Patologické základy roztroušené sklerózy: Současné úvahy

Mechanismy roztroušené sklerózy

Patogeneze RS zahrnuje iniciaci a přetrvávání zánětlivých mediátorů, což vede k apoptóze oligodendrocytů a poškození myelinové pochvy axonu.2 Myelin je nezbytný pro vedení impulsů z jednoho těla nervové buňky do druhého.7 Snížená schopnost vedení způsobuje nedostatky v cítění, pohybu, poznávání nebo jiných funkcích v závislosti na tom, které nervy jsou poškozeny.8 Dochází k remyelinizaci; opakované útoky na myelin však vedou k postupně méně účinné remyelinizaci, až se kolem poškozeného axonu vytvoří jizvovitá léze, plak.2,8

Aktivní léze je ohnisková oblast ztráty myelinu, která byla infiltrována různými zánětlivými složkami, produkty degradace myelinu, jizvením (gliózou) a relativním zachováním axonů.9 Zánět, který je patrný u akutních lézí, se v průběhu času mění a klesá s věkem pacienta a délkou trvání onemocnění.9 Na počátku průběhu onemocnění se tyto ložiskové léze nacházejí především v WM2 a s postupujícím onemocněním dochází k rozsáhlé demyelinizaci s axonální ztrátou, která vede k hluboké atrofii tkáně v mozku a míše.2

Přesný mechanismus přímého poškození oligodendrocytů a axonů není zcela objasněn, ale pravděpodobně zahrnuje aktivitu diferenciačních klastrů (CD) 4+ a CD8+ T-buněk, aktivitu B-buněk, produkci protilátek, aktivaci mikroglie a makrofágů a nepřímé působení prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin-17, tumor nekrotizující faktor alfa a oxid dusnatý.1 Výsledky nedávných studií podstatně rozšířily pohled na patogenezi RS. Ačkoli se dřívější koncepce zaměřovaly převážně na interakce T-buněk jako klíčových mediátorů zánětlivého poškození v CNS, nové důkazy naznačují, že srovnatelně důležitou roli hrají B-buňky a další imunitní buňky.10,11 Úlohu B-buněk u RS potvrzuje úspěch klinických studií s monoklonálními protilátkami, které cílí na povrchový marker B-buněk CD20 a snižují tvorbu nových zánětlivých lézí u relabujícího onemocnění.1,10 Zdá se, že přínosy pozorované při léčbě anti-CD20 nesouvisí se snížením protilátek a abnormální hladiny protilátek zůstávají v mozkomíšním moku, což svědčí o úloze B buněk nezávislé na protilátkách.11

Předpokládá se, že imunopatogeneze RS zahrnuje více komplexních událostí, včetně aktivace myelin-reaktivních T buněk. Adaptivní imunitní systém vyžaduje lymfocyty, jako jsou CD4+ a CD8+ T-buňky a B-buňky, k detekci a reakci na cizorodé antigeny.8,10 U RS mohou být B-buňky schopny prezentovat autoreaktivním T-buňkám antigeny myelinových peptidů, což vede k jejich aktivaci a proliferaci.10 Nověji se zdá, že existuje potenciál pro dynamičtější, obousměrnou výměnu B-buňek mezi CNS a periferií podobnou klonální expanzi, ke které dochází v obou těchto oblastech.11 Lymfocyty získávají přístup do CNS narušením bariéry mezi mozkem a krví (BBB), pravděpodobně podněcujícím faktorem, například virem.1,8 Historicky se zahájení zánětlivé kaskády připisuje T-lymfocytům s omezením na CD4+ hlavní histokompatibilní komplex (MHC) II. třídy2,8; nicméně populace T-lymfocytů s omezením na CD8+ MHC I. třídy ve skutečnosti vykazují dominantní klonální expanzi v lézích RS.2

