Warfarin, antagonista vitaminu K, se používá k prevenci trombotických příhod u stavů, jako je fibrilace síní (FS).
Ročně se vydá více než 30 milionů warfarinových receptů, ale navzdory širokému používání má mnoho omezení. Mezi významné lékové interakce patří antibiotika, antikoagulancia, protidestičkové látky a nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID).
NSAID, která se používají pro svůj analgetický účinek a jsou dostupná bez lékařského předpisu, inhibují krevní destičky a mohou mít nežádoucí gastrointestinální účinky. Paracetamol, analgetikum, které se běžně používá po celém světě, je často upřednostňován před NSAIDs kvůli svému atraktivnějšímu profilu nežádoucích účinků. Až 18 % pacientů užívajících warfarin užívá také paracetamol, ale lékaři nemusí rozpoznat potenciální interakci mezi těmito dvěma léky.1
Případové zprávy
Bylo publikováno mnoho kazuistik, které popisují pacienty užívající warfarin, u nichž se po několikadenním užívání středních až vysokých dávek paracetamolu vyskytly supraterapeutické INR a krvácivé příhody. Krvácivé příhody zahrnovaly krvácení z dásní, hematurii, retroperitoneální hematom a gastrointestinální krvácení. Mezinárodní normalizované poměry (INR) se ve studiích pohybovaly v rozmezí od 4,0 do 16,39, přičemž jedna studie uváděla pacienta, který měl protrombinový čas (PT) 96 sekund. INR se normalizovaly mezi 7 a 10 dny po vysazení obou léků u 2 pacientů, zatímco u ostatních byla podávána čerstvě zmrazená plazma a/nebo vitamin K ke zvrácení účinků warfarinu. Pacienti v těchto kazuistikách konzumovali přibližně od 1 do 4 gramů paracetamolu denně v rozmezí od 4 do 10 dnů. Ve 2 kazuistikách byl pacientům po stabilizaci INR znovu podán paracetamol; v obou případech došlo k opětovnému zvýšení INR.1
Prospektivní údaje
Dvojitě zaslepená, zkřížená studie z roku 2005, do které bylo zařazeno 11 pacientů na stabilní dávce warfarinu, přidělila pacientům 4krát denně 1 g paracetamolu nebo placeba po dobu 15 dnů, přičemž mezi oběma fázemi bylo období vymývání. Průměrné maximální zvýšení INR bylo 1,04 ve fázi s paracetamolem oproti 0,20 ve fázi s placebem (P = .003).2 Pokračování této studie, do které bylo zařazeno dalších 9 pacientů, ukázalo průměrné maximální zvýšení INR 1,20 ve fázi s paracetamolem oproti 0,37 ve fázi s placebem (P <0,001) a také snížení aktivity faktorů II, VII, IX a X. Během studie nebyly hlášeny žádné krvácivé příhody.3
Do novější randomizované, placebem kontrolované studie bylo zařazeno 45 pacientů na stabilní dávce warfarinu, kterým byl podáván paracetamol 2 g/den, paracetamol 3 g/den nebo placebo v poměru 2:2:1. V této studii byl podáván paracetamol 2 g/den. Průměrné maximální zvýšení INR bylo 0,70 a 0,67 u pacientů dostávajících 2 a 3 g/den (P <,02 oproti placebu). Pozoruhodné je, že léčba byla ukončena při zvýšení INR na 3,5 nebo více. 4
Metaanalýza z roku 2015 zahrnovala 7 randomizovaných kontrolovaných studií s pacienty užívajícími antagonisty vitaminu K, včetně warfarinu a fenprokumonu, kteří dostávali 1,3 až 4 g paracetamolu denně. Průměrné zvýšení INR u pacientů užívajících současně paracetamol a warfarin bylo 0,6 a vyskytla se 1 krvácivá příhoda. Ze studií byli vyloučeni pacienti s labilním INR a INR bylo v průběhu studií pečlivě monitorováno, což možná přispělo k malému počtu krvácivých příhod.5
Možné mechanismy
K vysvětlení interakce mezi paracetamolem a warfarinem bylo navrženo několik mechanismů. Toxický metabolit, N-acetyl-p-benzochinon-imin (NAPQI), který je výsledkem metabolismu paracetamolu pomocí CYP2E1, může být rychle odstraněn konjugací s glutathionem v játrech. K akumulaci NAPQI může docházet při předávkování a při indukci CYP2E1 samotným paracetamolem, ethanolem nebo diabetem. NAPQI může narušit karboxylázu závislou na vitaminu K a vitamin K-epoxid reduktázu (VKOR), a tím inhibovat cyklus vitaminu K na více místech. Další mechanismy mohou zahrnovat tvorbu peroxynitritu a následnou inaktivaci VKOR, stejně jako kompetitivní inhibici metabolismu warfarinu paracetamolem prostřednictvím enzymů CYP.6
Doporučení
Přes dostupnost důkazů o interakci mezi paracetamolem a warfarinem od 60. let 20. století zůstává údajů týkajících se klinického významu této interakce málo. Doporučení týkající se léčby pacientů užívajících oba léky nejsou přesvědčivá, protože neexistují žádné studie zkoumající následky, např. závažné krvácení. Může být rozumné častěji monitorovat INR, pokud pacient, který byl dříve stabilně na dávce warfarinu, začne užívat plánovaný paracetamol. Konečně, při jinak nevysvětlitelné variabilitě INR lze tuto interakci považovat za přispívající faktor. 6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Vliv paracetamolu na mezinárodní normalizovaný poměr u pacientů léčených warfarinem. Farmakoterapie. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: rizikový faktor krvácení u pacientů užívajících warfarin. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interakce mezi paracetamolem a warfarinem u pacientů: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interakce mezi paracetamolem a warfarinem u dospělých dlouhodobě užívajících perorální antikoagulancia: randomizovaná kontrolovaná studie. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. Jak bezpečné je užívání paracetamolu u pacientů léčených antagonisty vitaminu K? Systematický přehled a metaanalýza. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Interakce warfarinu a paracetamolu: souhrn důkazů a biologická věrohodnost. Blood. 2011;118(24):6269–73.