vynaloženo přibližně 150 miliard dolarů.
„Aby vývojáři léčiv zůstali životaschopní, musí transformovat dlouhodobé provozní procesy a postupy výzkumu& a vývoje, které jsou do značné míry izolované a sekvenční, podporované nadbytečnými zdroji a personálem a které nedostatečně využívají klíčová aktiva a odborné znalosti,“ píše. „Rostoucí význam přesných léků a léčby vzácných onemocnění a cílených subpopulací pacientů – to vše vyžaduje složitější návrhy klinických studií a delší dobu trvání identifikace a náboru pacientů – zesiluje tlak na vývojáře léků, aby tuto transformaci urychlili.“
Někteří ve velkých farmaceutických firmách na to zřejmě reagují. Minulý měsíc společnosti Novartis, Otsuka, Pfizer a Sanofi uzavřely aliance se společností Verily, divizí společnosti Alphabet zaměřenou na vědy o živé přírodě, v naději, že se jim podaří změnit podobu klinických zkoušek v oblastech onemocnění, jako je rakovina, duševní zdraví, diabetes, dermatologie a srdeční choroby. Tyto farmaceutické společnosti budou vyvíjet programy klinického výzkumu s využitím technologie vyvinuté v rámci projektu Baseline společnosti Verily. Platforma Baseline je navržena tak, aby do výzkumu zapojila větší počet pacientů a lékařů a shromažďovala komplexnější a kvalitnější údaje. Partneři budou také zkoumat nové přístupy k vytváření reálných důkazů (real-world evidence, RWE) s využitím platformy pro organizaci a aktivaci zdravotních informací z elektronických zdravotních záznamů, senzorů a dalších digitálních zdrojů.
Zájem farmaceutických firem o RWE výrazně vzrostl. Například společnosti Pfizer i BMS nedávno uzavřely strategické dohody se společností Concerto HealthAI, která se zaměřuje na data z reálného světa specifická pro rakovinu (RWD) a pokročilou umělou inteligenci (AI) pro generování RWE. Společnosti budou využívat platformu společnosti Concerto a modely AI k identifikaci a vývoji přesných onkologických léků a také k lepšímu pochopení způsobu užívání léků, což pomůže zlepšit výsledky pacientů.
Obecně lze říci, že průmysl zvýšil využívání umělé inteligence a strojového učení na mnoha frontách. Nedávná analýza společností Tufts CSDD a DIA zjistila, že funkce klinických operací využívá AI nejvíce, následuje farmakovigilance/bezpečnost/řízení rizik a informační technologie. Ve farmaceutických R&D kruzích také sílí příslib cloudových technologií, které pomáhají zpracovávat velké objemy dat a četné a různorodé zdroje dat, jež jsou nyní součástí klinického výzkumu.