1996-2003:
Malone postoupila k profesionálnímu herectví ve filmu Bastard z Karolíny (1996). Za roli v něm byla nominována na Independent Spirit Awards 1996 za nejlepší herecký debut a na třetí Screen Actors Guild Awards za vynikající ženský herecký výkon v televizním filmu nebo minisérii. Od té doby se její role rozrostly o několik hollywoodských celovečerních filmů. V roce 1997 byla nominována na Zlatý glóbus v kategorii Nejlepší herečka v minisérii nebo televizním filmu za roli v televizním filmu Hope (1997), kde ztvárnila mladou dívku vyrůstající v malém městě v 60. letech 20. století.
Po dokončení Hope byla Maloneová obsazena do sci-fi filmu Roberta Zemeckise Kontakt (1997), kde hrála dětský protějšek hlavní postavy Jodie Fosterové. Za své ztvárnění získala cenu Saturn za nejlepší výkon mladšího herce. Následující rok byla Maloneová obsazena po boku Susan Sarandonové a Julie Robertsové do dramatu Nevlastní máma (1998), kde hrála dospívající dívku, jejíž otec se znovu oženil a matka umírá na rakovinu v terminálním stadiu. Film byl kasovně úspěšný a při rozpočtu 50 milionů dolarů vydělal přes 150 milionů dolarů. V roce 1999 podala Malone u losangeleského okresního soudu žádost o právní osamostatnění od matky a následně tvrdila, že matka špatně hospodařila s jejími příjmy a utratila 280 000 dolarů z jejího svěřeneckého účtu. Právní emancipace jí byla přiznána v lednu 2000. Poté, co Malone v roce 1999 ukončila studium na střední škole, získala v roce 2001 certifikát o všeobecném vzdělání.
Malone měla svou první hlavní filmovou roli v psychologickém sci-fi thrilleru Donnie Darko (2001), kde hrála Gretchen Rossovou, novou dívku ve městě, která se stane přítelkyní titulní postavy Jakea Gyllenhaala. Ačkoli film nebyl kasovním trhákem, později proslul jako kultovní snímek. Ve stejném roce si zahrála vedlejší roli v dramatu Život jako dům (2001), kde ztvárnila přítelkyni mladého muže (Hayden Christensen), jehož nemocný otec (Kevin Kline) staví dům. Maloneová se podílela na nezávislém komediálním dramatu Americká dívka (2002), prvním celovečerním filmu, v němž měla hlavní roli, spolu s Bradem Renfrem a Alicií Wittovou v roli mladé ženy se sebevražednými sklony, jejíž otec je ve vězení. V roce 2002 si Malone zahrála roli katolické školačky s bolestným tajemstvím po boku Emila Hirsche ve filmu Nebezpečný život ministrantů, kde se objevili také Vincent D’Onofrio a Jodie Foster. V roce 2003 se Jena objevila jako „převoznice“ ve filmu Cold Mountain.
2004-2012:
Malone hrála hlavní roli v černé komedii Saved! (2004), v níž ztvárnila studentku křesťanské střední školy, která zjistí, že její přítel je gay. Ve stejném roce si zahrála v nezávislém thrilleru s ekologickou tematikou Kukuřice o mladé ženě, která se vrací na rodinnou farmu, aby zjistila, že jejich ovce jsou dohnány k šílenství kukuřicí upravenou tak, aby byla imunní vůči pesticidům. Ronnie Scheib z časopisu Variety ocenil její výkon a napsal: „
Malone byla následně obsazena do role Lydie Bennetové v adaptaci románu Jane Austenové Pýcha a předsudek (2005) režiséra Joea Wrighta. Stephen Holden z The New York Times napsal: „Maloneová v roli drzé, kluky poblázněné nejmladší dcery Lydie nabízí zábavnou karikaturu dospívající idiocie a oprávněnosti.“ Ve stejném roce si zahrála vedlejší roli v dramatu Rebeccy Millerové Balada o Jackovi a Rose.
V roce 2006 Maloneová debutovala na broadwayské scéně jako sestra James v inscenaci hry Doubt, která získala cenu Tony. Ben Brantley z The New York Times napsal, že Maloneová „bez námahy a přitažlivě vklouzla do role orosené, citlivé sestry Jamesové“. Objevovala se také ve filmech: spolu s Chloë Sevigny hrála v improvizovaném snímku režiséra M. Blashe Lhaní (2006), kde ztvárnila jednu z několika žen účastnících se nejistého víkendového setkání. Malone následovaly vedlejší role v nezávislé komedii The Go-Getter (2007), kde hrála mladou ženu, která se znovu setkala se svou láskou ze střední školy, a v životopisném dramatu Into the Wild (2007), v němž ztvárnila sestru Chrise McCandlesse.
