V průběhu posledních 15 let se ukázalo, že estradiol je u mužů zodpovědný za řadu účinků původně připisovaných testosteronu. Estradiol má důležitou roli při získávání a udržování kostní hmoty, uzavírání epifýz a zpětné vazbě na sekreci gonadotropinů. Tato skutečnost se projevila zejména u mužů s deficitem aromatázy. Aromatáza je enzym zodpovědný za přeměnu androgenů na estrogeny. Muži s nedostatkem estrogenů způsobeným mutací v genu CYP19 trpí nízkou minerální hustotou kostí (BMD) a nesrostlými epifýzami a mají vysoké hladiny gonadotropinů a testosteronu . Nadbytek estrogenů je zase spojen s předčasným uzavřením epifýz, gynekomastií a nízkými hladinami gonadotropinu a testosteronu. Snížení hladiny estrogenů u mužů se proto objevilo jako potenciální léčba řady poruch včetně pubertas praecox, andropauzy (označované také jako pozdní hypogonadismus) a gynekomastie. Inhibitory aromatázy se ukázaly jako bezpečné, vhodné a účinné pro léčbu hormonálně citlivého karcinomu prsu u žen, ačkoli jejich užívání je spojeno s mírným zvýšením kostní resorpce . Tento přehled se zabývá potenciálními cíli a důkazy pro použití inhibitorů aromatázy u mužů a doplňuje text dřívějšího přehledu na toto téma o novější údaje .
Metabolismus estrogenů u mužů
Aromatáza, známá také jako estrogenní syntetáza, je klíčovým enzymem v biosyntéze estrogenů. Enzym, lokalizovaný v endoplazmatickém retikulu buňky produkující estrogeny, je kódován genem CYP19A1. Tento gen je členem rodiny genů CYP, které kódují třídu enzymů aktivních při hydroxylaci endogenních a exogenních látek. Gen CYP19A1 je lokalizován na chromozomu 15 a skládá se z devíti exonů; počáteční kodon pro translaci se nachází na exonu 2. Transkripce genu pro aromatázu je regulována několika tkáňově specifickými promotory. Tyto promotory jsou pod vlivem různých hormonů a růstových faktorů, jako jsou gonadotropiny (gonadální promotor II) a interleukin-6, interleukin-11 a tumor nekrotizující faktor-a (tukový/kostní promotor I.4; přehled viz ). Aktivita aromatázy byla prokázána nejen v gonádách a placentě, ale také v mozku , tukové tkáni , svalech , vlasech , kostech a cévní tkáni .
Estradiol je nejsilnější estrogen produkovaný v těle. Je syntetizován z testosteronu nebo estronu prostřednictvím aromatázy, respektive 17β-hydroxysteroid dehydrogenázy. Celková míra produkce estradiolu u lidského muže byla odhadnuta na 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) za den, z čehož přibližně 20 % je produkováno přímo varlaty . Zhruba 60 % cirkulujícího estradiolu pochází z přímé testikulární sekrece nebo z přeměny testikulárních androgenů. Zbývající část pochází z periferní přeměny adrenálních androgenů . Průměrná plazmatická koncentrace estradiolu u mužů je pouze asi 1/200 průměrné plazmatické koncentrace testosteronu a je srovnatelná s hladinami estradiolu zjištěnými u žen v časné folikulární fázi menstruačního cyklu.
