Rané filmyEdit
Barrymoreova filmová kariéra začala malou rolí ve westernu The Sundowners (1950) s Robertem Prestonem. Jelikož byl nezletilý, potřeboval k tomu svolení své matky. Jeho honorář činil 7 500 dolarů. Do hlavní role byl povýšen hned ve svém druhém filmu, westernu High Lonesome (1950), který napsal a režíroval Alan Le May, jenž napsal i scénář Barrymoreova dalšího filmu Quebec (1951). Hrál ve filmu Velká noc (1951), který napsal a režíroval Joseph Losey, a v Republic hrál ve filmu Thunderbirds (1952) s Johnem Derekem. V roce 1953 byl krátce uvězněn za to, že se nedostavil kvůli třem starým obviněním z dopravních přestupků.
TelevizeEdit
Barrymoreovy filmy nebyly nijak zvlášť úspěšné. Přesunul se do televize, kde hostoval v pořadech jako Schlitz Playhouse a The 20th Century-Fox Hour . Natočil několik televizních filmů, například The Reluctant Redeemer (1954) a The Adventures of Lt. Contee (1955), a objevil se v několika epizodách Matinee Theatre. V roce 1957 režíroval epizodu Matinee Theatre „Jeden za všechny“. „Televize mi dává šanci dělat to, co film neumožňoval,“ řekl. V roce 1955 byl Barrymore žalován společností Lanny Budd Productions za to, že nenatočil sérii filmů v Evropě. Barrymore podal protižalobu.
Barrymore se vrátil k hraným filmům vedlejšími rolemi ve filmech Zatímco město spí (1956) pro režiséra Fritze Langa a Stín na okně (1957). V roce 1957 se objevil v představení Romeo a Julie v Pasadena Playhouse s Margaret O’Brienovou. Hostoval ve filmech Playhouse 90 (původní inscenace The Miracle Worker), Climax!, Westinghouse Desilu Playhouse a Wagon Train.
V roce 1958 si změnil druhé jméno na Drew, ačkoli předtím byl v minulých dílech uváděn jako Blyth. Vedlejší roli měl ve filmu High School Confidential! (1958) u MGM a hlavní roli ve filmech Never Love a Stranger a v mezirasovém dramatu MGM Night of the Quarter Moon (1959) s Julií Londonovou. V prosinci 1958 byl po opilecké veřejné rvačce s manželkou na parkovišti odsouzen ke třem víkendům ve vězení. V lednu 1959 ho bývalá manželka zažalovala za neplacení alimentů. V březnu 1959 byl zatčen pro podezření z ujetí od auta v opilosti. V říjnu 1959 odešel po týdnu a půl zkoušek ze zájezdového představení Look Homeward, Angel.
EvropaEdit
Barrymore odcestoval do Itálie, aby si zahrál ve filmu Kozáci (1960) s Edmundem Purdomem. V Itálii herec zůstal několik dalších let a zahrál si hlavní nebo vedlejší role ve filmech The Night They Killed Rasputin (1960, role Felixe Jusupova), The Pharaohs‘ Woman (1961), The Centurion (1961), The Trojan Horse (1961, role Odyssea), Pontius Pilate (1961, role Jidáše i Ježíše), Invasion 1700 (1962) a Rome Against Rome (1964).
Během pětiletého pobytu v Evropě se Barrymore objevil v britském filmu The Christine Keeler Story (1963, natočeném v Dánsku) jako Stephen Ward.
Návrat do Los AngelesEdit
Barrymore se vrátil do Los Angeles. Oznámil, že v zahraničí natočil 16 filmů, ale „už nebudu dělat nic špatného. Cítím, že jsem se srovnal a jsem na dně. Někde v tom bloku jsem ztratil půlku svého ega, takže nepracuju pro potlesk.“ Řekl také, že začal psát scénáře. Hostoval v epizodách různých televizních seriálů, včetně Gunsmoke, Rawhide, Run for Your Life, Jericho a Dundee and the Culhane, a objevil se v televizním filmu Winchester ’73 z roku 1967.
Barrymoreovo společenské chování nadále bránilo jeho profesnímu postupu. V 60. letech byl příležitostně vězněn za užívání drog, opilství na veřejnosti a týrání manželky. V roce 1964 šel do vězení za držení marihuany.
V roce 1966 byl Barrymore podepsán pod hostující rolí Lazara v epizodě Star Treku „The Alternative Factor“. Na natáčení se však nedostavil (na poslední chvíli ho nahradil Robert Brown), což mělo za následek šestiměsíční suspendaci SAG.
Pozdější létaEdit
Po odpykání suspendace SAG Barrymore v roce 1967 pracoval na obrazovce sporadicky, někdy s několikaletými přestávkami mezi vystoupeními.
V roce 1967 byl uvězněn za držení drog po autonehodě. V roce 1969 byl opět uvězněn za držení drog po další autonehodě.
Když se Barrymore stával stále více samotářským, stáhl se z herectví, přičemž jeho posledními dvěma vystoupeními byla epizoda seriálu Kung Fu z roku 1974 a nepřiznaná role ve filmu Baby Blue Marine z roku 1976. Barrymore trpěl stejnými problémy se závislostí, které zničily jeho otce. Ačkoli se i nadále příležitostně objevoval na obrazovce, stával se stále více samotářským, až nakonec zmizel do divočiny a žil mystickým životem, který byl také popisován jako opuštěný. Odcizil se své rodině, včetně svých dětí, a jeho životní styl se stále zhoršoval s tím, jak se zhoršovalo jeho fyzické i duševní zdraví.
V roce 2003 si ho jeho dcera Drew i přes jejich odcizení přestěhovala do blízkosti svého domova. Platila jeho lékařské účty až do jeho smrti na rakovinu v následujícím roce ve věku 72 let. Za svůj přínos televizi má hvězdu na hollywoodském chodníku slávy.