Lymfocyty vstupují do CNS a spouštějí zánětlivou kaskádu, což vede k uvolňování cytokinů a chemokinů. Některé z nich mají prozánětlivé účinky, které způsobují přímé poškození neuronů a oligodendrocytů, a některé uplatňují protizánětlivé účinky, které poškození omezují.1 Kromě toho mohou B-buňky přispívat k poškození CNS vylučováním protilátek reagujících na myelin, které po vazbě na tkáňové povrchy podporují poškození neuronálních struktur.10 Počáteční poškození tkání v CNS je také spojeno s náborem dalších imunitních mediátorů, včetně mikroglie, makrofágů a astrocytů, a může mít škodlivé účinky a ochranné účinky na myelin a axony.1,12 Makrofágy při aktivaci vylučují prozánětlivé mediátory, jako je oxid dusnatý, cytokiny, glutamát a reaktivní formy kyslíku.12 Naopak pro růst axonů a remyelinizaci je nutná fagocytóza zbytků myelinu makrofágy/mikroglií.11 Astrocyty uvolňují prozánětlivé mediátory1,9 a zároveň přispívají k homeostatickým funkcím buněk, například k udržování BBB.1 Dvojí mechanismy a úloha mnoha těchto zánětlivých složek u RS nebyly dosud zcela objasněny.1

Léze u RS se vyvíjejí odlišně v časných fázích onemocnění ve srovnání s chronickými fázemi onemocnění.9 Akutní aktivní léze, které jsou charakteristické pro časné nebo relabující onemocnění, jsou infiltrovány makrofágy, které obsahují zbytky myelinu.9 U progresivního onemocnění se vyvíjejí chronické léze, které se skládají ze zcela demyelinizovaných axonů a značného úbytku oligodendrocytů, což je činí zranitelnými vůči zánětlivým mediátorům.9 Mikrofágů a mikroglií časem ubývá, zatímco astrocyty produkují gliová vlákna, která vyplňují demyelinizovanou lézi, čímž vzniká gliová jizva (plaka).9 Tato astrocytární jizva přiměla Charcota, který jako první identifikoval lézi RS, pojmenovat onemocnění skleróza en plaka.9 Zánět, který je charakteristickým znakem patologie RS, je přítomen, ale jeho závažnost se snižuje s vyšším věkem a délkou trvání onemocnění.9 Kromě toho se v CNS organizují husté agregáty zánětlivých buněk, které mohou být facilitovány B buňkami, ve strukturách a připomínají rysy lymfatických folikulů. Tyto kompartmentalizované struktury, nazývané terciární lymfoidní orgány, nadále přispívají k zánětlivé destrukci neuronálních axonů a synapsí v mozkové kůře pacientů s RS i poté, co se zánět T-buněk a B-buněk zmírnil.2,9-11 Zánět může být částečně uvězněn za uzavřenou nebo opravenou BBB, protože u chronických lézí jsou někdy identifikovány perivaskulární zánětlivé infiltráty.9 Pokračující axonální poškození a neurodegenerace, k nimž dochází po poklesu zánětlivé reakce, naznačují, že při přetrvávajícím poškození neuronů v pokročilém stadiu onemocnění hrají důležitou roli jiné mechanismy, například mitochondriální selhání.9

Patologie šedé a bílé hmoty

MS byla klasicky považována za onemocnění bílé hmoty.13 Ačkoli je nyní známo, že GM hraje v průběhu onemocnění důležitou roli, pochopení progrese lézí WM poskytuje cenný vhled do patologické variability lézí.

V současné době jsou aktivní léze WM klasifikovány do 4 imunopattern, z nichž každá představuje jiný cíl poškození (tab. 2).9 Každá pattern představuje odlišný patofyziologický mechanismus, který zahrnuje aktivaci makrofágů a současnou degradaci myelinu.9 U vzorů lézí I a II je demyelinizace vyvolána především přímým poškozením myelinových složek, zatímco vzory lézí III a IV se vyznačují ztrátou periaxonálních myelinových složek a smrtí oligodendrocytů.9 Všechny 4 lézní vzory se nakonec stávají zcela demyelinizovanými a přecházejí do společného neaktivního stavu.7

