V Bostonu se sešla odborná skupina devíti mezinárodních výzkumníků a praktických onkologů, aby diskutovala o minulém, současném a budoucím využití antiestrogenů v léčbě rakoviny prsu. První článek této série, vycházející z prezentací na sympoziu, byl zaměřen na optimální délku užívání tamoxifenu (říjen 1996). Tento měsíc se panel zabývá nenádorovými přínosy tamoxifenu a také potenciálním rizikem vzniku rakoviny endometria. Sympozium sponzorovala společnost Zeneca Pharmaceuticals.
BOSTON – Když se porovnají výhody, které poskytuje léčba tamoxifenem (Nolvadex), s možným rizikem vyvolání rakoviny endometria, „výhody tamoxifenu na kosti, lipidy, přežití a snížení kontralaterálního karcinomu prsu daleko převažují nad rizikem rakoviny endometria,“ řekl u kulatého stolu o tamoxifenu doktor Vasilios Assikis z Northwestern University.
Ačkoli je tamoxifen silný antiestrogen, má také „estrogenní lechtání“, které vyvolává pozitivní účinky na hustotu kostí a hladinu lipidů, poznamenal V. Assikis. Craig Jordan, PhD, DSc, předseda kulatého stolu a ředitel Programu výzkumu rakoviny prsu Roberta H. Lurieho na Northwesternské univerzitě.
Podpora kostí
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii provedené v polovině 80. let minulého století, které se zúčastnilo 140 postmenopauzálních žen s rakovinou prsu s negativními uzlinami, dr. Jordan a jeho tehdejší kolegové ve Wisconsinu zjistili, že adjuvantní tamoxifen (20 mg/den po dobu 2 let) udržuje hustotu kostní hmoty v bederní páteři (stanovenou pomocí dvoufotonové absorpciometrie).
Tyto výsledky potvrdili v roce 1993 australští vědci, kteří rovněž prokázali, že tamoxifen udržuje hustotu kostní hmoty v krčku stehenní kosti. „Takže to přispělo k představě, že ženy, které mají sklon k osteoporóze, mohou získat podporu pro své kosti od protinádorové léčby,“ řekl Dr. Jordan.
Nedávná dvouletá studie z Kodaně opět prokázala, že hustota kostí bederní páteře zůstává stabilní u žen léčených tamoxifenem, ale klesá u kontrol, dodal.
Příznivý vliv tamoxifenu na hustotu kostí se ukázal tak zajímavý, že dr. Jordan komentoval, že dal podnět k vývoji celé skupiny léků zaměřených na prevenci osteoporózy, které jsou v současné době ve fázi klinických studií.
Příběh o lipidech
Co se týče vlivu tamoxifenu na lipidy, po přezkoumání devíti klinických studií dospěl Dr. Jordan a jeho kolegové k závěru, že „není pochyb o tom, že tamoxifen má příznivý vliv na snižování cholesterolu“. Jejich přehled z roku 1996, publikovaný v časopise Cancer Journal, ukázal průměrný pokles celkové hladiny cholesterolu u žen léčených tamoxifenem o 13 %, spolu s 19% poklesem hladiny lipoproteinů o nízké hustotě (LDL), ale beze změny hladiny lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL).
Tyto lipidové studie se staly základem pro pozdější studie zkoumající vliv dlouhodobé léčby tamoxifenem na kardiovaskulární onemocnění, uvedl Dr. Jordan.
V randomizované skotské studii snížila pětiletá léčba tamoxifenem, zahájená při první recidivě rakoviny prsu, výskyt fatálních infarktů myokardu u žen po menopauze na polovinu. U 200 pacientek léčených tamoxifenem došlo pouze k 10 smrtelným infarktům ve srovnání s 25 smrtelnými infarkty u 251 pacientek ve sledovaném rameni – to je „pozoruhodný rozdíl“, uvedl Dr. Jordan.
