Hyperchloremická acidóza

Ledviny udržují acidobazickou rovnováhu rekuperací bikarbonátů a vylučováním kyselin. Většina stavů, které postihují ledviny, způsobuje úměrnou současnou ztrátu glomerulární a tubulární funkce. Ztráta glomerulární funkce (spojená se sníženou rychlostí glomerulární filtrace ) vede k zadržování mnoha konečných produktů metabolismu, včetně aniontů různých organických a anorganických kyselin a močoviny. Ztráta tubulární funkce zabraňuje ledvinám vylučovat vodíkové kationty (H+), a tím způsobuje metabolickou acidózu. Rozvoj azotémie, retence aniontů a acidózy je definován jako uremická acidóza, která není hyperchloremická.

Termín hyperchloremická acidóza (tj. RTA) označuje různorodou skupinu tubulárních poruch, oddělených od glomerulárního poškození, charakterizovanou poruchou acidifikace moči bez retence močoviny a aniontů. RTA proto obvykle není doprovázena významným poklesem GFR. Tyto poruchy lze rozdělit do 2 obecných kategorií, proximální (typ II)a distální (typy I a IV).

Proximální renální tubulární acidóza (typ II ; pRTA)

Proximální stočený tubulus (PCT) je hlavním místem reabsorpce filtrovaného bikarbonátu. U proximální RTA (pRTA) je reabsorpce bikarbonátu defektní. Proximální RTA se zřídka vyskytuje jako izolovaný defekt transportu bikarbonátu a obvykle je spojena s více defekty transportu v PCT; proto může docházet také ke ztrátám glukózy, aminokyselin, fosfátu, kyseliny močové a dalších organických aniontů, jako je citrát, močí (Fanconiho syndrom).

Značným rysem pRTA typu II je, že neprogreduje, a když se sérový bikarbonát sníží přibližně na 15 mEq/l, vytvoří se nové transportní maximum pro bikarbonát a proximální tubulus je schopen reabsorbovat veškerý filtrovaný bikarbonát. Frakční exkrece hydrogenuhličitanu (FE) vyšší než 15 % při normální hodnotě hydrogenuhličitanu v plazmě po zatížení hydrogenuhličitanem je diagnostická pro pRTA. Naproti tomu u distální RTA (dRTA) je frakční exkrece bikarbonátu při nízkých a normálních hladinách bikarbonátu vždy nižší než 5 %. Dalším rysem pRTA je, že pH moči může být při zatížení kyselinou sníženo na méně než 5,5.

Patogenetické mechanismy zodpovědné za tubulární defekt u osob s pRTA nejsou zcela objasněny. Defektní sekrece nebo funkce pumpy, konkrétně aberace ve funkci protonové pumpy (), Na+/H+ antiporteru a Na+/K+ ATPázy bazolaterální membrány, zhoršují reabsorpci bikarbonátu. Deficit karboanhydrázy (CA) v membráně na hranici kartáčku nebo její inhibice má rovněž za následek ztrátu bikarbonátu. Konečně strukturální poškození luminální membrány se zvýšeným influxem bikarbonátu nebo selhání odchodu generovaného bikarbonátu je navrhovaným mechanismem, který v současné době nemá silnou experimentální oporu.

Distální renální tubulární acidóza (dRTA)

Distální nefron, především sběrný kanálek (CD), je místem, kde pH moči dosahuje nejnižších hodnot. Nedostatečná sekrece a exkrece kyselin způsobuje systémovou acidózu. Metabolická acidóza vznikající sekundárně v důsledku snížené sekrece kyselin ledvinami při absenci výrazného poklesu GFR a charakterizovaná normálním AG je způsobena onemocněními, která se obvykle sdružují pod pojem dRTA. Ty se dále dělí na hypokalemickou (typ I) a hyperkalemickou (typ IV) RTA.

Do 70. let 20. století byla dRTA považována za jedinou poruchu způsobenou neschopností udržet strmý gradient H+ přes distální nefron, a to buď v důsledku neschopnosti vylučovat H+, nebo v důsledku zvýšené zpětné difuze H+ přes abnormálně propustný distální nefron. Bylo prokázáno, že strukturální poškození nefronu z různých zdrojů má za následek různé patogenetické mechanismy.

Vylučování močového amoniaku (NH4+) představuje největší část reakce ledvin na akumulaci metabolických kyselin. Pacienti s dRTA nejsou schopni vylučovat amoniak v množství, které by odpovídalo normální rychlosti produkce kyselin v těle. U některých forem syndromu se může tvořit maximálně kyselá moč, což svědčí o schopnosti vytvořit maximální gradient H+. I přes maximálně kyselou moč je však celkové množství vylučovaného amoniaku nízké. U jiných forem nemůže pH moči dosáhnout maximální acidity navzdory systémové acidemii, což svědčí o nízké schopnosti sekrece H+ ve sběrném kanálku.

