Přihlásit se k odběru
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio
Zpět na Healio
Americká oftalmologická akademie zveřejnila několik doporučení pro dávkování a screening hydroxychlorochinu, aby se předešlo možné retinální toxicitě, přesto u některých pacientů stále dochází k trvalé ztrátě zraku v důsledku retinopatie způsobené hydroxychlorochinem v důsledku nesprávného dávkování léku a nesprávného screeningu.
Přístup revmatologů a internistů k dávkování Plaquenilu (hydroxychlorochin, Sanofi-Aventis), antimalarického léku, který byl používán jako léčba systémového lupus erythematodes a revmatoidní artritidy, může vést ke zvýšenému riziku retinopatie způsobené hydroxychlorochinem (HCQ), uvádí editor sekce OSN Retina/Vitreous Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.
„Plaquenil se dodává ve 200 mg tabletách a mnozí lékaři jen tak mimochodem nasadí každému 200 mg dvakrát denně. A mají pocit, že poskytují dobrou péči, když nezapomenou poslat takového pacienta každý rok nebo i častěji k „očnímu lékaři“, aniž by věděli, jaké vyšetření je potřeba a zda tento oční lékař ví, co má dělat. Screening je dobrý, ale mohli by výrazně snížit pravděpodobnost nemocnosti nebo skutečnou potřebu těchto pacientů přestat užívat lék, kdyby tyto pacienty v první řadě vhodně dávkovali.“
Obrázek: USC Roski Eye Institute
AAO revidovala doporučení
AAO v roce 2016 zveřejnila doporučení pro dávkování a screening chlorochinu a hydroxychlorochinu a revidovala tak předchozí doporučení publikovaná v roce 2011. Současná maximální denní dávka HCQ doporučená AAO je 5 mg/kg skutečné hmotnosti. Doporučení z roku 2011 navrhovala maximální dávku 6,5 mg/kg ideální hmotnosti.
Největší rozdíl mezi doporučeními z roku 2011 a současnými doporučeními spočívá v nutnosti dávkování pacientů podle jejich skutečné hmotnosti namísto ideální hmotnosti. Podle doktora Michaela Marmora, profesora oftalmologie na Stanfordské univerzitě a předsedy výboru, který v roce 2016 revidoval doporučení AAO, vycházely pokyny pro dávkování podle ideální hmotnosti ze souboru článků o vědeckých pokusech prováděných na potkanech a „několika vychrtlých opicích“ před téměř půl stoletím.
„Tyto články dospěly k závěru, že HCQ se neváže na tukovou tkáň. Proto byste chtěli měřit jeho účinnou hmotnost v těle z netukové tkáně, což je víceméně ideální hmotnost,“ řekl Marmor. Jiné důkazy však jasně ukazují, že vzorec toxicity u opic užívajících dlouhodobě chlorochin, podobný lék jako HCQ, způsobuje poškození jejich buněk, které je zcela odlišné od lidského onemocnění, řekl.
Jinými slovy, pokusy na zvířatech mohou být silné a užitečné, ale nejsou důkazem lidského onemocnění, řekl.
„Když si pozorně přečtete ty staré studie HCQ, ve skutečnosti ukazují, že HCQ se váže především na pigmentované (melanotické) tkáně a tkáně žláz a jater, a to je asi tak všechno. Neváže se příliš na svaly, mozek ani na nic jiného, včetně tuku. Nejde o to, že by se nevázal jen v tuku, ale že se neváže moc na nic. Tyto experimenty nejsou příliš přesvědčivé pro použití ideální hmotnosti,“ řekl Marmor. „A nyní máme k dispozici rozsáhlou demografickou studii na lidech, která porovnává výpovědní hodnotu dávkování s reálnou a ideální hmotností. Závěr:
Do roku 2011 v podstatě neexistovaly žádné dobré demografické studie o tomto léku vzhledem k počtu let, po které se kumuluje toxicita, a vzhledem k nedostatku citlivých testů, jako je OCT, které by rozpoznaly časné poškození sítnice. Do té doby se toxicita prokazovala pouze tak, že se na fundu hledalo býčí oko, což se nyní považuje za nevratné poškození, řekl Marmor. Situace se však nyní změnila.
