Molekula inzulínu 1ZNI PDB je hormon slinivky břišní, který hraje zásadní roli v regulaci hladiny glukózy v krvi a metabolismu lipidů a sacharidů.
Pro trojrozměrnou strukturu molekuly inzulinu pomocí Jsmol klikněte
Přehled
Insulin je polypeptidový hormon produkovaný buňkami β ostrůvků slinivky břišní, který je primárně zodpovědný za regulaci hladiny glukózy v krvi a ukládání sacharidů a lipidů. Diabetes 1. typu je způsoben nedostatečnou produkcí inzulinu způsobenou destrukcí a ztrátou buněk β pankreatických ostrůvků produkujících inzulin. Diabetes 2. typu je způsoben relativní inzulinovou rezistencí. Ten je považován za hlavní anabolický hormon těla. (1)
Struktura proteinu
Inzulin byl jako polypeptid zjištěn v roce 1928, přičemž sekvence jeho aminokyselin byla identifikována v roce 1952. Ve skutečnosti se jedná o dipeptid obsahující řetězce A, respektive B, spojené disulfidovými můstky, obsahující 51 aminokyselin s molekulovou hmotností 5802. Jeho izoelektrický bod je pH 5,5,5. Řetězec A obsahuje 21 aminokyselin a řetězec B 30 aminokyselin. Řetězec A má N-koncovou šroubovici spojenou s antiparalelní C-koncovou šroubovicí; řetězec B má centrální šroubovicový segment. Oba řetězce jsou spojeny dvěma disulfidickými vazbami, které spojují N- a C-koncové šroubovice řetězce A s centrální šroubovicí řetězce B. Řetězce A a B jsou spojeny dvěma disulfidickými vazbami. V pro-insulinu spojovací peptid spojuje N-konec řetězce A s C-koncem řetězce B. V případě pro-insulinu se jedná o spojovací peptid.
U obratlovců je aminokyselinová sekvence inzulinu silně konzervovaná. Hovězí inzulin se od lidského liší pouze třemi aminokyselinovými zbytky a prasečí inzulin jedním. Dokonce i inzulin z některých druhů ryb je natolik podobný lidskému, že je u člověka klinicky účinný. Inzulín u některých bezobratlých živočichů je svou sekvencí dosti podobný lidskému inzulínu a má podobné fyziologické účinky. Silná homologie pozorovaná v sekvenci inzulinu různých druhů naznačuje, že se zachoval napříč velkou částí evoluční historie živočichů. C-peptid proinsulinu se však mezi druhy liší mnohem více; je to také hormon, ale sekundární.
Inzulin se vyrábí a ukládá v těle jako hexamer (jednotka šesti molekul inzulinu), zatímco aktivní formou je monomer. Hexamer je neaktivní forma s dlouhodobou stabilitou, která slouží jako způsob, jak udržet vysoce reaktivní inzulin chráněný, a přitom snadno dostupný. Přeměna hexameru na monomer je jedním z hlavních aspektů injekčních inzulinových přípravků. Hexamer je mnohem stabilnější než monomer, což je z praktických důvodů žádoucí; monomer je však mnohem rychleji reagující léčivo, protože rychlost difuze je nepřímo úměrná velikosti částic.
Mechanismy vylučování inzulinu
Insulin je produkován ve slinivce břišní a Brockmannově tělese (u některých ryb) a uvolňuje se při detekci některého z několika podnětů. Mezi tyto podněty patří přijaté bílkoviny a glukóza v krvi vzniklá z natrávené potravy. Sacharidy mohou být polymery jednoduchých cukrů nebo samotné jednoduché cukry. Pokud sacharidy obsahují glukózu, pak se tato glukóza vstřebá do krevního oběhu a hladina glukózy v krvi začne stoupat. V cílových buňkách inzulin iniciuje přenos signálu, který má za následek zvýšení příjmu a ukládání glukózy. Nakonec je inzulin degradován, čímž je reakce ukončena.
U savců je inzulin syntetizován ve slinivce břišní v beta buňkách. Jeden milion až tři miliony pankreatických ostrůvků tvoří endokrinní část slinivky břišní, která je primárně exokrinní žlázou. Endokrinní část tvoří pouze 2 % celkové hmotnosti slinivky břišní. V rámci pankreatických ostrůvků tvoří beta buňky 65-80 % všech buněk.
Uvolňování inzulinu
Regulace glukózy v krvi Beta buňky v Langerhansových ostrůvcích uvolňují inzulin ve dvou fázích. Uvolňování v první fázi se spouští rychle v reakci na zvýšenou hladinu glukózy v krvi a trvá přibližně 10 minut. Druhá fáze je trvalé, pomalé uvolňování nově vytvořených vezikul, které se spouští nezávisle na cukru a vrcholí za 2 až 3 hodiny. Snížené uvolňování inzulinu v první fázi může být nejčasněji zjistitelným defektem beta buněk předpovídajícím vznik diabetu 2. typu. Uvolňování v první fázi a citlivost na inzulín jsou nezávislými prediktory diabetu.