V přítomnosti systémové acidemie souvisí nízká míra vylučování amoniaku močí buď se sníženou produkcí amoniaku buňkami PCT, nebo s neschopností akumulovat amoniak v distálním stočeném tubulu (DCT) a vylučovat ho močí. Snížená produkce amoniaku je pozorována u hyperkalemických typů dRTA, známých také jako RTA typu IV, protože hyperkalemie způsobuje intracelulární alkalózu s následnou poruchou tvorby a vylučování amoniaku renálními tubulárními buňkami. Sekrece kyseliny je tak snížena z důvodu nedostatku močových pufrů. Tento typ acidózy je pozorován také u časného selhání ledvin v důsledku snížení hmotnosti ledvin a snížené produkce amoniaku ve zbývajících proximálních tubulárních buňkách.

Genetika

Studie Palazzo et al. zjistila, že ve skupině sporadických případů primární dRTA klinické rysy nenaznačují, který ze tří genů, které se na tomto stavu podílejí – SLC4A1, ATP6V0A4 nebo ATP6V1B1 – je u konkrétních pacientů zodpovědný za jeho existenci.

Alonso-Varela et al však uvedli, že u studovaných pacientů s mutacemi SLC4A1 se dRTA projevila později než v případech spojených s mutacemi ATP6V0A4 nebo ATP6V1B1. Badatelé také zjistili, že u pacientů s defektem SLC4A1 byly sérové hladiny draslíku spíše normální nebo méně snížené. Kromě toho většina pacientů s mutacemi ATP6V1B1 měla v době diagnózy ztrátu sluchu ve srovnání se 17 % a 0 % pacientů s defekty ATP6V0A4, respektive SLC4A1.

Palazzo et al zjistili, že v recesivních případech primární dRTA se mutace v ATP6V0A4 vyskytovaly stejně často jako mutace v ATP6V1B1.

Hypokalemická (klasická) distální renální tubulární acidóza (typ I)

U hypokalemické dRTA, známé také jako klasická RTA nebo RTA typu I, je nedostatek sekundárně způsoben 2 hlavními patofyziologickými mechanismy: (

Pokud převažuje sekreční defekt, snížená sekrece protonů (H+) nedokáže maximálně snížit pH moči. Snížení tvorby titrovatelné acidity (TA) a zachycování a vylučování amoniaku vede k systémové acidóze. Mechanismus hypokalémie je nejasný, ale mezi hypotézy patří (1) zvýšený únik K+ do lumen, (2) objemová kontrakce způsobená ztrátami sodíku močí a vedoucí ke stimulaci aldosteronem, která zvyšuje ztráty draslíku, a (3) snížená proximální reabsorpce K+ v důsledku acidémie a hypokapnie.

Pokud převažuje defekt permeability, CD protonová pumpa funguje normálně, ale vysoká intratubulární koncentrace H+ se rozptyluje v důsledku abnormální permeability tubulárního epitelu.

Další klinicky významnou jednotkou je neúplná distální renální tubulární acidóza. Je považována za variantu/mírnější formu (forme fruste) RTA typu I, u které je plazmatická koncentrace bikarbonátu normální, ale dochází k poruše tubulární sekrece kyseliny. Denní čisté vylučování kyselin je však udržováno zvýšenou amoniakalizací. Je přítomna hyperkalciurie a hypocitraturie, takže je sklon k nefrolitiáze a nefrokalcinóze. Většinou se jedná o případy idiopatické tvorby kalciumfosfátových kamenů, příbuzné jedinců s RTA nebo s nevysvětlitelnou osteoporózou. Každý idiopatický kamenobijec by měl být vyšetřen, aby se vyloučila neúplná RTA typu I (infuzí NH4Cl).

Hyperkalemická distální renální tubulární acidóza (typ IV)

Patogeneze hyperkalemické dRTA, nejčastější RTA, se připisuje jednomu ze 2 mechanismů: (

Typ související s napětím je vzácnější a předpokládá se, že je způsoben nedostatečným negativním intratubulárním elektrochemickým potenciálem v kortikálním sběrném kanálku. To následně způsobuje nedostatečnou sekreci protonů a draslíku se sníženým zachycováním a vylučováním amoniaku a sníženým vylučováním draslíku.

