Study design
Jedná se o zkoušejícím iniciovanou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, kontrolovanou, non-inferioritní studii. Studie je prováděna v souladu s Helsinskou deklarací a byla schválena etickou komisí nemocnice JESSA Hospital Hasselt (registrační číslo 15.105/pijn15.02) a orgány Evropské unie pro regulaci klinických hodnocení léčiv (číslo EudraCT 2015-003987-35). Od všech účastníků bude získán informovaný souhlas. Závěrečná zpráva se bude řídit pokyny CONSORT 2010 a také rozšířením o non-inferioritní studie.
Populace
Po sobě jdoucí dospělí pacienti podstupující elektivní operaci hemoroidů, artroskopickou operaci ramene nebo kolena nebo operaci tříselné kýly v denním stacionáři budou o studii informováni při předoperační návštěvě chirurgem a bude jim poskytnut informační list pro pacienta.
Pacienti budou při příchodu na ambulanci posouzeni z hlediska způsobilosti. Podrobná kritéria způsobilosti jsou uvedena v tabulce 1. Všem účastníkům, kteří splní kritéria způsobilosti, bude vyškoleným rezidentním lékařem nebo studijní sestrou důkladně vysvětlen účel, postupy a možná rizika a přínosy studie. V případě zájmu bude od každého účastníka před randomizací získán písemný informovaný souhlas. Účastníci budou moci ze studie kdykoli odstoupit bez následků pro léčbu. Tato studie bude provedena v instituci s vysokým počtem pacientů (nemocnice JESSA, Hasselt, Belgie). Na základě počtu vybraných zákroků provedených ročně v nemocnici JESSA se odhaduje, že studie bude provedena od 28. ledna 2016 do ledna 2017, včetně zápisu a následného sledování.
Intervence
Po získání písemného informovaného souhlasu budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 do jedné ze dvou studijních skupin: skupina kombinace metamizolu a paracetamolu (MP) nebo kombinace ibuprofenu a paracetamolu (IP). Pacienti ve skupině MP (experimentální rameno) budou instruováni, aby užívali metamizol 1 g perorálně třikrát denně po dobu 4 dnů, a pacienti ve skupině IP (kontrolní rameno) budou instruováni, aby užívali ibuprofen 600 mg perorálně třikrát denně po dobu 4 dnů. Všichni pacienti budou po celou dobu studie rovněž dostávat paracetamol 1 g perorálně čtyřikrát denně. První dávka studijního léku (metamizol a paracetamol (MP) nebo ibuprofen a paracetamol (IP) bude podána 30 minut před operací. Záchranná medikace se skládá z tramadolu 50 mg perorálně a bude užívána až třikrát denně pouze v případě, že úleva od bolesti nebyla při podávání studijní medikace uspokojivá. Pacienti budou poučeni, aby užívali studijní léky podle předpisu, a bude jim poskytnut podrobný rozpis medikace. Kromě toho budou denně telefonicky kontaktováni a dotázáni, zda užívají zkušební léky podle předpisu.
Perioperační postup
Všichni pacienti plánovaní k artroskopickému zákroku ramene dostanou předoperačně interskalenický blok.
Dále bude celková anestezie navozena intravenózním (IV) alfentanilem 10 mcg/kg, IV sufentanilem 0,15 mcg/kg a IV propofolem 2 mg/kg. Pacienti podstupující artroskopickou operaci ramene nebo laparoskopickou operaci tříselné kýly dostanou před endotracheální intubací také rokuronium 20-40 mg. U všech ostatních pacientů bude zaveden dýchací průchod s laryngeální maskou. Anestezie bude udržována sevofluranem ve směsi 50:50 vzduch/kyslík. Před koncem operace dostanou všichni pacienti 4 mg ondansetronu intravenózně. Dále bude provedena infiltrace rány lokální anestezií (bupivakain 0,5 %) u všech pacientů s výjimkou těch, kteří dostanou interskalenický blok. Délka trvání operace bude zaznamenána.
Pooperačně budou všichni pacienti léčeni následnými bolusovými injekcemi piritramidu 2 mg intravenózně, dokud nebude na jednotce poanestetické péče (PACU) dosažena/dosažena hodnota numerické hodnotící škály (NRS) ≤3. Před propuštěním z nemocnice obdrží pacienti studijní lék a pokyny k užívání. Kritériem pro vyřazení jsou chirurgické komplikace, které vedou buď k reoperaci, nebo k neočekávané hospitalizaci.
Měření výsledků
Měření výsledků bude hodnoceno na začátku a telefonicky v den 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14 a 28 po operaci. V případě prvního neúspěšného pokusu o telefonát bude opakováno několik pokusů v různých časech. Budou hodnoceny výsledky v oblastech bolesti, QOR, compliance se studijní medikací a spokojenost pacientů (obr. 1).
