Madonna změnila trajektorii populární hudby nedlouho poté, co se v roce 1984 stala skladba „Borderline“ jejím prvním hitem v Top Ten. Spojení postdiskotékové taneční hudby se šumivým popem působilo v „Borderline“ nečekaně a svěže, což byl trik, který se brzy stal jejím poznávacím znamením. Během své desetiletí trvající kariéry Madonna prosadila undergroundové zvuky do hlavního proudu a specializovala se na trendy, které pronikaly do tanečních klubů. Když se objevila na úsvitu éry MTV, chopila se možností hudebních videoklipů a vytvořila sérii sexy, stylových klipů, které jí vynesly pověst provokatérky a zároveň v 80. letech etablovaly tuto síť jako baštu hip kultury. Madonna nahrála mnoho popových hymen, které definovaly toto desetiletí – „Like a Virgin“, „Material Girl“, „Live to Tell“, „Papa Don’t Preach“, „Open Your Heart“, „Like a Prayer“, „Express Yourself“ – a přitom vytvořila archetyp moderní popové hvězdy: hvězdy, jejíž hudba je neoddělitelně spjata s jejím vizuálním ztvárněním a která nerada obchoduje s minulou slávou. Když Madonna vstoupila do druhé dekády své hvězdné kariéry, pokračovala v uměleckém riskování; na albu Bedtime Stories z roku 1994 se pustila do moderního R&B a na albu Ray of Light z roku 1998 do elektroniky. V letech 2000 a 2010 se Madonna i nadále řídila tímto neklidným uměleckým duchem, což možná nepřineslo tolik hitů, ale pomohlo to dát do souvislosti celou její tvorbu a zdůraznit společné nitky a konzistenci, které se táhnou celou její hudbou.
V roce 1977 se přestěhovala z rodného Michiganu do New Yorku se snem stát se baletkou. Studovala u choreografa Alvina Aileyho a věnovala se modelingu. V roce 1979 se stala členkou Patrick Hernandez Revue, diskotékové skupiny, která měla hit „Born to Be Alive“. S Hernandezem odcestovala do Paříže a tam se seznámila s Danem Gilroyem, který se brzy stal jejím přítelem. Po návratu do New Yorku spolu založili popovou a taneční skupinu Breakfast Club. Madonna v ní původně hrála na bicí, ale brzy se stala hlavní zpěvačkou. V roce 1980 skupinu opustila a založila skupinu Emmy se svým bývalým přítelem, bubeníkem Stephenem Brayem. Brzy se Bray a Madonna od skupiny odtrhli a začali pracovat na několika tanečně/diskotékově zaměřených skladbách. Demokazeta s těmito skladbami se dostala k Marku Kaminsovi, newyorskému DJovi a producentovi. Kamins nahrávku poslal do vydavatelství Sire Records, které se zpěvačkou v roce 1982 podepsalo smlouvu.
Kamins produkoval Madonnin první singl „Everybody“, který se koncem roku 1982 stal klubovým a tanečním hitem; její druhý singl „Physical Attraction“ z roku 1983 byl dalším klubovým hitem. V červnu 1983 měla třetí klubový hit s bublavou „Holiday“, kterou produkoval Jellybean Benitez. V září 1983 vyšlo Madonnino debutové album s vlastním názvem; následující měsíc se skladba „Holiday“ stala jejím prvním hitem v Top 40 hitparádě. „Borderline“ se stal jejím prvním Top Ten hitem v březnu 1984, čímž začala pozoruhodná šňůra 17 Top Ten hitů v řadě. Zatímco se „Lucky Star“ vyšplhala na čtvrtou příčku, začala Madonna pracovat na své první hlavní roli v celovečerním filmu Susan Seidelman’s Desperately Seeking Susan.