Nedostatečná tvorba napětí může být sekundární v důsledku několika faktorů, včetně (1) podávání některých léků, jako je amilorid; (2) strukturálních defektů, které inhibují aktivní reabsorpci sodíku, jako je srpkovitá nefropatie; (3) závažné omezení reabsorpce sodíku v distálním tubulu z důvodu proximální avidity sodíku, sekundárně při onemocněních, jako je cirhóza; a (4) zvýšená propustnost epitelu pro chloridy, která způsobuje zvýšenou reabsorpci a brání vzniku negativního napětí spojeného s reabsorpcí sodíku.

Častější forma hyperkalemické dRTA je způsobena rezistencí nebo nedostatkem aldosteronu. Mezi postulované mechanismy patří následující:

• Destrukce juxtaglomerulárních buněk

• Snížená sympatická denervace juxtaglomerulárního aparátu (JGA)

• Snížená produkce prostacyklinu, způsobující snížení produkce renin-aldosteronu

• Primární hypoaldosteronismus

• Sekundární hypoaldosteronismus z dlouhodobého užívání heparinu

Aldosteron zvyšuje absorpci Na+ a negativní intratubulární elektrochemický potenciál. Zvyšuje také propustnost luminální membrány pro draslík a stimuluje bazolaterální Na+/K+/ATPázu, což způsobuje zvýšené ztráty draslíku močí. Protože aldosteron také přímo stimuluje protonovou pumpu, lze očekávat, že nedostatek aldosteronu nebo jeho rezistence způsobí hyperkalémii a acidózu. Dalším významným faktorem snižujícím čisté vylučování kyselin je inhibice amoniakalizace v důsledku hyperkalémie (která způsobuje intracelulární alkalózu).

Studie provedená Tsengem et al naznačila, že u kojenců s infekcí močových cest (UTI), ale bez identifikovatelných rizikových faktorů pro hyperkalemickou dRTA, mohou být mutace v genu NR3C2 faktorem vzniku této formy RTA jako komplikace UTI.

Průjem při ztrátě alkálií

Průjem je nejčastější příčinou zevní ztráty alkálií vedoucí k metabolické acidóze. Biliární, pankreatický a duodenální sekret jsou zásadité a jsou schopny neutralizovat kyselost žaludečního sekretu. Za normální situace dochází díky luminálnímu Na+/H+ výměníku v jejunální sliznici k účinné reabsorpci hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3), a proto normálně 100 ml stolice vyloučené denně obsahuje velmi malé množství hydrogenuhličitanu.

Rozvoj průjmových stavů a zvýšený objem stolice (potenciálně několik L/d) může způsobit denní ztrátu několika set milimolů hydrogenuhličitanu. K části těchto ztrát nemusí dojít jako ke ztrátě samotného hydrogenuhličitanu; místo toho střevní flóra produkuje organické kyseliny, které titrují hydrogenuhličitan, což má za následek ztrátu organických aniontů ve stolici, která odpovídá titrovanému hydrogenuhličitanu. Protože průjmová stolice má vyšší koncentraci bikarbonátu než plazma, je výsledkem metabolická acidóza s deplecí objemu. Průjem může být také způsoben zevní pankreatickou, biliární nebo tenkostřevní drenáží, ileem, ureterosigmoidostomií, jejunální kličkou nebo ileální kličkou, což vede k hyperchloremické metabolické acidóze.

Jiné příčiny alkalických ztrát

Další gastrointestinální stavy spojené se zevními ztrátami tekutin mohou také vést k velkým ztrátám alkálií. Patří mezi ně střevní píštěle a drenáž žlučových, pankreatických a střevních sekretů; ileus sekundárně způsobený střevní obstrukcí, při kterém se může v zablokovaném střevním lumen nahromadit až několik litrů alkalické tekutiny; a vilózní adenomy, které vylučují tekutinu s vysokým obsahem bikarbonátů.

Mezi léky, které zvyšují ztráty hydrogenuhličitanů z trávicího traktu, patří chlorid vápenatý, síran hořečnatý a cholestyramin.

Příčiny proximální renální tubulární acidózy

Příčin proximálního tubulárního úbytku hydrogenuhličitanů je mnoho. Selektivní defekt (např. izolovaný bikarbonátový wasting) se může vyskytovat jako primární porucha (bez zjevného přidruženého onemocnění), která může být geneticky přenosná nebo se vyskytuje v přechodné formě u kojenců.

Změny aktivity CA prostřednictvím léků, jako je acetazolamid, sulfanilamid a mafenid acetát, způsobují bikarbonátový wasting. Osteopetróza s deficitem CA II a geneticky přenesený a idiopatický deficit CA rovněž spadají do kategorie selektivních defektů.