Reálná tělesná hmotnost
Na základě nových vědeckých důkazů, které Marmor a doktor Ronald B. Melles publikovali v časopise JAMA Ophthalmology, bylo jasné, že jsou zapotřebí nové pokyny pro dávkování, řekl Marmor.
„Měli jsme téměř 2 500 pacientů, kteří užívali lék více než 5 let, u nichž jsme mohli dokumentovat toxicitu pomocí OCT, stejně jako zorná pole a autofluorescenci u různých pacientů. Mohli jsme ji skutečně dokumentovat,“ řekl.“
Studie ukázala, že skutečná tělesná hmotnost předpovídala riziko toxicity lépe než ideální tělesná hmotnost u všech pacientů. Spoluautoři navíc zjistili, že výskyt toxicity vzhledem k dávkování podle skutečné tělesné hmotnosti byl nezávislý na tělesném habitu, zatímco štíhlí jedinci dávkovaní podle ideální tělesné hmotnosti měli mnohem vyšší riziko vzniku toxicity.
„Když k výpočtu dávky použijete skutečnou hmotnost, je riziko úplně stejné, ať vážíte 90 nebo 250 kilogramů. Podle mě by takto měla fungovat predikce léků,“ řekl Marmor. „Dávat těžkým pacientům méně léků tím, že se jejich dávka vypočítá podle výšky, nemá smysl, i když je to ‚bezpečnější‘ – léky dáváme tak, abychom měli na palubě účinnou dávku bez ohledu na to, kolik pacient váží.“
Dávkování na základě ideální hmotnosti by se podle Marmora mělo zcela zavrhnout, protože vycházelo ze starých vědeckých poznatků, které byly špatně pochopeny a propagovány v literatuře.
„Oftalmologie má nyní dobré lidské důkazy, které ukazují, že lepší predikce vychází ze skutečné hmotnosti, a my všichni bychom měli praktikovat medicínu založenou na důkazech. Až někdo přijde s novou srovnatelnou sérií, která ukáže, že ideální hmotnost nebo jiný vzorec je lepší, fajn, změním to. Ale musíme používat ty nejlepší důkazy, které máme k dispozici,“ řekl.“
Lepší postupy dávkování
„Mnoho našich pacientů je předávkováno. Studie z roku 2018 publikovaná v časopise Arthritis Research & Therapy zjistila, že již asi třetina pacientů s normálním indexem tělesné hmotnosti byla při dávkování založeném na ideální tělesné hmotnosti předávkována. Při výpočtu podle aktualizovaných pokynů pro dávkování s použitím skutečné tělesné hmotnosti však byla nadměrně dávkována více než polovina jedinců s normálním BMI. Proto bude muset více pacientů snížit dávkování podle nových pokynů,“ řekla Judy E. Kim, MD, členka správní rady OSN pro sítnici/sklivec.
„To znamená, že bychom měli zavést praxi dotazování našich pacientů na jejich tělesnou hmotnost při každé návštěvě pro screening HCQ a výpočet bezpečného dávkování na základě skutečné tělesné hmotnosti, a to i u těch, kteří se dříve domnívali, že jsou v bezpečném rozmezí na základě ideální tělesné hmotnosti. Změna z ideální tělesné hmotnosti na skutečnou tělesnou hmotnost tento výpočet skutečně usnadňuje. Vyžaduje to také další výzkum, který by našel způsoby, jak lékařům důsledně připomínat přesné dávkování, například prostřednictvím elektronických zdravotních záznamů, a také výzkum, který by rozhodl o bezpečném a účinném dávkování,“ řekla
Kromě dávkování může dlouhá doba užívání HCQ vystavit pacienty vyššímu riziku vzniku retinální toxicity. Další rizikové faktory, jako je základní makulopatie, onemocnění ledvin a užívání tamoxifenu, rovněž zvyšují riziko toxicity, uvedla Kimová.
Do revidovaných doporučení však nebyly zahrnuty předchozí rizikové faktory, jako je věk, onemocnění jater a obezita, uvedla.
