Sacramento Kings (2011-2014)
Před draftem NBA v roce 2011 se Thomas zúčastnil vlastního dokumentu před draftem s názvem „Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story“. Thomas byl vybrán ve druhém kole draftu NBA v roce 2011 jako 60. a poslední v pořadí týmem Sacramento Kings. Dne 19. února 2012 zaznamenal Thomas proti Clevelandu Cavaliers své první double-double s 23 body a 11 asistencemi.
Dne 1. března 2012 byl Thomas vyhlášen nováčkem měsíce února v Západní konferenci NBA poté, co měl v únoru průměr 12,2 bodu a 4,4 asistence na zápas. Žádný hráč předtím nezískal ocenění nováčka měsíce poté, co byl vybrán jako poslední v draftu NBA. Dne 2. dubna 2012 byl Thomas opět vyhlášen nováčkem měsíce v Západní konferenci NBA poté, co v březnu zaznamenal průměry 13,6 bodu a 4,9 asistence na zápas. Thomas byl také jmenován do druhého týmu nováčků NBA a skončil sedmý v hlasování o nováčka roku NBA.
Dne 19. ledna 2014 Thomas zaznamenal při prohře s Oklahomou City Thunder své tehdejší kariérní maximum 38 bodů. O pět dní později stejný počet bodů vyrovnal v utkání s Indiana Pacers. Dne 18. března 2014 zaznamenal svůj první triple-double v kariéře – 24 bodů, 11 asistencí a 10 doskoků při výhře 117:111 v prodloužení nad Washingtonem Wizards; díky tomu se stal nejmenším hráčem, který kdy v NBA zaznamenal triple-double. V sezóně 2013-14 se Thomas připojil ke Calvinu Murphymu (dvakrát), Daně Barrosovi, Damonu Stoudamireovi a Michaelu Adamsovi jako jediní hráči s výškou pod 1,8 m, kteří v sezóně dosáhli průměru přes 20 bodů na zápas a 6 asistencí na zápas.
Thomas byl během svých tří sezón v Sacramentu nesmírně populární; zejména jeho projevy solidarity a častá vystoupení na zasedáních městské rady během ságy o přestěhování Kings si ho oblíbilo mnoho fanoušků.
Phoenix Suns (2014-2015)
Dne 12. července 2014 byl Thomas získán Phoenixem Suns v rámci sign-and-trade dohody, která zároveň poslala práva Alexe Oriakhiho do Kings. Dne 14. srpna 2014 Thomas úspěšně podstoupil artroskopii levého zápěstí kvůli zranění z předchozí sezóny. Za Suns debutoval ve vítězném úvodním utkání sezony proti Los Angeles Lakers (119:99), v němž zaznamenal 23 bodů, 3 asistence a 1 doskok. V dalším zápase Suns 31. října Thomas opět zaznamenal 23 bodů při vítězství 94-89 nad San Antonio Spurs a připojil se tak k Tomu Chambersovi, A.C. Greenovi a Tomu Gugliottovi jako čtvrtý hráč Suns, který ve svých prvních dvou zápasech v týmu zaznamenal alespoň 23 bodů.
Po vynechání osmi zápasů kvůli zranění kotníku se Thomas vrátil do hry 12. prosince, kdy zaznamenal 10 bodů při prohře Suns 103-105 s Detroit Pistons. Dne 21. ledna 2015 zaznamenal 27 bodů z lavičky při vítězství 118:113 nad Portlandem Trail Blazers. Dne 5. února byl Thomas oznámen jako účastník soutěže NBA Skills Challenge, čímž se stal nejmenším účastníkem, který se kdy této soutěže zúčastnil.
Boston Celtics (2015-2017)
Sezóna 2014-15
Dne 19. února 2015 byl Thomas vyměněn do týmu Boston Celtics za Marcuse Thorntona a výběr v prvním kole draftu 2016. Za Celtics debutoval o tři dny později při prohře 118:111 v prodloužení s Los Angeles Lakers, když z lavičky nastřílel 21 bodů. Dne 2. března 2015 byl vyhlášen hráčem týdne Východní konference za zápasy odehrané od pondělí 23. února do neděle 1. března. Později v březnu vynechal osm zápasů kvůli pohmožděné dolní části zad. Dne 8. dubna 2015 zaznamenal 34 bodů při vítězství 113:103 nad Detroitem Pistons. Následně získal ocenění Hráč týdne Východní konference za zápasy odehrané od pondělí 6. dubna do neděle 12. dubna. Ve svém prvním utkání play-off v kariéře 19. dubna zaznamenal Thomas 22 bodů a 10 asistencí při prohře v prvním zápase prvního kola s Clevelandem Cavaliers. Celtics pak prohráli s Cavaliers ve čtyřech zápasech, přičemž Thomas měl v této sérii průměr 17,5 bodu a 7,0 asistence. Díky své roli šestého muže v týmech Phoenixu i Bostonu v sezoně 2014-15 skončil Thomas v hlasování o cenu NBA pro šestého muže roku na druhém místě s 324 body, z toho 33 hlasů pro první místo.