Koncem roku 1984 vyšlo Madonnino druhé album Like a Virgin, které produkoval Nile Rodgers. Titulní skladba se v prosinci dostala na první místo a na vrcholu hitparády se udržela šest týdnů; pro zpěvačku to byl začátek bouřlivého roku. Během roku 1985 se Madonna stala mezinárodní celebritou a díky svým stylovým, sexy videoklipům a silné osobnosti prodala miliony desek. Poté, co se skladba „Material Girl“ stala v březnu hitem číslo dvě, zahájila Madonna své první turné, na kterém ji podporovala skupina Beastie Boys. V květnu se skladba „Crazy for You“ stala jejím druhým singlem číslo jedna. V červenci vyšel film Desperately Seeking Susan, který se stal kasovním trhákem; podnítil také plánované vydání videoklipu A Certain Sacrifice, nízkorozpočtového erotického dramatu, které natočila v roce 1979. A Certain Sacrifice nebyl jediným trapným kostlivcem ve skříni, který byl v létě 1985 vytažen na světlo – Playboy i Penthouse zveřejnily Madonniny nahé fotografie, pro které pózovala v roce 1977. Přesto její popularita neustávala a tisíce dospívajících dívek přejímaly její sexy vzhled, přičemž se jim přezdívalo „Madonna wannabes“. V srpnu se provdala za herce Seana Penna.
Na začátku roku 1986 začala Madonna spolupracovat s Patrickem Leonardem; Leonard se podílel na většině jejích největších hitů 80. let, včetně písně „Live to Tell“, která se v červnu 1986 dostala na první místo. Ambicióznější a dokonalejší deska než její dvě předchozí alba, True Blue, vyšla následující měsíc a zaznamenala jak masivnější komerční úspěch (stala se jedničkou v USA i ve Velké Británii, jen v Americe se jí prodalo přes pět milionů kopií), tak uznání kritiky. „Papa Don’t Preach“ se stala jejím čtvrtým hitem na prvním místě v USA. Zatímco její hudební kariéra vzkvétala, její filmová kariéra dostala krutou ránu v podobě listopadového uvedení filmu Shanghai Surprise. Komedie s Madonnou a Pennem v hlavních rolích získala příšerné recenze, což se promítlo do katastrofálních kasovních zisků.
Na začátku roku 1987 získala se skladbou „Open Your Heart“ své páté číslo jedna na singlovém žebříčku, třetí číslo jedna jen z alba True Blue. Titulní skladba ze soundtracku k jejímu třetímu celovečernímu filmu Who’s That Girl? byla dalším hitem v hitparádě, ačkoli samotný film byl další kasovní bombou. Rok 1988 byl pro Madonnu relativně klidný, protože první polovinu roku strávila hraním ve hře Davida Mameta Speed the Plow na Broadwayi. Mezitím vydala remixové album You Can Dance. Poté, co stáhla rozvodové papíry, které podala na začátku roku 1988, se začátkem roku 1989 rozvedla s Pennem.
Like a Prayer, vydané na jaře 1989, bylo její nejambicióznější a nejrozsáhlejší album, zahrnující prvky popu, rocku a tance. Bylo dalším hitem číslo jedna a uvedlo na trh titulní skladbu číslo jedna, stejně jako „Express Yourself“, „Cherish“ a „Keep It Together“, další tři hity v Top Ten. V dubnu 1990 zahájila své rozsáhlé turné Blonde Ambition, které probíhalo po celý rok. „Vogue“ se v květnu stala hitem číslo jedna a připravila půdu pro svou hlavní roli ve filmu Warrena Beattyho Dick Tracy; šlo o její nejúspěšnější filmové vystoupení od filmu Zoufale hledám Susan. Na konci roku vydala Madonna album největších hitů The Immaculate Collection. Obsahovalo dvě nové písně, včetně singlu číslo jedna „Justify My Love“, který vyvolal další kontroverzi svým sexy videoklipem; druhá nová píseň, „Rescue Me“, se stala nejvýše umístěným singlem ženské interpretky v historii amerických hitparád, když se dostala na 15. místo. Na jaře 1991 vyšel dokumentární film Truth or Dare o turné Blonde Ambition, který se setkal s pozitivními recenzemi a vysokým prodejem vstupenek.