Podávání vyšší dávky, než je nutné, po dlouhou dobu je podle doporučení AAO nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro vznik retinální toxicity HCQ.
Vypočítat správnou dávku pomocí skutečné hmotnosti není obtížné, ale tablety HCQ se dodávají pouze v 200 mg tabletách. „Pokud pacient potřebuje 265 mg HCQ, jak může být lék pacientovi přesně předepsán?“ ptám se. Marmor se zeptal:
„Ve skutečnosti je to velmi snadné, protože lék se v těle pomalu stabilizuje, takže se nemusí užívat každý den přesně stejná dávka. Stačí si vypočítat týdenní dávku; jinými slovy, pokud chcete 265 mg denně, vynásobíte ji sedmi a získáte týdenní dávku. Poté vydělíte 200 a to vám řekne, kolik tablet musíte za týden užít (v tomto případě devět) – je snadné zjistit, které dny si vzít dvě tablety a které dny jednu. Pokud vám vyjde nerovnoměrné číslo, zaokrouhlete jeden nebo druhý den. V našem příkladu by pacient 5 dní v týdnu užíval jednu tabletu a 2 dny v týdnu by užíval dvě.“
Oftalmolog musí pouze stanovit relativně stabilní hladinu HCQ v krvi, takže je „velmi snadné podat lidem správnou a přesnou dávku“, řekl Marmor.
Riziko toxicity
Podle AAO mají pacienti, kteří užívají vhodnou dávku podle skutečné hmotnosti, méně než 1% riziko vzniku retinální toxicity HCQ během prvních 5 let užívání a méně než 2% během prvních 10 let užívání. Riziko se zvyšuje na téměř 20 % po 20 letech užívání, ale pacient, který má po 20 letech normální screening, má pouze 4% riziko konverze do toxicity v následujícím roce.
Podle studie publikované v Indian Journal of Ophthalmology v roce 2015 Hemangem K. je retinopatie HCQ obvykle asymptomatická u pacientů, kteří jsou v časných stadiích onemocnění. Pandya, MD, a jeho kolegové, takže je důležité pokračovat ve screeningu pacientů a sledovat příznaky.
Pokud však onemocnění pokročí, může vést ke zhoršení zrakové ostrosti, periferního vidění a nočního vidění. Když se u pacientů objeví klasická makulopatie ve tvaru býčího oka, je podle studie onemocnění obvykle pokročilé a způsobilo nevratné poškození.
„Když užíváte tento lék a užíváte ho nesprávně nebo příliš dlouho či příliš vysokou dávku, dochází zpočátku k atrofii makuly ve tvaru prstence obklopujícího střed makuly. Pokud budete v užívání pokračovat a nepřestanete ho užívat, bude pokračovat v progresivním poškození, které bude zahrnovat samotný střed makuly, podobně jako u typu atrofie, která vzniká u suché věkem podmíněné makulární degenerace s pokročilou formou geografické atrofie. Podobně jako u suché AMD je jakékoli poškození v tomto bodě nevratné,“ uvedl Moshfeghi.
Závažné poškození bude navíc dále progredovat a zhoršovat se, i když se lék přestane užívat.
Vhodná screeningová praxe
Vzhledem k rozsáhlému a nevratnému poškození, které může být důsledkem toxicity HCQ pro sítnici, nabývá správná screeningová praxe zvýšeného významu.
Oftalmologové by měli k odhalení příznaků toxicity HCQ používat Humphreyho test zorného pole a OCT – a pokud je k dispozici, může pomoci i autofluorescence fundu, uvedl Moshfeghi.
„Podstatné je, že při každé návštěvě používáme množství testů. Důvod, proč to děláme, je ten, že se chceme pokusit zachytit co nejčasnější příznaky toxicity. Pokud byste provedli pouze jeden test, například OCT, který je velmi specifický při zachycení toxicity, mohlo by se stát, že se objeví problémy související s věkem, které právě vypadají jako toxicita HCQ. Nebo nemusel být spolehlivě proveden terénní test, který je velmi citlivý. Nechcete lék zbytečně vysadit, protože to může být jediný lék, který je pro revmatologické onemocnění daného pacienta, jako je lupus nebo revmatoidní artritida, užitečný. A co je ještě důležitější, Plaquenil má méně systémových nežádoucích účinků než jiné léky používané na lupus, takže je skutečnou výhodou používat jej tak dlouho, jak je to možné. Chcete mít vysoký práh, kdy si řeknete, že byste měli tento lék vysadit.“
Znalost rozdílů mezi příznaky toxicity u různých etnik navíc může pomoci ověřit toxicitu HCQ a najít její příznaky dříve, než způsobí nevratné poškození, řekl doktor Brian Toy z USC Roski Eye Institute.