Fenotyp deficitu a nadbytku aromatázy
Dosud bylo popsáno osm mužů s deficitem aromatázy: sedm dospělých a jeden novorozenec . Hladiny estradiolu u těchto mužů byly extrémně nízké. Všichni dospělí muži s deficitem aromatázy vykazovali pozoruhodně nízkou kostní hmotu a nesrostlé epifýzy vedoucí k lineárnímu růstu v dospělosti a nadprůměrné délce těla. Velikost varlat se u těchto mužů pohybovala od mikro- po makroorchismus a plazmatické hladiny testosteronu se měnily zhruba v souladu s velikostí varlat. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) byly buď normální, nebo zvýšené. Čtyři muži byli neplodní, u jednoho mladšího muže nebyla plodnost popsána. Dva muži s deficitem aromatázy měli bratra, který také trpěl neplodností navzdory normálnímu genotypu aromatázy, což naznačuje nesouvisející druhý stav. Po léčbě estradiolem se u většiny těchto pacientů uzavřely epifýzy, zvýšila se BMD a zlepšily se poruchy lipidového profilu.
Na druhé straně bylo popsáno několik, většinou familiárních případů nadbytku aromatázy. Klinický obraz spočívá v gynekomastii, zrychleném růstu a předčasném kostním zrání v důsledku nadměrné periferní syntézy estrogenů. Stratakis a kol. popsali rodinu se syndromem nadbytku aromatázy, u níž se zdálo, že příčinou syndromu je nepřiměřeně vysoká exprese alternativního prvního exonu. Shozu et al. popsali otce a jeho syna a jednoho nepříbuzného pacienta s nadbytkem aromatázy způsobeným chromozomální přestavbou, která umístila gen aromatázy do sousedství kryptických promotorů. V důsledku toho bylo v tukové tkáni postižených exprimováno nepřiměřené množství aromatázy.
Tyto kazuistiky ilustrují významný podíl estrogenů na zdraví mužů a poukazují na možné indikace a rizika léčby inhibitory aromatázy u mužů. Inhibitory aromatázy lze použít k léčbě nebo prevenci gynekomastie. Mohou být použity ke zvýšení sekrece gonadotropinů, a tím ke stimulaci funkce Leydigových a Sertoliho buněk. Inhibitory aromatázy mohou být použity k prevenci nebo oddálení epifyzárního uzávěru a tím ke zvýšení výšky v dospělosti. Hlavním problémem inhibice aromatázy je možný škodlivý účinek na mineralizaci kostí.
Inhibitory aromatázy
Inhibitory aromatázy jsou klasifikovány buď jako steroidní, nebo nesteroidní, nebo jako inhibitory první, druhé či třetí generace. Steroidní inhibitory, jako je formestan a exemestan, inhibují aktivitu aromatázy tím, že napodobují substrát androstendion. Nesteroidní inhibitory enzymu, jako je anastrozol a letrozol, inhibují aktivitu enzymu vazbou na hemové železo enzymu. Inhibitory aromatázy první generace, jako je aminoglutetimid, jsou relativně slabé a nespecifické; mohou blokovat i jiné steroidogenní enzymy, což vyžaduje suplementaci adrenálních steroidů. Inhibitory třetí generace, jako jsou letrozol a anastrozol, jsou silné a neinhibují příbuzné enzymy. Jsou dobře snášeny a kromě vlivu na metabolismus estrogenů se nezdá, že by jejich užívání bylo spojeno s významnými nežádoucími účinky u žen po menopauze . Ačkoli se uvádí, že inhibice aromatázy anastrozolem a letrozolem se blíží 100 %, podávání těchto inhibitorů mužům zcela nepotlačí plazmatické hladiny estradiolu. U mužů inhibitory aromatázy třetí generace sníží průměrný poměr estradiol/testosteron v plazmě o 77 % . Toto zjištění pravděpodobně souvisí s vysokými plazmatickými koncentracemi testosteronu, hlavního prekurzoru pro syntézu estradiolu u dospělých mužů. Vzhledem k tomu, že inhibice aromatázy je závislá na dávce, předpokládá se, že aromatáza je méně potlačena ve varlatech ve srovnání s tukovou a svalovou tkání, což vysvětluje neúplnou účinnost inhibice aromatázy u mužů. Aktivita aromatázy je ve varlatech vysoká a molární poměr testosteronu k letrozolu je ve varlatech ve srovnání s tukovou a svalovou tkání mnohem vyšší. Při potlačení syntézy testosteronu a estradiolu ve varlatech a exogenním podávání testosteronu v kombinaci s letrozolem je však poměr estradiol/testosteron potlačen o 81 % , což se jen nepatrně liší od potlačení tohoto poměru u intaktních mužů po léčbě letrozolem. Toto neúplné potlačení lze považovat za výhodné, neboť zabraňuje nadměrnému snížení hladiny estrogenů u mužů a možným souvisejícím nežádoucím účinkům. U postmenopauzálních žen s karcinomem prsu snižuje dlouhodobé užívání silných inhibitorů aromatázy hladiny cirkulujícího estradiolu o 88 % a je spojeno s nežádoucími účinky na kosti . Vzhledem k mnohem vyšším hladinám estrogenů u léčených mužů je třeba zjistit, zda to platí i pro muže.