Riziko rakoviny endometria je přehnané
Dr. Assikis poukázal na to, že velká část obav ohledně rakoviny endometria a tamoxifenu pochází ze studie případů a kontrol z roku 1993 založené na údajích z registru nádorů Yale-New Haven. Autoři dospěli k závěru, že karcinomy endometria, které se vyvinou po léčbě tamoxifenem, jsou s větší pravděpodobností nádory vysokého grade se špatnou prognózou.
Přehled všech 350 případů karcinomu endometria u pacientek léčených tamoxifenem popsaných ve světové literatuře však podle doktora Assikise vedl k opačnému závěru. „Literatura nám říká, že karcinom endometria, který se vyskytuje u pacientek léčených tamoxifenem, je onemocnění nízkého stupně a nízkého stadia,“ uvedl Dr. Assikis.
Richard Barakat, MD, souhlasil a poznamenal, že studie Yale-New Haven Tumor Registry s pouhými 53 pacientkami byla velmi malá a pouze 15 pacientek dostávalo tamoxifen. „Několik dalších karcinomů v obou skupinách by mohlo výsledky zvrátit na obě strany,“ řekl.
Přehled provedený Dr. Barakatem a jeho kolegy z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ukázal, že většina karcinomů endometria, které se vyvinou u žen léčených tamoxifenem, jsou léze 1. nebo 2. stupně. Navíc úmrtnost na karcinom endometria u pacientek s karcinomem prsu, které byly léčeny tamoxifenem – 15 % – je stejná, jaká by se dala očekávat u všech karcinomů endometria.
„Můžeme zcela jasně uzavřít, že karcinomy endometria spojené s tamoxifenem nemají horší prognózu, nezdá se, že by se chovaly agresivněji než karcinomy endometria zahradní odrůdy,“ uvedl Dr. Barakat.
Není souvislost s delší dobou užívání
Přehled Dr. Assikise nezjistil žádnou souvislost mezi denní dávkou tamoxifenu nebo délkou užívání a karcinomem endometria. „Na rozdíl od toho, co tvrdili někteří vyšetřovatelé, nepozorujeme obrovský nárůst četnosti hlášení o rakovině endometria při délce užívání delší než 2 roky,“ uvedl Dr. Assikis.
Podotkl také, že relativní riziko vzniku rakoviny endometria u ženy při užívání tamoxifenu je nízké, odhaduje se, že na 1 000 žen-roků užívání tamoxifenu připadají dva až tři případy rakoviny endometria.
Dr. Jordan dodal, že mnoho karcinomů endometria hlášených u pacientek užívajících tamoxifen jsou zřejmě již existující nádory a že část zvýšeného rizika karcinomu endometria pozorovaného při užívání tamoxifenu může být důsledkem „zkreslení detekce“.
Protože jsou si lékaři více vědomi zvýšeného rizika karcinomu endometria u žen užívajících tamoxifen, mohou být podle něj agresivnější při screeningu a odhalování těchto nádorů.
Řekl, že z 16 případů rakoviny endometria zjištěných ve studii s tamoxifenem, která byla oznámena v roce 1993, se jich 12 vyskytlo u žen, které lék užívaly méně než 2 roky, což naznačuje buď již existující onemocnění, nebo neobvykle krátkou dobu latence.
Srovnání absolutních počtů případů rakoviny dělohy, kardiovaskulárních onemocnění a kontralaterální rakoviny prsu pomáhá dát do souvislosti poměr přínosů a rizik užívání tamoxifenu, komentoval doktor Joseph Ragaz z Lékařské fakulty Univerzity Britské Kolumbie ve Vancouveru.
„Protože výskyt rakoviny dělohy je nízký, je i celkový počet úmrtí na rakovinu dělohy poměrně nízký,“ řekl. „Takže i kdyby se tento počet zdvojnásobil užíváním tamoxifenu, absolutní čísla by byla stále poměrně nízká a zvýšené riziko úmrtí na rakovinu dělohy malé.“
Naproti tomu, pokračoval, „absolutní čísla úmrtí v důsledku kardiovaskulárních onemocnění a kontralaterální rakoviny prsu jsou velmi vysoká. Takže i mírné snížení rizika úmrtí na tyto stavy při užívání tamoxifenu může vést k velmi vysokému absolutnímu počtu zachráněných životů.“
.