Například u asijských pacientů je třeba kromě zobrazování v menším poli, které se používá u kavkazských pacientů, používat i zobrazování v širokém poli. Asijští pacienti mají tendenci mít toxicitu, která začíná o něco dále od fovey ve srovnání s kavkazskými pacienty, často v oblasti arkády, takže je potřeba provést zobrazovací vyšetření se širokým polem, řekl Toy.
„Autofluorescence fundu se širokým polem a OCT mohou být užitečné pro detekci toxicity u asijských pacientů, kteří mohou mít pericentrální obraz. Kromě 10-2 je také nutné provést Humphreyho vyšetření zorného pole 24-2 . To může významně prodloužit dobu vyšetření, ale jakmile je pacientům vysvětleno, k čemu slouží, většinou s tím souhlasí.“
Příznaky mohou být u asijských pacientů snadno přehlédnuty, pokud se nepoužije test širokého pole, souhlasil Moshfeghi, a pokud oftalmologové nejsou seznámeni s nejnovějšími pokyny AAO, nemusí vědět, že je tento test nutný.
„Pokud děláte pouze to, co se dříve doporučovalo, například to, co jste se naučili na rezidentuře, tedy 10-2 Humphreyho zorné pole, testuje se pouze centrálních 10° pacientova vidění. Pokud to uděláte u asijského pacienta, který má skutečně poškození, mnohokrát ho přehlédnete. Na rezidentuře ani na stáži vás to neučili, protože to je nedávný pokyn – u těchto pacientů musíte místo toho udělat 24-2,“ řekl.“
Testy zorného pole trvají dlouho a pro pacienty mohou být obtížné. Tradiční test 10-2 trvá nejméně 15 minut na každé oko, a pokud se přidá test 24-2, pacient absolvuje testy hodinu i déle, řekl Marmor.
„V době, kdy to děláte, lidé usínají, jsou naštvaní a připraveni odejít. Nefunguje to. Existuje však varianta terénního testu nazvaná SITA Fast. SITA Fast trvá o polovinu kratší dobu a i většina lidí s glaukomem si uvědomuje, že je to stejně dobrý test. Takže u svých asijských pacientů provádím jak 10-2, tak 24-2 SITA Fast; provedení obou polí nezabere více času než standardní 10-2,“ řekl Marmor.
Používání elektronických zdravotních záznamů
Vzhledem k nutnosti průběžných vyšetření u pacientů, kteří užívají HCQ, je podle Toyové důležité, aby se pacienti neztratili při odesílání. Elektronická zdravotní dokumentace může být podle něj zajímavým nástrojem pro sledování screeningu a zajištění správného dávkování.
„Systém nám umožňuje vytvořit registr pacientů užívajících HCQ, abychom měli přehled o tom, kdy mají přijít na screening. Myslím, že to je obzvláště užitečné při realizaci doporučení AAO odložit screening na prvních 5 let, kdy je riziko vzniku toxicity malé, ale nechceme, aby pacienti byli ztraceni pro sledování po dobu 10 až 15 let,“ řekla Toyová.
V zájmu zlepšení počtu screeningových vyšetření spolupracují Toyová a její kolegové se společností Cerner na zlepšení EMR. Programátoři pracují na tom, aby do EMR pacienta, kterému je předepsán HCQ, zahrnuli automatickou kontrolu dávky, která by automaticky vypočítala vhodnou dávku léku na základě skutečné hmotnosti pacienta.