Od zavedení imunohistochemie myelinu se značně rozšířily znalosti o patologii GM, která je spojena s RS.13,14 Kromě toho nové metody zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) zlepšily detekci in vivo, i když většina korových lézí stále není viditelná žádnou technikou MRI.9 Výskyt neurodegenerace kortikální GM a hluboké šedé hmoty (DGM) je důležitou časnou událostí v patogenezi RS.9,15,16 Nejenže je patologie GM u různých pacientů velmi heterogenní,15 ale kortikální demyelinizace a neurodegenerace je rozsáhlá a projevuje se ve všech fázích relabujícího-remitentního onemocnění.9,17-19 Ve studiích pacientů s CIS a RRMS byla zjištěna pouze atrofie GM v časné fázi onemocnění.16,20 Navíc postmortální a klinické MRI studie nezjistily žádnou korelaci mezi objemem kortikálních lézí a objemem lézí WM.21,22 Bylo zjištěno, že GM léze se významně liší od lézí WM a mají menší nebo žádnou imunoaktivaci.14 Demyelinizace GM a axonální degenerace tedy mohou být způsobeny nezávislým, primárním chorobným procesem, který vzniká v GM, nebo sekundárním chorobným procesem způsobeným poškozením WM.9,13

V posledních letech se GM stal ústředním bodem výzkumu RS. Neurodegenerace GM může být pro pochopení postižení RS významnější než neurodegenerace WM. Dřívější studie vztahu mezi objemem celého mozku a postižením zjistila, že pacienti s RS mají malý celkový objem mozku (P = .003) a objem GM (P = .003). Byl zjištěn nesignifikantní trend k nízkému objemu WM (P = .052) ve srovnání s kontrolní skupinou.23 Objem GM byl spojen s progresivním klinickým postižením RS a vysokým skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) (P <.01), což naznačuje, že atrofie GM může být pro klinickou progresi významnější než atrofie WM.23 Studie hodnotící zátěž lézí WM vedly k podobným výsledkům.

Zjištění ze systematického přehledu a metaanalýzy primárního výzkumu, který dává do souvislosti kognitivní funkce se zátěží lézí WM, identifikovala mírnou korelaci pacientů s RS (r = -0,30; 95% CI, -0,34 až -0,26) z měření MRI celkových lézí WM a kognitivních funkcí. Nebyla provedena žádná studie s více než 100 pacienty, jejíž výsledky by prokázaly silnou korelaci mezi lézemi WM a kognitivními funkcemi.24 V longitudinální studii MRI pacientů s RS nebyl zjištěn výrazný rozdíl v objemu lézí WM po 3 letech sledování u pacientů, u nichž došlo ke klinickému zhoršení, než u těch, kteří byli klinicky stabilní.25 Objem korových lézí na počátku a při sledování koreloval se skóre EDSS na počátku (r = .36; P ≤.001) a v průběhu času (r = .51; P ≤.001).25 Poškození WM může být nezávislé na patologických dějích v GM a změny WM nelze v současné době použít k rozlišení pacientů s rozsáhlým onemocněním GM v klinické praxi nebo k předpovědi dlouhodobých klinických výsledků.22

Výsledky mnoha průřezových a longitudinálních studií, které hodnotily vztah lézí GM s postižením, ukazují, že kortikální léze souvisejí s fyzickým a kognitivním postižením.25-28 Demyelinizace, atrofie neuronů, ztráta neuronů a axonů v DGM mohou přispívat ke klinickému postižení a dlouhodobému postižení u pacientů s RS.29 Nelson et al se pokusili klasifikovat kortikální léze do podtypů, aby lépe porozuměli jejich vlivu na kognitivní výsledky.28 Zjistili, že korelaci s kognitivním postižením může lépe vysvětlit velikost léze, nikoli její tkáň.28

Vzhledem ke špatné vizualizaci se jako alternativa k hodnocení kortikálních lézí v klinických studiích často používá MRI objemu mozku nebo atrofie mozku. Výsledky několika průřezových studií ukazují vztah mezi rozsáhlou atrofií GM a kognitivním a fyzickým postižením.23-33 Kromě toho byla u všech fenotypů prokázána silná souvislost mezi atrofií GM a atrofií DGM při několika měřeních progrese onemocnění.34,35 Navíc se ukázalo, že atrofie GM je významnou proměnnou MRI, pokud jde o měření EDSS.31