Generalizovaný defekt PCT spojený s mnohočetnými dysfunkcemi PCT se může vyskytovat také jako primární porucha u sporadických a geneticky přenesených forem. Vyskytuje se také v souvislosti s geneticky přenášenými systémovými onemocněními, včetně Wilsonovy choroby, cystinózy a tyrosinémie, Loweova syndromu, dědičné intolerance fruktózy, deficitu pyruvátkarboxylázy, metachromatické leukodystrofie a metylmalonové acidémie.

Proximální RTA se také vyskytuje u stavů spojených s chronickou hypokalcemií a sekundární hyperparatyreózou, jako je nedostatek vitaminu D nebo rezistence na vitamin D. Dysproteinemické stavy, jako je mnohočetný myelom a monoklonální gamapatie, jsou rovněž spojeny s pRTA.

Léky nebo toxiny, které mohou vyvolat pRTA, zahrnují streptozotocin, olovo, rtuť, L-arginin, kyselinu valproovou, gentamicin, ifosfamid a zastaralý tetracyklin.

Mezi tubulointersticiální stavy ledvin, které jsou spojeny s pRTA, patří transplantace ledvin, Sjögrenův syndrom a medulární cystické onemocnění. Mezi další renální příčiny patří nefrotický syndrom a amyloidóza.

Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) a hyperparatyreóza mohou rovněž způsobit pRTA.

Souhrn příčin pRTA (typ II) je následující:

• Primární – familiární nebo sporadické

• Dysproteinemické stavy – mnohočetný myelom (pRTA a dRTA), amyloidóza (pRTA a dRTA), onemocnění lehkých řetězců (LCD), kryoglobulinemie a monoklonální gamapatie

• Stavy související s CCA – Osteopetróza (nedostatek karboanhydrázy II), acetazolamid a mafenid

• Drogová nebo toxická nefropatie – Olovo, kadmium, rtuť, streptozotocin, zastaralý tetracyklin a ifosfamid (pRTA a dRTA)

• Hereditární poruchy – Cystinóza, galaktosemie, Wilsonova choroba, dědičná intolerance fruktózy, glykogenóza (GSD) typu I, tyrosinémie a Loweův syndrom

• Intersticiální onemocnění ledvin – Sjögrenův syndrom, medulární cystická choroba (pRTA a dRTA), balkánská nefropatie, a rejekce transplantované ledviny (pRTA a dRTA)

• Různé – PNH, malignity, nefrotický syndrom, a chronická trombóza renálních žil (CRVT)

Příčiny hypokalemické (klasické) distální renální tubulární acidózy (typ I)

Primární dRTA byla popsána ve sporadické a geneticky přenosné formě.

Autoimunitní poruchy, jako je hypergamaglobulinemie, kryoglobulinemie, Sjögrenův syndrom, tyreoiditida, idiopatická plicní fibróza, chronická aktivní hepatitida (CAH), primární biliární cirhóza (PBC), systémový lupus erythematodes (SLE) a systémová vaskulitida, mohou být spojeny s dRTA.

Distální RTA může být sekundární v důsledku geneticky podmíněných systémových onemocnění, včetně Ehlers-Danlosova syndromu, hereditární eliptocytózy, srpkovité anémie, Marfanova syndromu, deficitu nebo alterace CA I, medulární cystické choroby a neuroaxiální dystrofie.

Mezi poruchy spojené s nefrokalcinózou, které způsobují hypokalemickou dRTA, patří primární nebo familiární hyperparatyreóza, intoxikace vitaminem D, mléčně-alkalický syndrom, hypertyreóza, idiopatická hyperkalciurie, dědičná intolerance fruktózy, Fabryho choroba a Wilsonova choroba.

Léky nebo toxiny, které mohou způsobit dRTA, zahrnují amfotericin B, toluen, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), lithium a cyklamát.

Mezi tubulointersticiální stavy spojené s dRTA patří chronická pyelonefritida, obstrukční uropatie, transplantace ledvin, lepra a hyperoxalurie.