Vliv inhibice aromatázy na uvolňování luteinizačního hormonu a produkci testosteronu
Z experimentálních důkazů a z klinických pozorování je dobře známo, že estradiol má silné účinky na uvolňování gonadotropinů u mužů. Modulace plazmatických hladin estradiolu v rámci mužského fyziologického rozmezí je spojena se silnými účinky na plazmatické hladiny LH prostřednictvím účinku na úrovni hypofýzy . Snížení hladiny estradiolu podáváním inhibitoru aromatázy je spojeno se zvýšením hladiny LH, folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a testosteronu . Inhibitory aromatázy byly proto navrženy jako nástroj ke zvýšení hladiny testosteronu u mužů s nízkou hladinou testosteronu. Vzhledem ke způsobu jejich účinku je použití inhibitorů aromatázy omezeno na muže s alespoň určitou zbytkovou funkcí hypotalamo-hypofyzárně-gonadální osy. Proto byly inhibitory aromatázy testovány u starších mužů trpících tzv. pozdním hypogonadismem nebo částečným nedostatkem androgenů. Stárnutí u mužů je spojeno s postupným poklesem celkové a volné hladiny testosteronu v důsledku kombinované testikulární a hypotalamické dysfunkce. Pokles hladiny testosteronu se podílí na patogenezi fyzické slabosti u starších mužů. U starších mužů se známkami a příznaky nedostatku androgenů a jednoznačně nízkou hladinou testosteronu v plazmě se proto doporučuje léčba androgeny .
Inhibitory aromatázy mohou být atraktivní alternativou tradiční substituce testosteronu u starších mužů, protože tyto látky lze podávat perorálně jednou denně a mohou vést k fyziologickému 24hodinovému profilu testosteronu. Kromě toho je zneužití inhibitorů aromatázy nepravděpodobné, protože hladiny testosteronu nebudou stimulovány na značně suprafyziologické hodnoty. Malá kontrolovaná studie prokázala, že anastrozol v dávce 1 mg denně po dobu 12 týdnů povede ke zdvojnásobení průměrné hladiny biologicky dostupného testosteronu u starších mužů . Novější studie rovněž prokázala mírný, ale významný účinek inhibice aromatázy na hladiny estradiolu a testosteronu u starších mužů . Léčba atamestanem v dávce 100 mg jednou denně vedla po 36 týdnech ke 40% zvýšení celkové hladiny testosteronu . Nebyly však pozorovány žádné příznivé účinky na svalovou sílu, tělesné složení nebo hodnocení kvality života. Podobné zvýšení hladin testosteronu při absenci účinků na tělesné složení a sílu bylo zaznamenáno ve studii, v níž byli starší muži s hraničně nízkými hladinami testosteronu v séru léčeni anastrozolem po dobu 1 roku . Existuje řada možných vysvětlení absence jasného účinku léčby. Především šlo o relativně malý počet studovaných osob. Navíc průměrné výchozí hladiny testosteronu v léčených skupinách byly v normálním rozmezí pro mladé dospělé muže nebo jen mírně pod ním a relativní zvýšení hladin testosteronu mohlo být příliš malé. Bylo navrženo, že muži s nejnižšími výchozími hladinami testosteronu mají ze substituce testosteronem největší prospěch . A konečně, snížená hladina estradiolu mohla ovlivnit očekávaný nárůst libové tělesné hmotnosti . Tato pozorování nastiňují závažné omezení použití inhibitorů aromatázy u starších mužů; stimulační účinek na hladinu testosteronu může být příliš slabý, zejména u mužů s nejnižší výchozí hladinou testosteronu, kteří by z toho potenciálně měli největší prospěch.