Sezona 2015-16
16. prosince 2015 Thomas vyrovnal své tehdejší kariérní maximum 38 body při prohře 119:116 s Detroitem Pistons. Dne 28. ledna 2016 byl jmenován náhradníkem Východní konference pro Utkání hvězd NBA 2016. Thomas se stal nejnižší volbou v draftu, která byla jmenována do All-Star od roku 1989, kdy byl draft NBA zkrácen na dvě kola. Stal se také teprve devátým hráčem mladším než 1,8 m, který byl jmenován do All-Star, a zároveň se vyrovnal Calvinu Murphymu jako nejmenší hráč, který byl vybrán do All-Star Game. Dne 8. února 2016 byl vyhlášen hráčem týdne Východní konference za zápasy odehrané od pondělí 1. února do neděle 7. února. Thomas dovedl Celtics k týdennímu vítězství 4:0, včetně venkovního vítězství proti vedoucímu týmu Východní konference Cleveland Cavaliers, přičemž v průměru zaznamenal 20,3 bodu (12. místo na Východě), 7,0 asistence (4. místo v konferenci) a 4,5 doskoku. Když Celtics v prvním kole play-off 2016 prohrávali s Atlantou Hawks 2:0, Thomas ve třetím utkání v Bostonu nastřílel tehdejší kariérní maximum 42 bodů a pozvedl Celtics k výhře 111:103. Stal se teprve devátým Celticem, který v play-off nastřílel 40 bodů. Ve čtvrtém zápase Thomas 28 body pomohl Celtics vyrovnat stav série na 2:2 vítězstvím 104:95 v prodloužení. Celtics však sérii prohráli 4:2.
Sezóna 2016-17
V prvních 21 zápasech sezóny 2016-17 zaznamenal Thomas 20 a více bodů v každém utkání kromě jednoho. Po návratu po čtyřzápasové absenci na začátku prosince, kdy měl natažená třísla, Thomas pokračoval ve velkých číslech. Dne 20. prosince zaznamenal při vítězství nad Memphisem Grizzlies 112:109 v prodloužení 44 bodů, z toho 36 po poločase. Vyrovnal také svůj nejlepší počet tříbodových střel v kariéře, když se mu podařilo 7 z 10 střel zpoza oblouku. Následně si vysloužil ocenění Hráč týdne Východní konference za zápasy odehrané od pondělí 19. prosince do neděle 25. prosince. Dne 30. prosince proti Miami nastřílel 29 ze svých 52 bodů ve čtvrté čtvrtině, čímž vytvořil klubový rekord v počtu bodů za toto období a dovedl Boston k vítězství 117:114 nad Heat. Thomas ve čtvrté čtvrtině trefil šest ze svých devíti tříbodových pokusů a překonal tak klubový rekord 24 bodů za čtvrtinu, který v roce 1983 stanovil Larry Bird a který v roce 1995 vyrovnal Todd Day. Thomasových 52 bodů bylo čtvrtým nejvyšším počtem bodů v historii Celtics – rekord drží Bird s 60 body z března 1985.
3. ledna 2017 zaznamenal Thomas 29 bodů a 15 asistencí při výhře 115:104 nad Utah Jazz. Dne 21. ledna zaznamenal 41 bodů při prohře 127:123 v prodloužení s Portland Trail Blazers, což byl jeho 14. více než 30bodový zápas v sezóně. Dne 26. ledna byl jmenován rezervním hráčem Východní konference pro Utkání hvězd NBA 2017. Thomas měl v lednu průměr 32,9 bodu, což je třetí nejvyšší měsíční průměr v historii týmu – Paul Pierce měl v únoru 2006 průměr 33,5 bodu a Larry Bird měl v únoru 1988 průměr 33,1 bodu. Dne 2. února byl vyhlášen hráčem měsíce ledna ve Východní konferenci. V tomto měsíci vedl NBA v počtu bodů (32,9 bodu na zápas) a obsadil páté místo na Východě v počtu asistencí (6,9 apg), když Celtics vyhráli 10-4 a převzali první místo v Atlantické divizi. Dne 15. února zaznamenal 33 bodů při vítězství 116-108 nad Philadelphií 76ers. Byl to jeho 40. dvacetibodový zápas v řadě, čímž vyrovnal týmový rekord Johna Havliceka ze sezóny 1971-72. Následující den zaznamenal 29 bodů při prohře s Chicagem Bulls 104:103. V 41. zápase v řadě, v němž nastřílel alespoň 20 bodů, zaznamenal 8 z 18 střel z pole, čímž překonal Havlíčkův týmový rekord. S 19 body proti Atlantě Hawks 27. února skončila Thomasova rekordní série 20bodových zápasů v řadě na 43 bodech. Bylo to teprve podruhé v této sezóně, kdy v utkání nezaznamenal alespoň 20 bodů. 12. března proti Chicagu trefil Thomas svou 200. tříbodovou střelu v sezoně a stal se tak spolu s Antoinem Walkerem a Paulem Piercem třetím hráčem Celtics všech dob, který této mety dosáhl. S 32 body proti Milwaukee Bucks 29. března se Thomas stal teprve šestým Celticem, který kdy zaznamenal 2 000 bodů v jedné sezóně. Zároveň prodloužil svou sérii s alespoň jednou trefou za tři body na nejlepších 50 zápasů v řadě.