Madonna se vrátila do hitparád v létě 1992 s číslem jedna „This Used to Be My Playground“, singlem, který se objevil ve filmu A League of Their Own, kde si zpěvačka zahrála malou roli. Později téhož roku vydala Madonna nákladnou, v oceli vázanou soft-core pornografickou knihu Sex, která obsahovala stovky erotických fotografií jí samotné, několika modelek a dalších celebrit – včetně Isabelly Rosselliniové, Big Daddyho Kanea, Naomi Campbellové a Vanilly Ice – a také vybranou prózu. Sex se dočkal rozhořčených recenzí a obrovské negativní publicity, což však nezabránilo tomu, aby se doprovodného alba Erotica prodalo přes dva miliony výtisků. Bedtime Stories, vydané o dva roky později, bylo mírnější záležitostí než Erotica. Zpočátku se v žebříčcích neumístila tak působivě, což některé kritiky přimělo k tomu, aby ji označili za „has-been“, přesto se z tohoto alba zrodil její největší hit „Take a Bow“, který strávil sedm týdnů na prvním místě. Na albu se objevila také píseň „Bedtime Stories“, kterou napsala Björk a která se stala jejím prvním singlem, který se nedostal do Top 40; jeho následovník „Human Nature“ se do Top 40 také nedostal. Přesto se Bedtime Stories stalo jejím sedmým multiplatinovým albem.
Od roku 1995 začala Madonna s jednou ze svých nejjemnějších změn image, když lobovala za titulní roli ve filmové adaptaci Evity Andrewa Lloyda Webbera. Madonna ustoupila od otevřené sexuality z filmů Erotica a Bedtime Stories a přetvořila se na sofistikovanou herečku z vyšší společnosti a kompilace Something to Remember do tohoto plánu dobře zapadla. Album, které vyšlo na podzim roku 1995, tedy ve stejné době, kdy získala vytouženou roli Evity Peronové, se skládalo výhradně z balad, které měly oslovit dospělé publikum, jež mělo být také cílovou skupinou Evity. Když bylo natáčení dokončeno, Madonna oznámila, že je těhotná, a její dcera Lourdes se narodila koncem roku 1996, právě v době, kdy měla Evita vyjít. Film se setkal s vesměs pozitivními recenzemi a Madonna zahájila kampaň za nominaci na Oscara, která vyústila v zisk Zlatého glóbu pro nejlepší herečku (muzikál nebo komedie), nikoli však v prestižní nominaci na Oscara. Soundtrack k filmu Evita se však stal mírným hitem, přičemž taneční remix písně „Don’t Cry for Me Argentina“ a nově složená píseň „You Must Love Me“ se staly hity.
Během roku 1997 pracovala s producentem Williamem Orbitem na svém prvním albu nového materiálu od alba Bedtime Stories z roku 1994. Výsledné album Ray of Light bylo silně ovlivněno elektronikou, technem a trip-hopem, čímž aktualizovala svůj klasický dance-popový zvuk pro konec 90. let. Ray of Light se po vydání v březnu 1998 dočkalo shodně vynikajících recenzí a v hitparádě debutovalo na druhém místě. Během měsíce se deska stala jejím největším albem od dob Like a Prayer. O dva roky později se vrátila s albem Music, na kterém se znovu spojila s Orbitem a na kterém se producentsky podíleli také Mark „Spike“ Stent a Mirwais, francouzský elektropopový producent/hudebník ve stylu Daft Punk a Air.