Účinky inhibice aromatázy u obézních mužů
Periferní aromatizace androgenů je zvýšena u osob se zvýšeným indexem tělesné hmotnosti . Masivně obézní muži vykazují výrazně zvýšené plazmatické koncentrace estradiolu a nízké koncentrace testosteronu . Ve třech malých studiích byl morbidně obézním mužům podáván letrozol nebo testolakton ke zlepšení hladiny testosteronu . Léčba vedla u všech subjektů k normalizaci hladin testosteronu při současném potlačení původně zvýšených hladin estradiolu . Tato normalizace poměru estradiol/testosteron by mohla být výhodná vzhledem k supresivním účinkům testosteronu na expresi estrogenového receptoru β, který sám o sobě v přítomnosti vysokých hladin estradiolu může potlačovat expresi GLUT-4, což vede k necitlivosti na inzulin . Kazuistika popisuje případ morbidně obézního neplodného muže, u kterého se po podobné léčbě anastrozolem normalizovala osa hypofýza-testis, spermatogeneze a plodnost . Hladina testosteronu se však zlepší také při snížení hmotnosti , což je intervence volby u obézních mužů s nízkou hladinou testosteronu nebo bez ní.
Vliv inhibice aromatázy na uvolňování folikulostimulačního hormonu a spermatogenezi
Ačkoli je uvolňování FSH primárně pod kontrolou inhibinu, cirkulující estradiol má u mužů podstatný vliv na hladinu FSH . Inhibice aromatázy vede u eugonadálních mužů k trojnásobnému zvýšení hladiny FSH a může potenciálně stimulovat produkci spermií. Dřívější studie využívající tamoxifen nebo klomifen ke zvýšení hladiny FSH neprokázaly jednoznačné důkazy o účinnosti tohoto přístupu . Nekontrolované studie s použitím anastrozolu, testolaktonu nebo letrozolu prokázaly určité důkazy o pozitivním vlivu na koncentraci a pohyblivost spermií . Jedna dvojitě zaslepená zkřížená studie s použitím testolaktonu však neprokázala významné zlepšení kvality spermií u mužů s oligospermií . Novější studie, v níž byl k léčbě tamoxifenem u mužů s idiopatickou oligoastenoteratozoospermií a sníženým poměrem testosteronu k estradiolu po léčbě samotným tamoxifenem přidán anastrozol, naznačila zvýšenou míru otěhotnění ve srovnání se skupinou bez přidání inhibitoru aromatázy . Nakonec bylo popsáno, že předléčba inhibitory aromatázy vedla k pozitivním výsledkům odběru testikulárních spermií u pacientů s Klinefelterovým syndromem s nízkými koncentracemi testosteronu před léčbou: muži, z jejichž varlat byly získány spermie, vykazovali vyšší hladiny testosteronu po léčbě a poměr testosteronu k estradiolu ve srovnání s muži, u nichž se nepodařilo získat žádné spermie, zatímco hladiny testosteronu, LH a FSH před léčbou nepředpovídaly výsledek léčby .