Zvlášť zajímavý je vztah mezi kognitivními funkcemi a neurodegenerací GM. DGM (např. bazální ganglia, kaudát, thalamus, putamen, klaustrum, hypotalamus a amygdala) hraje roli v kognitivních funkcích. Atrofie specifických oblastí koreluje s kognitivními poruchami. Úbytek objemu thalamu a putamen významně přispívá k rychlosti zpracování informací36 a léze hipokampu vykazují silnou souvislost se zhoršenou vizuoprostorovou pamětí a rychlostí zpracování.26 Nové údaje naznačují, že úbytek objemu DGM může být příčinou progrese RS, zejména u pokročilého onemocnění. Výsledky rozsáhlé multicentrické studie ukazují, že úbytek objemu v DGM byl rychlejší, než jaký byl pozorován v jiných oblastech mozku u všech klinických fenotypů, a úbytek objemu DGM byl jedinou oblastí spojenou s kumulací postižení.35 Zajímavé je, že míra atrofie korových oblastí v konkrétních oblastech a klinické fenotypy spolu nesouvisely.35 WM nevykazovala významnou míru úbytku objemu u zdravých kontrol ani u žádného klinického fenotypu.35

Azevedo et al uvedli výsledky, které naznačují, že thalamickou atrofii lze využít jako potenciální biomarker k posouzení neurodegenerace u pacientů s RS.37 Thalamická atrofie se projevuje v časné fázi onemocnění a dobře koreluje s fyzickým a kognitivním postižením; to z ní činí atraktivní, potenciální biomarker.37 Neurodegenerativní atrofie DGM pokračuje v průběhu onemocnění a může mít silný prediktivní potenciál pro postižení a kognitivní poruchy. Znalost mechanismů, které jsou základem GM, a identifikace progrese onemocnění by mohly pomoci identifikovat prognostické biomarkery a umožnit individualizovanou terapii u těch, u nichž se rozvine kortikální patologie.

Degenerace GM probíhá nejen v mozku, ale také v celém CNS, včetně míchy. Byla hodnocena korelace atrofie GM a WM v míše u pacientů s postižením RS spolu s typem onemocnění.38 Nezávisle na atrofii GM korelují oblasti GM v míše s postižením a přispívají k němu více než objem WM nebo GM.38 Poškození míchy je výraznější u progresivní RS než u relabující RS a přispívá k postižení pacientů častěji než WM míchy nebo GM atrofie mozku.38

Zobrazování

MRI sehrála důležitou roli při přispívání k pochopení přirozené historie RS v mozku a míše. Ačkoli je hodnocení MRI standardním nástrojem pro diagnostiku RS, konvenční metody MRI (T1, T2, fluidní zeslabené inverzní zotavení) mají při zkoumání vizualizace patologie GM omezení v podobě nízké citlivosti a nízkého poměru signálu k šumu; proto se obvykle měří atrofie mozku.39,40 Patologické léze GM jsou v mozku přítomny brzy a mají jasný vztah k poruše kognitivních funkcí. Ačkoli se patologie GM stala zřejmější, především díky novým zobrazovacím technikám, tyto nové metody v současné době nebyly začleněny do klinického prostředí péče o pacienty.40

Vizualizace GM lézí byla vždy považována za náročnou na dosažení. Léze GM jsou obvykle malé a mají špatné kontrastní rozlišení.25 Celkově je citlivost MRI pro léze GM mnohem nižší než histopatologické hodnocení.41 V posledních několika letech se zavedením dvou pulzních sekvencí MRI, dvojitého inverzního zotavení (DIR) a fázově citlivého inverzního zotavení (PSIR), zlepšila detekce kortikálních lézí u pacientů s RS28,39. Pomocí DIR lze detekovat 5krát více kortikálních GM lézí a kombinací DIR a PSIR lze zjistit spolehlivější detekci těchto lézí než pomocí samotné DIR.28,39 Detekce kortikálních lézí se zlepšila a nyní se používá MRI s ultravysokým polem; není však široce dostupná.39 Navzdory těmto zlepšením nebylo hodnocení kortikálních lézí začleněno do diagnostických kritérií40 a nepoužívá se jako koncový bod pro léčebné studie.41 Navíc chybí standardizované akvizice a analýza zobrazovacích metod pro kortikální léze.