V roce 2000 se Madonně narodilo také druhé dítě, Rocco, kterého měla s režisérem Guyem Ritchiem; oba se na samém konci roku vzali. S Ritchiem jako režisérem a Madonnou jako hvězdou dvojice uvedla v roce 2002 remake filmu Swept Away; film si nevedl dobře u kritiků ani v pokladnách kin. Její střízlivé album American Life z roku 2003 debutovalo na prvním místě žebříčku Billboard, ale v Americe z něj nevzešel žádný hit; ve Velké Británii z něj ale vzešly dva hity, „Nothing Fails“ a „Love Profusion“. V témže roce vyšla také Madonnina úspěšná dětská kniha The English Roses, na kterou v dalších letech navázalo několik dalších románů.
Confessions on a Dance Floor znamenal její návrat k hudbě, konkrétně k tanečně zaměřenému materiálu, který z ní udělal hvězdu. Album vyšlo koncem roku 2005, dostalo se na vrchol žebříčku Billboard 200 a v roce 2006 ho doprovodilo celosvětové turné, ve stejném roce vyšlo i CD/DVD I’m Going to Tell You a Secret, které vzniklo během jejího turné Re-Invention Tour. V roce 2007 vydala Madonna další sadu CD/DVD The Confessions Tour, tentokrát zachycující její stejnojmenné turné.
V roce 2008 se přiblížila k ukončení smlouvy s Warner Bros. vydáním alba Hard Candy, na kterém spolupracovala s Neptunes a Timbalandem. Jakkoli bylo toto odvážné album špatně přijato, mohlo se pochlubit hitem „4 Minutes“ v Top Five a bylo podpořeno turné Sticky & Sweet Tour, které skončilo v září 2009 (měsíc před tím, než podala žádost o rozvod s Ritchiem) a vydalo další balíček CD/DVD, vydaný v roce 2010. Bylo to její poslední vydání u Warner Bros. a připravilo půdu pro její dlouhodobou nahrávací smlouvu s Live Nation.
V polovině roku 2011 začala Madonna pracovat na svém dvanáctém albu s cílem vydat ho začátkem roku 2012. Na následném plnohodnotném albu MDNA se produkčně podílel francouzský elektronický hudebník a DJ Martin Solveig a také dlouholetý spolupracovník Orbit. Název alba, zkratka Madonnina jména, se objevil v souvislosti s jejím vystoupením na Super Bowlu 2012. Album MDNA, kterému předcházel singl Give Me All Your Luvin‘ (s Nicki Minaj a M.I.A.), se dostalo na první místo hitparády po celém světě, včetně USA a Velké Británie. její turné MDNA Tour zabralo zbytek roku, kdy vystupovala v Evropě, na Středním východě, v Severní a Jižní Americe. Natočila koncertní speciál a v září 2013 vydala také živé album MDNA World Tour. Na začátku roku 2014 Madonna oznámila, že začíná pracovat na svém 13. studiovém albu. Na sociálních sítích zachytila proces nahrávání a prozradila, že proběhly nahrávací seance s lidmi jako Avicii, Diplo a Kanye West. Úryvky ze sezení unikly ke konci roku 2014, což Madonnu donutilo vydat do konce roku digitální teaser EP. Plné vydání Rebel Heart přišlo v březnu 2015; album se umístilo na druhém místě v USA a Velké Británii. Od podzimu 2015 do jara 2016 absolvovala Madonna turné, během kterého odehrála více než 75 koncertů v Severní Americe, Evropě a Asii.
V dubnu 2019 začala Madonna vydávat singly, které předcházely červnovému vydání jejího 14. alba Madame X, počínaje skladbou „Medellín“, která vznikla ve spolupráci s kolumbijským reggaetonovým zpěvákem Malumou. Na albu se podíleli Mirwais, Mike Dean, Diplo a Jason Evigan, stejně jako spolupráce s hostujícími umělci včetně brazilské zpěvačky Anitty a rapperů Swae Lee a Quavo.
Po vydání 14. června 2019 debutovalo album Madame X na prvním místě v USA a na druhém místě ve Velké Británii
.