Thomas dovedl Celtics k vítězství v prvním kole nad Chicagem Bulls poté, co se den před začátkem série dozvěděl, že jeho mladší sestra Chyna Thomasová zemřela při autonehodě u jeho rodné Tacomy ve státě Washington. Poté, co Celtics porazili Bulls 4:2, odletěl přes celou zemi, aby se zúčastnil jejího pohřbu. Do Bostonu se vrátil na první zápas semifinále Východní konference a 33 body a devíti asistencemi pomohl Celtics porazit Washington Wizards 123:111. Ve druhém zápase proti Washingtonu Thomas nastřílel 53 bodů – druhý nejvyšší počet v historii Celtics v play-off – a pomohl Bostonu vyhrát 129:119 v prodloužení a ujmout se vedení 2:0 v sérii. Stal se teprve pátým Celticem, který v play-off nastřílel 50 a více bodů, a o jeden bod mu tak unikl týmový rekord Johna Havliceka. V sedmém utkání proti Washingtonu Thomas zaznamenal 29 bodů a 12 asistencí a pomohl Celtics poprvé od roku 2012 postoupit do finále Východní konference díky výhře 115:105 a vítězství v sérii 4:3. Poté, co Celtics prohráli první dva zápasy finále konference s Clevelandem Cavaliers, byl Thomas vyloučen pro zbytek playoffs se zraněním kyčle.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
Dne 22. srpna 2017 byl Thomas spolu s Jae Crowderem, Ante Žižićem a nechráněnou volbou v prvním kole draftu 2018 od Brooklyn Nets vyměněn do Cleveland Cavaliers za Kyrieho Irvinga. Během lékařské prohlídky po výměně, kterou provedli zaměstnanci Clevelandu, se však objevily obavy o zdraví Thomasovy dříve zraněné kyčle. V důsledku toho osm dní po oznámení obchodu Celtics souhlasili s tím, že Cavaliers pošlou přes Miami Heat výběr ve druhém kole draftu 2020, aby výměnu dokončili. Později bylo oznámeno, že Thomas hrál s řadou druhotných problémů v kyčli, jako je ztráta chrupavky a určitá artritida, již několik sezón. Dne 25. září 2017 Cavaliers uvedli, že Thomas by mohl hrát do konce roku. Dne 21. prosince 2017 Thomas absolvoval trénink s týmem Canton Charge v G League NBA a poprvé od svého příchodu do týmu Cavaliers nastoupil v základní sestavě, ale proti Chicagu Bulls nehrál. Dne 2. ledna 2018 si Thomas odbyl dlouho očekávaný debut v dresu Cavaliers a za 19 minut z lavičky nastřílel 17 bodů při výhře 127:110 nad Portlandem Trail Blazers. O den později se Thomas vrátil do TD Garden. Přestože při prohře Cavaliers se Celtics 102:88 nehrál, dočkal se Thomas od fanoušků Celtics potlesku vestoje. Dne 6. ledna při svém druhém vystoupení a prvním startu v sezoně zaznamenal 19 bodů a čtyři asistence při výhře 131:127 nad Orlandem Magic. Dne 20. ledna zaznamenal 24 bodů při prohře s Oklahomou City Thunder 148:124.
Los Angeles Lakers (2018)
Dne 8. února 2018 Cavaliers vyměnili Thomase, Channinga Frye a volbu v prvním kole draftu 2018 do Los Angeles Lakers za Jordana Clarksona a Larryho Nance Jr. Při svém debutu za Lakers o dva dny později Thomas nastřílel 22 bodů z lavičky při prohře 130:123 s Dallasem Mavericks. Dne 1. března zaznamenal 29 bodů při výhře 131:113 nad Miami Heat. Dne 29. března byl vyloučen do konce sezony poté, co podstoupil artroskopickou operaci pravé kyčle.
Denver Nuggets (2018-2019)
Dne 16. července 2018 podepsal Thomas roční smlouvu s Denver Nuggets. V dresu Nuggets debutoval 13. února 2019 a všech osm bodů zaznamenal ve třetí čtvrtině utkání Denveru proti Sacramentu Kings (120:118). Byl to jeho první zápas od 22. března 2018, kdy působil v Lakers.
Washington Wizards (2019-2020)
Dne 10. července 2019 podepsal Thomas smlouvu s Washington Wizards.
Dne 6. února 2020 byl Thomas vyměněn do Los Angeles Clippers jako akvizice v rámci uzávěrky výměn. O dva dny později byl z týmu vyřazen.