Progrese invalidity

Přestože bylo publikováno mnoho informací o roli atrofie GM v progresi onemocnění, atrofie WM se stále může ukázat jako cenný znak při hodnocení pacientů a progrese invalidity. Použití kombinace parametrů WM a GM může poskytnout komplexnější pohled na patologii RS než jednotlivá hodnocení. Aby to prokázali, Moccia et al provedli 10letou retrospektivní kohortovou studii 149 pacientů s nově diagnostikovanou RRMS42 a hodnotili poměr objemu GM a normálně vypadající WM, výskyt klinického relapsu, progresi postižení a konverzi na SPMS.42 Výsledky studie ukázaly, že nízký poměr GM a normální WM je prediktorem 10letého rizika progrese postižení a sekundární konverze v časných stadiích RRMS. To naznačuje, že míra postižení GM a normální WM se liší a může být dána vývojem onemocnění od časných fází RS.42

Rudick et al hodnotili 70 pacientů s RS a 17 zdravých kontrol, aby zjistili souvislosti mezi atrofií celého mozku, GM a WM s progresí postižení RS.43 Výsledky ukázaly, že atrofie celého mozku, GM a WM předpovídala progresi postižení během následujících 6,6 let, ačkoli míra atrofie GM během 4 let studie souvisela s funkčním kompozitem roztroušené sklerózy (MSFC), nikoli se skóre EDSS. Ačkoli je známo, že EDSS je citlivější na ambivalenci, údaje za 4 roky ukazují, že atrofie GM korelovala s MSFC, ale nikoli s EDSS.43 Tyto výsledky naznačují, že atrofie GM koreluje s progresí invalidity a že k definování progrese invalidity by se měl používat MSFC.

Zachování neurologické rezervy

Neurologická rezerva je schopnost mozku zachovat si funkci a zajistit funkční kompenzaci po atrofii způsobené aktivitou onemocnění RS44 a zahrnuje mozkovou rezervu a kognitivní rezervu. Vzhledem k tomu, že nové údaje stále jasněji ukazují rozsah poškození GM a WM, ke kterému dochází v časné fázi onemocnění RS,15,20,34 je zachování objemu a funkce mozku stále důležitější. Před progresivní fází onemocnění mozek vyčerpá neurologickou rezervu. Proto je zásadní včasná diagnostika.44,45

Mozková rezerva neboli objem mozku označuje velikost mozku a počet neuronů, které jsou k dispozici pro zpracování informací.44 Ta se s věkem mozku snižuje, ale u pacientů s RS je tento proces urychlen.44 Změny objemu mozku byly hodnoceny v nejranějším a pozdním stadiu onemocnění. Úbytek objemu mozku byl spojen s progresí postižení a zhoršením kognitivních funkcí.45

Ačkoli koncept mozkové rezervy předpokládá, že mozek se dokáže vypořádat s patologií ještě před dosažením kritické hranice, kdy se projeví klinické příznaky, kognitivní rezerva navrhuje, aby se mozek prostřednictvím poškození mozku aktivně snažil vyrovnat pomocí kognitivního zpracování, což umožňuje pacientům s vysokou kognitivní rezervou reagovat na poškození mozku lépe než pacientům s nižší kognitivní rezervou.46 Pochopení kognitivní rezervy otevřelo možnosti analýzy prostřednictvím funkčních zobrazovacích studií a dalšího zkoumání změn v chování mozku s věkem.46