Hladina inzulínu v krvi
Hladina inzulínu v krvi může být měřena v mezinárodních jednotkách, např. v µIU/ml, nebo v molární koncentraci, např. v pmol/l, kde 1 µIU/ml se rovná 6,945 pmol/l. Typická hladina v krvi mezi jídly je 8-11 μIU/ml (57-79 pmol/l).
Mechanismus účinku – přenos signálu inzulínu
Přenos signálu Účinky inzulínu jsou iniciovány jeho vazbou na receptor přítomný v buněčné membráně. Molekula receptoru obsahuje podjednotky α- a β-. Dvě molekuly jsou spojeny do tzv. homodimeru. Inzulin se váže na α-podjednotku homodimeru, která směřuje na extracelulární stranu buněk. Podjednotky β mají enzymovou aktivitu tyrozinkinázy, která je spuštěna vazbou inzulinu. Tato aktivita vyvolává autofosforylaci β podjednotek a následně fosforylaci proteinů uvnitř buňky známých jako substráty inzulinového receptoru (IRS). Fosforylace IRS aktivuje signální transdukční kaskádu, která vede k aktivaci dalších kináz a také transkripčních faktorů, které zprostředkovávají intracelulární účinky inzulinu.
Účinky inzulinu fyziologických účinků
Účinky inzulinu na globální úrovni lidského metabolismu zahrnují: Zvýšení buněčného příjmu některých látek, především glukózy ve svalové a tukové tkáni (asi dvě třetiny tělesných buněk) Zvýšení replikace DNA a syntézy bílkovin prostřednictvím řízení příjmu aminokyselin Modifikace aktivity řady enzymů.
Regulátor metabolismu endokanabinoidů. Inzulin je hlavním regulátorem metabolismu endokanabinoidů (EC) a bylo prokázáno, že léčba inzulinem vede ke snížení intracelulárních EC, 2-arachidonylglycerolu (2-AG) a anandamidu (AEA), což odpovídá změnám exprese enzymů metabolismu EC citlivých na inzulin. V adipocytech rezistentních na inzulin jsou vzorce exprese enzymů indukovaných inzulinem narušeny způsobem, který odpovídá zvýšené syntéze EC a snížené degradaci EC. Zjištění naznačují, že adipocyty rezistentní na inzulin nedokážou regulovat metabolismus EC a snižují intracelulární hladiny EC v reakci na stimulaci inzulinem, přičemž obézní jedinci rezistentní na inzulin vykazují zvýšené koncentrace EC. Tato dysregulace přispívá k nadměrné akumulaci viscerálního tuku a sníženému uvolňování adiponektinu z břišní tukové tkáně a dále ke vzniku několika kardiometabolických rizikových faktorů, které jsou spojeny s obezitou a diabetem 2. typu.
1- Voet D, Voet JG (2011). Biochemie (4. vydání). New York: Wiley.
2-Gisela Wilcox (2005) Insulin and Insulin Resistance, Clin Biochem Rev. 2005 May; 26(2): 19-39.
3- Rhoades RA, Bell DR (2009). Lékařská fyziologie : zásady pro klinickou medicínu (3. vydání). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 644-47.
4-Gerich JE (February 2002). „Je snížené uvolňování inzulínu v první fázi nejčasněji zjistitelnou abnormalitou u jedinců předurčených k rozvoji diabetu 2. typu?“. Diabetes. 51 (Suppl 1): S117–21. doi:10.2337/diabetes.51.2007.s117. PMID 11815469.
5- Lorenzo C, Wagenknecht LE, Rewers MJ, Karter AJ, Bergman RN, Hanley AJ, Haffner SM (září 2010). „Dispoziční index, účinnost glukózy a konverze na diabetes 2. typu: Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)“. Diabetes
6- A Dictionary of Units of Measurement Archivováno 2013-10-28 na Wayback Machine. Autor: Russ Rowlett, University of North Carolina at Chapel Hill. June 13, 2001
7- Iwase H, Kobayashi M, Nakajima M, Takatori T (January 2001). „Poměr inzulinu a C-peptidu lze použít k forenzní diagnóze předávkování exogenním inzulinem“. Forensic Science International. 115 (1-2): 123-27. doi:10.1016/S0379-0738(00)00298-X. PMID 11056282.
8- Xiang Z (červen 2006). „Pokroky v modelování homologické struktury proteinů“. Current Protein & Peptide Science. 7 (3): 217-27. doi:10.2174/138920306777452312. PMC 1839925. PMID 16787261.
9- Zagrovic B, Snow CD, Shirts MR, Pande VS (listopad 2002). „Simulace skládání malého alfa-helikálního proteinu v atomistických detailech pomocí celosvětově distribuovaných výpočtů“. Journal of Molecular Biology. 323 (5): 927-37.
10-D’Eon TM, Pierce KA, Roix JJ, Tyler A, Chen H, Teixeira SR (květen 2008). „The role of adipocyte insulin resistance in the pathogenesis of obesity-related elevations in endocannabinoids“ (Úloha inzulinové rezistence adipocytů v patogenezi zvýšení endokanabinoidů souvisejících s obezitou). Diabetes. 57 (5): 1262-68.
11- Di Marzo V (srpen 2008). „Endokanabinoidní systém u obezity a diabetu 2. typu“. Diabetologia. 51 (8): 1356-67. doi:10.1007/s00125-008-1048-2. PMID 18563385.