Druhou myšlenkou je vytvořit registr pacientů ve zdravotnickém systému okresu Los Angeles, kteří v současné době užívají HCQ, aby bylo možné je sledovat pro potřeby budoucího screeningu. Stejně jako registr IRIS by zahrnoval ovládací panel, který by oftalmologové mohli vyvolat a automaticky naplánovat pacienty na budoucí screening, řekl.
„Třetí věcí je standardizovat náš pracovní postup. Myslím, že pro každou kliniku, ale zejména pro naši okresní kliniku, kde máme omezené zdroje, pokud jde o techniky a vybavení, musíme optimalizovat využití zdrojů. Proto jsme přijali telemedicínský přístup, kdy pacient přijde na OCT, vyšetření zorného pole a fotografování, aniž by při této návštěvě viděl poskytovatele. Výsledky testů interpretuje jeden z našich sítnicových lékařů a my můžeme kolegům z medicíny zaslat doporučení ohledně dávky a následných opatření,“ uvedla Toyová.
Toyová uvedla, že u pacientů, kteří vykazují známky rozvoje toxicity HCQ, budou screeningová vyšetření vyhodnocena a budou s nimi domluveny schůzky.
Zlepšení screeningu HCQ retinopatie lze dosáhnout lepší edukací a lepší komunikací s revmatology a internisty, uvedl Kim.
„Musíme předat naše sdělení ostatním na jejich setkáních a v časopisech. Musíme jim posílat dopisy po vyhodnocení jejich pacientů,“ řekla.“
Pomůže také poučení pacientů, u kterých je vyšší riziko toxicity, o důležitosti očních vyšetření a následných kontrol. Ačkoli v prvních pěti letech není sledování obvykle nutné, Kimová uvedla, že pacienty s vyšším rizikem, například ty, kteří užívají tamoxifen nebo mají makulopatii či onemocnění ledvin, nechá vyšetřit dříve než za doporučených 5 let.
Progresivní onemocnění
Nové údaje, které společnost Marmor prezentovala na letošním setkání Asociace pro výzkum zraku a oftalmologie, ukazují, že jakmile u pacienta dojde k poškození pigmentového epitelu sítnice (RPE) v důsledku toxicity HCQ, onemocnění už nikdy nepřestane progredovat. U pacientů s časnou toxicitou, dříve než se objeví býčí oko, se onemocnění stabilizuje a riziko ztráty zraku je nízké. Lék lze vysadit a vše bude v pořádku, řekl.
„Ale jakmile dojde k poškození RPE, jakmile se objeví nějaké známky býčího oka, tito pacienti se nikdy nepřestanou zhoršovat, a to bylo něco, co jsme nečekali. Mysleli jsme si, že to možná bude trvat několik let, ale nestalo se tak. Je to progresivní onemocnění. Něco je destabilizováno a nikdy se to nepřestane zhoršovat,“ řekl Marmor.
Podle něj lze toxicitěHCQ předejít použitím správné dávky a správným screeningem.
„Retinopatie býčích očí je pohroma, která by měla být odstraněna spolu s leprou a neštovicemi. Pokud provádíme screening lidí, neměli bychom se s ní nikdy setkat. Je to vážné poškození,“ řekl Marmor. – Robert Linnehan
- Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
- Marmor MF, et al. oftalmologie. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
- Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
- Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
- Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
- Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
- Pham B, et al. Long-term progression of hydroxychloroquine retinopathy off the drug. Předneseno na konferenci: Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting; April 29-May 3, 2018; Honolulu.
- Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.
- Pro více informací:
- Judy E. Kim, MD, je k zastižení na adrese Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226; e-mail: [email protected].
- Michael Marmor, MD, je k zastižení na adrese Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; e-mail: [email protected].
- Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, je k zastižení na adrese USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; e-mail: [email protected].
- Brian Toy, MD, je k zastižení na adrese: Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; e-mail: [email protected].
Zveřejněné informace: Kim, Marmor, Moshfeghi a Toy neuvádějí žádné relevantní finanční informace.
Klikněte zde pro přečtení článku 
, „Should a patient with signs of retinal toxicity be drawn off HCQ completely, or are a reduced dose and additional screening more appropriate?“
Přihlásit se k odběru
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio
Zpět na Healio
.