Vliv inhibice aromatázy na kostní metabolismus a epifyzární uzávěr
Estrogeny jsou nezbytné pro epifyzární zrání u chlapců. Inhibitory aromatázy proto mohou být použity ke snížení hladiny estradiolu a tím ke zpomalení epifyzárního zrání. Tento přístup se osvědčil u vzácných stavů, jako je syndrom nadbytku aromatázy a vysoké hladiny estrogenů způsobené nádory ze Sertoliho buněk u chlapců s Peutz-Jeghersovým syndromem . U chlapců s familiární mužskou předčasnou pubertou v důsledku aktivačních mutací receptoru LH, známých také jako testotoxikóza, je léčbou volby léčba antiandrogeny v kombinaci s inhibitorem aromatázy, aby se zabránilo účinkům na kosti. V dřívější studii se ukázala jako účinná kombinace spironolaktonu a testolaktonu , zatímco v pozdějších studiích byla použita kombinace bikalutamidu a anastrozolu .
Inhibice aromatázy byla studována také u chlapců s idiopatickým malým vzrůstem. Chlapci s průměrným věkem 11 let na začátku studie byli léčeni letrozolem 2,5 mg jednou denně nebo placebem po dobu 2 let . Léčba letrozolem byla spojena s vyššími plazmatickými hladinami gonadotropinů a testosteronu u chlapců, kteří během studie vstoupili do puberty. Navzdory této skutečnosti byly plazmatické hladiny estradiolu ve skupině léčené letrozolem většinou nižší. Obě skupiny vykazovaly podobnou rychlost růstu, ale kostní věk postupoval výrazně pomaleji ve skupině s letrozolem, což vedlo k nárůstu předpokládané výšky v dospělosti o 5,9 cm. Skutečnost, že rychlost růstu nebyla ovlivněna, je pozoruhodná ve světle pozorování, že u dospělých mužů léčených kombinací testosteronu a anastrozolu byly reakce na sekretagoga GH menší než u mužů léčených kombinací testosteronu a placeba; koncentrace GH a IGF-1 pozitivně korelovaly s hladinami estradiolu . Také u chlapců léčených letrozolem, u nichž byla léčba zahájena na začátku puberty, byly hladiny IGF-I nižší než u kontrol léčených placebem . Podle očekávání vykazovali chlapci s deficitem GH léčení GH a anastrozolem větší nárůst výšky než jejich kontroly léčené pouze GH .
Chlapci s konstitučním opožděním puberty jsou obvykle na svůj věk malí a konečná výška v dospělosti je často v rozmezí nízké normy. Tito chlapci mohou být léčeni androgeny k navození puberty. Ačkoli testosteron indukuje rychlost růstu, estrogeny aromatizované z testosteronu urychlí epifyzární zrání a z tohoto důvodu dále sníží výšku dospělého člověka. Kombinace testosteronu a letrozolu byla proto testována u chlapců s konstitučním opožděním puberty. Tato kombinovaná léčba účinně zvýšila rychlost růstu, ale epifyzární zrání bylo ve skupině léčené letrozolem pomalejší, což vedlo k významnému zvýšení předpokládané výšky v dospělosti .
Vliv inhibice aromatázy na mužský prs
Inhibitory aromatázy jsou široce předepisovány pro karcinom prsu reagující na hormony u postmenopauzálních žen. Je dobře známo, že inhibice aromatázy vede k dramatickému snížení nádorových koncentrací estrogenů . Jelikož gynekomastie u mužů pravděpodobně vzniká v důsledku nerovnováhy mezi působením androgenů a estrogenů, byla inhibice aromatázy testována jako léčba gynekomastie u chlapců. Léčba anastrozolem denně po dobu 6 měsíců však nevedla k významnému zlepšení ve srovnání s placebem . To je v souladu s údaji shrnutými v nedávném přehledu , který popisuje podobné odpovědi na placebo, tamoxifen a anastrozol v řadě observačních studií. Anastrozol byl také studován u skupiny pacientů s karcinomem prostaty léčených bikalutamidem, antagonistou androgenů. Dávka 1 mg denně se jevila jako mírně účinná proti vzniku gynekomastie. Tamoxifen byl však v prevenci gynekomastie u těchto mužů mnohem účinnější . Vzhledem k těmto neuspokojivým výsledkům se inhibitory aromatázy nedoporučují jako léčba první volby gynekomastie u mužů.