Rozvrh zařazení, intervencí a hodnocení
Primární cílová měření
Primární koncové ukazatele jsou:
-
Průměrná intenzita pooperační bolesti měřená pomocí 11bodové numerické hodnotící škály (NRS; kde 0 = žádná bolest a 10 = nejhorší myslitelná bolest) v 1. pooperační den.
-
Profil QOR měřený pomocí indexu funkčního zotavení (FRI) , jednopoložkového indexu globálního chirurgického zotavení (GSR) a pětirozměrného evropského dotazníku kvality života (EQ-5D) v 1., 2., 3., 4., 7., 14. a 28. pooperačním dni.
-
Pohodlný a rovněž validovaný index GSR představuje jedinou otázku o tom, do jaké míry se pacienti považují za zotavené po operaci (0-100 %) .
-
Index FRI je dotazníkový nástroj speciálně vyvinutý k hodnocení funkční QOR po propuštění z nemocnice po jednodenní operaci a zahrnuje 14 položek seskupených do tří faktorů (bolest a sociální aktivita, aktivita dolních končetin a celková fyzická aktivita) .
-
Pětidimenzionální EQ-5D je nástroj nespecifický pro dané onemocnění, který byl vyvinut pro popis a hodnocení kvality života související se zdravím a který již byl použit k hodnocení střednědobé (4 dny) a pozdní (2 týdny až 6 měsíců) kvality zotavení po jednodenní chirurgii .
-
Druhotná výsledná opatření
Budou hodnoceny také následující výsledky (viz také obr. 1). 1):
-
Intenzita pooperační bolesti při pohybu a v klidu měřená pomocí 11bodové numerické hodnotící škály (NRS; kde 0 = žádná bolest a 10 = nejhorší myslitelná bolest) při propuštění a 1., 2., 3., 4., 7., 14. a 28. den po operaci.
-
Průměrná intenzita pooperační bolesti měřená pomocí 11bodové numerické hodnotící škály (NRS; kde 0 = žádná bolest a 10 = nejhorší představitelná bolest) v den 0, 2, 3, 4, 7, 14 a 28 po operaci.
-
Adherence ke studijní medikaci v den 1, 2, 3 a 4 po operaci.
-
Definice compliance: plná compliance: užívání analgezie podle předpisu „Ano“, žádná compliance: užívání analgezie podle předpisu „Ne“.
-
-
Nežádoucí účinky studijní medikace (tj. pyróza, známky agranulocytózy nebo trombocytopenie)
-
Celková pooperační spotřeba intravenózního piritramidu na PACU (v miligramech)
-
Použití záchranné medikace (tramadol doma) 1., 2., 3. a 4. den po operaci (ano/ne).
-
Spokojenost se studijní medikací, operací a nemocniční péčí a telefonickým sledováním měřená sedmý pooperační den pomocí 11bodové numerické hodnotící škály (NRS).
Základní hodnotící měření
Kromě primárních a sekundárních výsledných měření bude výzkumník zaznamenávat také údaje účastníků: věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), klasifikaci ASA, pracovní status, nejvyšší dosažené vzdělání, strach z chirurgického zákroku (pomocí 8položkového dotazníku strachu z chirurgického zákroku) , předoperační bolest (výchozí skóre NRS), očekávanou bolest (skóre NRS), výchozí GSR, FRI a EQ-5D a anamnézu (související) operace.
Posouzení bezpečnosti
Všem pacientům, kteří splňují kritéria způsobilosti, budou důkladně vysvětleny všechny možné nežádoucí účinky (NÚ) studijní medikace. Všichni účastníci budou dotazováni na nežádoucí účinky při každém telefonickém hovoru (1., 2., 3., 4., 7., 14. a 28. den po operaci). Pacienti budou konkrétně dotázáni, zda se u nich vyskytla pooperační nevolnost a zvracení, pyróza nebo bolest žaludku, obstipace, anafylaxe, horečka, zimnice, vředy v ústech, bolest v krku nebo známky infekce, petechie a krvácivá diatéza. Dále jsou pacienti poučeni, aby v případě výskytu středně závažných až závažných příznaků infekce a/nebo krvácivé diatézy okamžitě telefonicky kontaktovali výzkumného asistenta. Poté bude proveden kompletní krevní obraz k vyloučení leukopenie, anémie a trombocytopenie a pacientovi bude vysazena zkušební medikace. Taková příhoda bude hlášena jako závažná nežádoucí příhoda (SAE).
Randomizace a zaslepení
Účastníci budou náhodně zařazeni do skupiny MP nebo IP pomocí počítačem vytvořené náhodné alokační sekvence, kterou vytvoří statistik studie. Randomizace bude stratifikována podle typu operace. Každý pacient obdrží jedinečné náhodně vybrané testovací číslo odpovídající určenému léčivu v souladu s přidělením do skupiny. Randomizační seznam zůstává u statistika studie a v nemocniční lékárně po celou dobu trvání studie. Pacienti účastnící se studie, ošetřující lékaři, výzkumní pracovníci vydávající léky a hodnotící výsledky (tj. čtyři vyškolení lékaři-rezidenti a jedna studijní sestra) a správci údajů budou tedy pro přidělení do skupin zaslepeni. Pro zaslepení testovaného léčiva budou tablety metamizolu a tablety ibuprofenu vyrobeny tak, aby byly vizuálně podobné. Kromě toho bude nemocniční lékárna balit studijní léky do identických blistrů. Každý kontejner bude očíslován podle randomizačního seznamu. Zaslepeny budou muset být pouze nežádoucí příhody (AE), které budou považovány za závažné, neočekávané a alespoň pravděpodobně související s medikací.