V longitudinální studii, která sledovala kognitivní rezervu u pacientů s RS, vyšetřovatelé měřili, jak mozková rezerva a kognitivní rezerva ovlivňují atrofii subkortikální šedé hmoty (SCGM) a pokles kognitivních funkcí u pacientů.47 Studijní soubor tvořilo 71 pacientů s RS a 23 kontrol, z nichž všichni podstoupili MRI a hodnocení kognitivních funkcí na začátku a ve sledovaném období 3 let. Ačkoli nebyly pozorovány žádné účinky na paměť, objem SCGM a kognitivní skóre byly u pacientů s RS nižší ve srovnání s kontrolní skupinou (P ≤,001). Nízká kognitivní rezerva (P = ,002) byla navíc u pacientů s RS spojena s poklesem rychlosti kognitivního zpracování.47

S rostoucím významem neurologické rezervy v širším rozsahu léčby RS může zvýšený důraz na zdraví mozku a kognitivní funkce vést k většímu úsilí o včasnější diagnostiku onemocnění.47

Závěry

V pochopení patologických procesů RS a léčby onemocnění bylo dosaženo významného pokroku. Přestože se magnetická rezonance stala užitečným diagnostickým a monitorovacím nástrojem, stále je třeba se ještě hodně učit, pokud jde o korelace mezi magnetickou rezonancí a klinickým postižením. Současné klinicky využitelné MRI mají nízkou citlivost pro detekci kortikálních lézí a omezenou citlivost, a to i u onemocnění WM. Kromě toho by zdokonalené zobrazovací techniky umožnily vizualizaci časné zánětlivé kortikální demyelinizace a poskytly lepší pochopení zátěže celého mozku lézemi. Identifikace biomarkeru onemocnění by umožnila individualizovat léčbu a v konečném důsledku zlepšit funkční výsledky.

Zlepšené pochopení patologie ve spojení se zdokonalenými zobrazovacími technologiemi by mohlo přinést účinnější zásahy cílené terapie modifikující onemocnění s cílem poskytnout neuroprotekci a oddálit progresi onemocnění a postižení. Zachování neurologické rezervy a strategie pravidelného sledování mohou pomoci podpořit zachování mozku u RS. Vzhledem k tomu, že větší objem mozku je spojen s pozitivními kognitivními funkcemi, zdravý životní styl a rekreační aktivity mají potenciál chránit před jakoukoli neradostnou ztrátou objemu mozku, která by ovlivnila kognici.

Nový výzkum týkající se komorbidních stavů a intervencí v oblasti životního stylu nabízí další perspektivu a mohl by přispět ke komplexnějšímu přístupu k léčbě RS a dosažení úspěchu při zachování mozku. Další článek v této publikaci se zabývá úlohou komorbidit v průběhu onemocnění RS a postižení a potenciálním přínosem wellness strategií životního stylu v managementu.