Souhrn příčin dRTA (typ I) je následující:

• Primární – Idiopatické, izolované a sporadické

• Tubulointersticiální stavy – Transplantace ledvin, chronická pyelonefritida, obstrukční uropatie a lepra

• Genetické – Familiární, Marfanův syndrom, Wilsonova choroba, Ehlers-Danlosův syndrom, medulární cystická choroba (dRTA a pRTA), a osteopetróza

• Stavy spojené s nefrokalcinózou – Hyperoxalurie, primární hyperkalciurie, hypertyreóza, primární hyperparatyreóza, intoxikace vitaminem D, mléčně-alkalický syndrom a medulární houba ledvin

• Autoimunitní poruchy – Chronická aktivní hepatitida, primární biliární cirhóza, Sjögrenův syndrom (dRTA a pRTA), systémový lupus erythematodes, autoimunitní tyroiditida, plicní fibróza a vaskulitida

• Léky a toxicita – Amfotericin B, analgetika, lithium, toluen, ifosfamid (dRTA a pRTA)

• Hypergamaglobulinemické stavy – Myelom (dRTA i pRTA), amyloidóza (dRTA i pRTA), a kryoglobulinemie

• Různé – Jaterní cirhóza a syndrom získané imunodeficience (AIDS) (možná)

Příčiny hyperkalemické distální renální tubulární acidózy (typ IV)

Nedostatek aldosteronu nebo rezistence na něj je nejčastější příčinou hyperkalemické dRTA. Deficit aldosteronu s nedostatkem glukokortikoidů je spojen s Addisonovou chorobou, bilaterální adrenalektomií a některými enzymatickými defekty steroidogenetických biochemických drah (např. deficit 21-hydroxylázy, deficit 3 beta-hydroxysteroid-dehydrogenázy, deficit desmolázy). Izolovaný nedostatek aldosteronu může být sekundární při stavech nedostatečné sekrece reninu, včetně diabetické nefropatie, tubulointersticiálního onemocnění ledvin, užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), užívání beta-adrenergních blokátorů, onemocnění AIDS/HIV a transplantace ledvin.

Izolovaný nedostatek aldosteronu lze pozorovat také sekundárně při užívání heparinu; při nedostatku kortikosteronmethyl oxidázy (CMO), což je geneticky přenosná porucha; a v přechodné kojenecké formě.

Inhibice enzymu konvertujícího angiotenzin1 (ACE), a to buď endogenně, nebo prostřednictvím inhibitorů ACE, jako je kaptopril, a novější blokátory angiotenzinových receptorů AT1 mohou způsobit hyperkalemickou dRTA.

Rezistence k sekreci aldosteronu je pozorována u pseudohypoaldosteronismu, dětských forem obstrukční uropatie, nefrotoxicity cyklosporinu, transplantace ledvin a užívání spironolaktonu.

Voltážní defekty, které způsobují hyperkalemickou dRTA, lze pozorovat u obstrukční uropatie; srpkovité anémie a při užívání lithia, triamterenu, amiloridu, trimetoprimu nebo pentamidinu.

Různé

Podávání chloridu vápenatého (CaCl2) nebo cholestyraminu (kationtová pryskyřice, která se podává jako její chloridová sůl) může způsobit acidózu z důvodu tvorby uhličitanu vápenatého nebo hydrogenuhličitanové soli cholestyraminu v lumen střeva, která je pak vyloučena stolicí.

Ureterální-GI spojení, jako je ureterosigmoidostomie pro odvedení moči, také způsobují potenciálně závažnou acidózu prakticky u všech pacientů. Tato acidóza je důsledkem retence močového amoniaku přes sliznici tlustého střeva a ztrát bikarbonátu stolicí. Kvůli této komplikaci se v současnosti tento postup z velké části nahrazuje ileálními konduity. Hyperchloremická metabolická acidóza se však stále vyskytuje přibližně u 10 % pacientů s ileálními konduity, zejména pokud je přítomna obstrukce.

Výskyt metabolické acidózy s normální AG je běžný v pozdní fázi diabetické ketoacidózy (DKA). Ta je důsledkem ztráty ketoaniontů močí se sodíkem a draslíkem. Tato vnější ztráta je ekvivalentní ztrátě potenciálního bikarbonátu, protože každý ketoaniont, pokud by byl zadržen a metabolizován, by spotřeboval proton a vytvořil novou molekulu bikarbonátu.

Infuze velkých objemů roztoků obsahujících chlorid sodný a žádné zásady může způsobit hyperchloremickou metabolickou acidózu. Ta je způsobena zředěním preexistujícího bikarbonátu a sníženou renální reabsorpcí bikarbonátu v důsledku objemové expanze.

U pacientů s chronickou respirační alkalózou je snížena renální sekrece kyseliny, ale endogenní produkce kyseliny a reabsorpce chloridu jsou normální, což vede ke snížené plazmatické koncentraci bikarbonátu a zvýšené koncentraci chloridu. Při nápravě hypokapnie se při návratu PaCO2 k normálu odhalí přechodná metabolická acidóza, která se brzy sama upraví.

.