V roce 2007 bylo oznámeno, že Malone vydává svůj první singl u newyorského experimentálního hudebního vydavatelství The Social Registry pod názvem Jena Malone and the Bloodstains. Několik skladeb bylo následně zveřejněno na její stránce MySpace. Médium Pitchfork popsalo hudbu Maloneové jako „pěkně odtažitou – ložnicová elektronika, odtažité klávesy a úsporný vokál Maloneové“. V roce 2008 založila hudební projekt The Shoe, v němž Malone vystupuje s řadou elektronických nástrojů umístěných v parním kufru. V roce 2008 začala vystupovat na improvizovaných živých vystoupeních na nárožích ulic.
Malone se objevila v nadpřirozeném hororu The Ruins (2008) po boku Shawna Ashmorea a Jonathana Tuckera, kde hrála jednu z několika turistů s batohem v Mexiku, kteří uvíznou na mayském chrámu plném lián, jež mohou oživovat a napadat ty, kteří s nimi přijdou do styku. Následující rok se vrátila k divadlu a ztvárnila Lavinii v mimobroadwayském obnovení hry Eugena O’Neilla Truchlení se stává Elektrou po boku Lili Taylorové. V roce 2011 si Maloneová zahrála roli Rakety v akčním filmu Zacka Snydera Sucker Punch. Komerční neúspěch filmu přiměl Maloneovou přehodnotit svou kariéru a uvažovat o tom, že se zaměří na fotografování a hudbu. Po úspěchu její další role, v minisérii Hatfields and McCoys stanice The History Channel, se Malone vrátila vášeň pro herectví.
V roce 2012 si Malone zahrála v seriálu Dakota na kanálu YouTube Wigs, kde ztvárnila titulní postavu. Byla angažována do role Carson McCullersové ve filmu Lonely Hunter režisérky Deborah Kampmeirové a měla vedlejší roli v nezávislém dramatu In Our Nature (2012) po boku Zacha Gilforda a Gabrielle Union, kde hrála jednu z několika mladých lidí na párové dovolené.
2013-současnost:
Malone na Comic Conu v San Diegu 2013
V roce 2013 se Malone znovu setkal s M. Blashem a spoluhráčkou Chloë Sevigny v nezávislém dramatu The Wait, kde ztvárnil sestru ženy, která věří, že jejich mrtvá matka bude vzkříšena. Ve stejném roce byla obsazena do role Johanny Masonové ve filmu Hunger Games:
V roce 2014 Malone vystavila 39 fotografií, které pořídila v létě v Myanmaru. Výstava, která probíhala od 21. do 28. listopadu, nesla název „The Holy Other“. Konala se v galerii MAMA, kterou vlastní Maloneové přítel Adarsha Benjamin v centru Los Angeles. Výtěžek byl věnován neziskové organizaci Girl Determined, která podporuje vzdělávání dívek v Myanmaru. V roce 2014 si Malone také zahrál vedlejší roli v neo-noirovém filmu Paula Thomase Andersona Inherent Vice (2014), kde ztvárnil bývalou narkomanku závislou na heroinu, která si najme detektiva (Joaquin Phoenix), aby našel jejího manžela. Malone si také zopakovala roli Johanny Mason ve dvou pokračováních Hunger Games, Mockingjay – Part 1 (2014) a Mockingjay – Part 2 (2015).
Malone byla obsazena do role Jenet Klyburn ve filmu Batman vs. Superman: Úsvit spravedlnosti, který rovněž režíroval Zack Snyder. Její scény byly vynechány z kinoverze, ale byly zařazeny na vydání domácího videa „Ultimate Edition“. V únoru 2015 byla Malone obsazena po boku Elle Fanning do hororu Nicolase Windinga Refna The Neon Demon, který se zaměřuje na začínající modelku v Los Angeles. Film sklidil kritiku za scénu, v níž se Malone věnuje nekrofilii. Tim Robey z deníku The Telegraph ji označil za „nejurážlivější film roku“, ale připustil, že to není „vina Maloneové, která se naprosto věnuje tomu, aby z toho udělala útrpnou, zoufalou, i když nevyhnutelně odpornou minutu na plátně“. Je to otázka kontextu a toho, jak tato scéna… zapadá do celkové teze filmu.“
Malone hrála společně s Riley Keough v dramatickém filmu So Yong Kima Lovesong (2016) mladou ženu, která se zamiluje do své nejlepší kamarádky. Kate Erblandová z IndieWire napsala, že „Maloneová je ve své roli nejsvižnější a nejpřitažlivější“, ale že „celkový dojem je rozháraný milostný příběh, který nikdy nemůže najít správnou melodii, bez ohledu na to, jak zkušení jsou jeho aktéři.“
Maloneová je uvedena jako spoluautorka a zpěvačka ve skladbě „Static Space Lover“ skupiny Foster the People ze třetího alba skupiny Sacred Hearts Club, které vyšlo 21. července 2017. Očekává se, že se objeví ve filmech Stardust a The Tuna Goddess.