1. Duffy SS, Lees JG, Moalem-Taylor G. The contribution of immune and glial cell types in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Mult Scler Int. 2014;2014:285245. doi: 10.1155/2014/285245.
2. Lassmann H, van Horssen J. The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Lett. 2011;585(23):3715-3723. doi: 10.1016/j.febslet.2011.08.004.
3. Leray E, Moreau T, Fromont A, Edan G. Epidemiology of multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2016;172(1):3-13. doi: 10.1016/j.neurol.2015.10.006.
4. Lemus HN, Warrington AE, Rodriguez M. Multiple sclerosis: mechanisms of disease and strategies for myelin and axonal repair. Neurol Clin. 2018;36(1):1-11. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.002.
5. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurologie. 2014;83(3):278-286. doi: 10.1212/WNL.0000000000000560.
6. Goldenberg MM. Přehled roztroušené sklerózy. P T. 2012;37(3):175-184.
7. Mallucci G, Peruzzotti-Jametti L, Bernstock JD, Pluchino S. Úloha imunitních buněk, glie a neuronů v patologii bílé a šedé hmoty u roztroušené sklerózy. Prog Neurobiol. 2015;127-128:1-22. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.02.003.
8. Garg N, Smith TW. Aktuální informace o imunopatogenezi, diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy. Brain Behav. 2015;5(9):e00362. doi: 10.1002/brb3.362.
9. Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF. Patologie roztroušené sklerózy: jak jsme na tom? Continuum (Minneap Minn). 2013;19(4 Multiple Sclerosis):901-921. doi: 10.1212/01.CON.0000433291.23091.65.
10. Negron A, Robinson RR, Stuve O, Forsthuber TG. Úloha B buněk u roztroušené sklerózy: současná a budoucí terapie. Cellular Immunology . doi: 10.1016/j.cellimm.2018.10.006.
11. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommerman JL, Prat A, Bar-Or A. B cells in the multiple sclerosis central nervous system: trafficking and contribution to CNS-compartmentalized inflammation. Front Immunol. 2015;6:636. doi: 10.3389/fimmu.2015.00636.
12. Vogel DY, Vereyken EJ, Glim JE, et al. Macrophages in inflammatory multiple sclerosis lesions have an intermediate activation status. J Neuroinflammation. 2013;10:35. doi: 10.1186/1742-2094-10-35.
13. Calabrese M, Favaretto A, Martini V, Gallo P. Grey matter lesions in MS: from histology to clinical implications. Prion. 2013;7(1):20-27. doi:10.4161/pri.22580.
14. Geurts JJ, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7(9):841-851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1.
15. Crespy L, Zaaraoui W, Lemaire M, et al. Prevalence of grey matter pathology inearly multiple sclerosis assessed by magnetization transfer ratio imaging. PLoS One. 2011;6(9):e24969. doi: 10.1371/journal.pone.0024969.
16. Dalton CM, Chard DT, Davies GR, et al. Early development of multiple sclerosis is associated with progressive grey matter atrophy in patients presenting with clinically isolated syndromes. Brain. 2004;127(pt 5):1101-1107.
17. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain. 2005;128(pt 11):2705-2712.
18. Klaver R, De Vries HE, Schenk GJ, Geurts JJ. Poškození šedé hmoty u roztroušené sklerózy: pohled patologie. Prion. 2013;7(1):66-75. doi: 10.4161/pri.23499.
19. Chard D, Miller D. Grey matter pathology in clinically early multiple sclerosis: evidence from magnetic resonance imaging. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):5-11. doi: 10.1016/j.jns.2009.01.012.
20. Tiberio M, Chard DT, Altmann DR, et al. Gray and white matter volume changes in early RRMS: a 2-year longitudinal study. Neurologie. 2005;64(6):1001-1007.
21. Calabrese M, Filippi M, Rovaris M, et al. Evidence for relative cortical sparing in benign multiple sclerosis: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Mult Scler. 2009;15(1):36-41. doi: 10.1177/1352458508096686.
22. Bö L, Geurts JJ, van der Valk P, Polman C, Barkhof F. Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2007;64(1):76-80. doi: 10.1001/archneur.64.1.76.
23. Sanfilipo MP, Benedict RH, Sharma J, Weinstock-Guttman B, Bakshi R. The relationship between whole brain volume and disability in multiple sclerosis: a comparison of normalized gray vs. white matter with misclassification correction. Neuroimage. 2005;26(4):1068-1077. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.03.008.
24. Mollison D, Sellar R, Bastin M, et al. The clinico-radiological paradox of cognitive function and MRI burden of white matter lesions in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(5):e0177727. doi: 10.1371/journal.pone.0177727.