Údajů o léčbě nádorů mléčné žlázy u mužů inhibitory aromatázy je málo a naznačují, že tato léčebná metoda pravděpodobně nebude úspěšná kvůli nežádoucímu účinku zvýšení hladiny testosteronu, což znemožňuje dosáhnout nízkých hladin estradiolu, kterých se po této léčbě dosahuje u žen po menopauze . Ani kombinace s analogem GnRH s cílem zabránit tomuto zvýšení nepřinesla příznivé výsledky .
Bezpečnost a obavy týkající se inhibitorů aromatázy u mužů
Rozsáhlé zkušenosti s inhibitory aromatázy třetí generace u postmenopauzálních žen neodhalily závažné nežádoucí účinky související s jejich užíváním. Dlouhodobé užívání u postmenopauzálních žen je spojeno s mírným zvýšením kostní resorpce a mírným snížením BMD ve srovnání s placebem . Jak bylo nastíněno výše, nízká BMD je charakteristickým znakem deficitu aromatázy, ale také u normálních mužů většina průřezových studií ukázala, že hladiny biologicky dostupného nebo celkového estradiolu souvisejí s BMD . Hlavní obavou spojenou s inhibicí aromatázy u mužů je tedy negativní vliv, který může mít na kostní metabolismus. Ve většině studií využívajících inhibitory aromatázy u mužů se hladiny estradiolu snížily jen mírně. Navíc je potlačení plazmatických hladin estradiolu u mužů spojeno se zvýšením hladin gonadotropinů, které stimulují produkci testosteronu, hlavního prekurzoru pro syntézu estradiolu. Khosla a kol. navrhli hranici biologicky dostupného estradiolu 30 pM, pod níž se BMD jeví jako silně a negativně spojená s plazmatickou koncentrací biologicky dostupného estradiolu u mužů. Prahové hodnoty by měly být interpretovány s velkou opatrností, protože do značné míry závisí na metodách použitých k měření celkové nebo biologicky dostupné hladiny estradiolu. Tito autoři použili k měření hladin biologicky dostupného estradiolu srážení síranu amonného, zatímco kdyby vypočítali hladiny biologicky dostupného estradiolu pomocí populární Sodergardovy rovnice, mohla být jimi navržená prahová hodnota až 75 pM. V experimentálních podmínkách bylo selektivní vysazení estradiolu u mužů spojeno se zvýšením markerů kostní resorpce . V dosud publikovaných studiích se zdálo, že inhibice aromatázy u mužů není v řadě studií spojena s nežádoucími účinky na kost , ale v novější studii byl po jednom roce léčby starších mužů anastrozolem pozorován pokles BMD páteře . Jedna krátkodobá studie navíc neprokázala nepříznivé účinky inhibice aromatázy u starších mužů na kardiovaskulární markery. Není však jasné, zda tento závěr platí i pro chlapce: u chlapců léčených pro opožděný nástup puberty byly pozorovány deformace obratlů . Hyperandrogenismus vyvolaný léčbou inhibitory aromatázy může mít navíc za následek snížení HDL-cholesterolu a zvýšení hladiny hemoglobinu , což ukazuje na nutnost sledování během léčby. Stejná skupina výzkumníků dospěla k závěru, že u skupiny prepubertálních chlapců nebylo možné zjistit žádné účinky letrozolu na kognitivní výkonnost . U skupiny starších mužů, kteří dostávali exogenní testosteron enentát, zabránilo přidání anastrozolu k injekčně podávanému androgenu androgenem navozenému zlepšení verbální paměti, ale neovlivnilo speciální paměť .
.