Velikost vzorku
Primárními cílovými ukazateli jsou průměrná intenzita pooperační bolesti měřená pomocí 11bodové numerické hodnotící škály (NRS) první pooperační den a také profil QOR. Protože profil QOR je silně ovlivněn intenzitou pooperační bolesti, bude výpočet velikosti vzorku založen na očekávané intenzitě pooperační bolesti. Na základě předchozích studií předpokládáme standardní odchylku skóre NRS 2,5 první pooperační den a 1,7 čtvrtý pooperační den . Rozdíl v průměrném skóre NRS o 1 bod nebo méně se považuje za non-inferiorní. Proto musí mít tato studie sílu detekovat rozdíl větší než 1 bod, aby bylo možné zamítnout nulovou hypotézu, že analgetická síla kombinace metamizolu a paracetamolu je nižší ve srovnání s kombinací ibuprofenu a paracetamolu. Na základě těchto předpokladů budeme potřebovat 78 pacientů v každé skupině, abychom dosáhli síly alespoň 80 % (β = 0,2). Pro určení non-inferiority vypočítáme 95 % intervaly spolehlivosti pro rozdíl v primárních koncových ukazatelích. Velikost vzorku bude navýšena na 100 účastníků v každé skupině (celkem 200), aby se zohlednila možná ztráta 22 % při sledování.
Správa údajů a statistická analýza
Údaje účastníků budou zaznamenány v individuálních záznamových knihách účastníků. Kódované, depersonalizované údaje budou zadány do webového dotazníku (Questback) a poté exportovány do programu SPSS verze 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Přístup k databázi bude mít pouze oprávněný výzkumný tým. Informace o účastnících studie nebudou bez písemného souhlasu účastníka zveřejněny mimo studii.
Všechny primární a sekundární koncové ukazatele budou analyzovány podle protokolu v souladu s designem non-inferiority. V rámci analýzy citlivosti porovnáme tyto výsledky s analýzou „intention-to-treat“. Údaje budou prezentovány jako průměrné hodnoty +/- SD, počty (n) a procenta (%). Hodnoty P < 0,05 budou považovány za statisticky významné. Chybějící základní hodnoty budou imputovány pomocí vícenásobné imputace. Počet imputací bude stanoven na 10. Pro určení non-inferiority pro rozdíl ve skóre NRS první den po operaci vypočítáme 95 % intervaly spolehlivosti. Profily QOR budou hodnoceny pomocí lineárních smíšených modelů s přihlédnutím k času, typu operace a zařazení do skupiny. Rozdíly mezi skupinami v sekundárních výsledcích budou analyzovány pomocí Studentova t testu pro spojité výsledky, s výjimkou skóre bolesti, protože to je často silně zkreslené. Pro tyto výsledky použijeme Mannův-Whitneyho U test. Všechny kategoriální proměnné budou porovnány pomocí Pearsonova χ2 testu. Pro multivariační analýzu budou hodnoceny následující potenciální matoucí faktory: strach z operace, předoperační bolest (výchozí NRS), očekávaná bolest, výchozí FRI a EQ-5D, věk, pohlaví, pracovní status, úroveň vzdělání, klasifikace ASA, BMI, anamnéza související operace, typ operace a doba trvání operace. Kromě toho budou analyzovány změny skóre QOR v průběhu času v pooperačním období pomocí lineárních smíšených modelů a ke zkoumání možných prediktorů QOR použijeme logistickou regresi. Všechny analýzy budou provedeny pomocí programu SPSS verze 21.
Monitorování
Výbor pro monitorování dat (DMC)
Hlavním úkolem DMC je monitorování bezpečnosti. Jakýkoli SAE nebo podezření na neočekávaný závažný nežádoucí účinek, který může způsobit postižení nebo deformaci, je indikací ke svolání zasedání DMC. Členy DMC jsou (1) vedoucí hematologického oddělení nemocnice JESSA v Hasseltu a (2) hlavní statistik studie. Radu DMC oznámí výzkumný výbor etické komisi nemocnice JESSA Hospital Hasselt, která schválila protokol. DMC nebude provádět průběžné analýzy, aby se zmírnilo možné zkreslení a zachovala integrita studie.
Postupy pro zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod
Nežádoucí příhody (AE) budou zaznamenávány a bude hodnocena jejich závažnost a vztah k účasti ve studii. Údaje o SAE budou shromažďovány a zpracovávány DMC.
.