25. Calabrese M, Rocca MA, Atzori M, et al. 3letá studie magnetické rezonance kortikálních lézí u roztroušené sklerózy s relapsem. Ann Neurol. 2010;67(3):376-383. doi: 10.1002/ana.21906.
26. Roosendaal SD, Moraal B, Pouwels PJ, et al. Accumulation of cortical lesions in MS: relation with cognitive impairment. Mult Scler. 2009;15(6):708-14. doi: 10.1177/1352458509102907.
27. Mike A, Glanz BI, Hildenbrand P, et al. Identification and clinical impact of multiple sclerosis cortical lesions as assessed by routine 3T MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(3):515-521. doi: 10.3174/ajnr.A2340.
28. Nelson F, Datta S, Garcia N, et al. Intracortical lesions by 3T magnetic resonance imaging and correlation with cognitive impairment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2011;17(9):1122-1129. doi: 10.1177/1352458511405561.
29. Vercellino M, Masera S, Lorenzatti M, et al. Demyelinizace, zánět a neurodegenerace v hluboké šedé hmotě roztroušené sklerózy. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(5):489-502. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181a19a5a.
30. Fisniku LK, Chard DT, Jackson JS, et al. Gray matter atrophy is related to long-term disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2008;64(3):247-254. doi: 10.1002/ana.21423.
31. Tedeschi G, Lavorgna L, Russo P, et al. Brain atrophy and lesion load in a large population of patients with multiple sclerosis. Neurologie. 2005;65(2):280-285.
32. Amato MP, Bartolozzi ML, Zipoli V, et al. Neocortical volume decrease in relapsing-remitting MS patients with mild cognitive impairment. Neurology. 2004;63(1):89-93.
33. Benedict RH, Ramasamy D, Munschauer F, Weinstock-Guttman B, Zivadinov R. Memory impairment in multiple sclerosis: correlation with deep grey matter and mesial temporal atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(2):201-206. doi: 10.1136/jnnp.2008.148403.
34. Fisher E, Lee JC, Nakamura K, Rudick RA. Atrofie šedé hmoty u roztroušené sklerózy: longitudinální studie. Ann Neurol. 2008;64(3):255-265. doi: 10.1002/ana.21436.
35. Eshaghi A, Prados F, Brownlee WJ, et al; MAGNIMS study group. Deep gray matter volume loss drives disability worsening in multiple sclerosis [Ztráta objemu hluboké šedé hmoty je příčinou zhoršení postižení u roztroušené sklerózy]. Ann Neurol. 2018;83(2):210-222. doi: 10.1002/ana.25145.
36. Batista S, Zivadinov R, Hoogs M, et al. Basal ganglia, thalamus and neocortical atrophy predicting slowed cognitive processing in multiple sclerosis. J Neurol. 2012;259(1):139-146. doi: 10.1007/s00415-011-6147-1.
37. Azevedo CJ, Cen SY, Khadka S, et al. Thalamic atrophy in multiple sclerosis: a magnetic resonance imaging marker of neurodegeneration throughout disease. Ann Neurol. 2018;83(2):223-234. doi: 10.1002/ana.25150.
38. Schlaeger R, Papinutto N, Panara V, et al. Spinal cord gray matter atrophy correlates with multiple sclerosis disability. Ann Neurol. 2014;76(4):568-580. doi: 10.1002/ana.24241.
39. Jacobsen CO, Farbu E. MRI evaluation of grey matter atrophy and disease course in multiple sclerosis: an overview of current knowledge. Acta Neurol Scand Suppl. 2014;(198):32-36. doi: 10.1111/ane.12234.
40. Protokol MRI. Webové stránky Konsorcia center pro roztroušenou sklerózu. mscare.org/MRI. Přístup 26. února 2019.
41. Giorgio A, De Stefano N. Efektivní využití MRI v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy. Neurol Clin. 2018;36(1):27-34. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.013.
42. Moccia M, Quarantelli M, Lanzillo R, et al. Grey:white matter ratio at diagnosis and the risk of 10-year multiple sclerosis progression. Eur J Neurol. 2017;24(1):195-204. doi:10.1111/ene.13183.
43. Rudick RA, Lee J-C, Nakamura K, Fisher E. Gray matter atrophy correlates with MS disability progression measured with MSFC but not EDSS. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):106-111. doi: 10.1016/j.jns.2008.11.018
44. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;9(suppl 1):S5-S48. doi: 10.1016/j.msard.2016.07.003.
45. De Stefano N, Airas L, Grigoriadis N, et al. Clinical relevance of brain volume measures in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2014;28(2):147-156. doi: 10.1007/s40263-014-0140-z.
46. Stern Y. Kognitivní rezerva. Neuropsychologia. 2009;47(10):2015-2028. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2009.03.004.
47. Modica CM, Bergsland N, Dwyer MG, et al. Cognitive reserve moderates the impact of subcortical gray matter atrophy on neuropsychological status in multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(1):36-42. doi: 10.1177/1352458515579443.

.