US Pharm. 2018;43(9):21-26.
ABSTRAKT: Hormonální substituční terapie (HRT) je nejúčinnější léčbou vazomotorických a genitourinárních symptomů spojených s menopauzou. Nežádoucí účinky spojené s HRT jsou závislé na různých faktorech, včetně dávkování, cesty, délky užívání, načasování zahájení a výběru látky. Rozhodnutí o zahájení HRT by mělo zahrnovat posouzení rizik a HRT by měla být individualizována na míru pacientce. Mnoho existujících možností HRT má širokou škálu dávkování a lékových forem. Lékárníci by měli být schopni pacientům poradit ohledně HRT a jejích nežádoucích účinků.
Průměrná žena prožije třetinu svého života v menopauze nebo po ní.1 Léčba menopauzálních symptomů nabývá na významu vzhledem k morbiditám spojeným se stárnutím žen.2 Hormonální substituční terapie (HRT), což je termín označující estrogenovou terapii, kombinovanou estrogen-progesteronovou terapii nebo terapii agonisty či antagonisty estrogenových receptorů, hraje i nadále významnou roli při zmírňování perimenopauzálních a postmenopauzálních symptomů.3 Ačkoli se zkušenosti každé ženy liší, vazomotorické symptomy (VMS) a vulvovaginální symptomy jsou dvě z nejčastějších potíží spojených s hormonálními změnami souvisejícími s menopauzou.4
Menopauzální symptomy
VMS jsou jedny z nejčastějších a nejvíce obtěžujících menopauzálních symptomů. Návaly horka, charakterizované náhlým pocitem horka v horní části hrudníku a obličeje, který trvá 2 až 4 minuty, se vyskytují přibližně u 75 % žen v menopauze.1 Dalšími možnými VMS jsou pocení, bušení srdce a úzkost.1 VMS jsou spojeny se zhoršenou kvalitou spánku, podrážděností, potížemi se soustředěním a sníženou kvalitou života.3 Kromě toho jsou tyto příznaky spojovány s kardiovaskulárními, kostními a kognitivními riziky.5-9 HRT je již dlouho považována za nejúčinnější léčbu VMS.4,10
Kromě obtěžujících VMS se u mnoha žen vyskytují vulvovaginální příznaky. Odhaduje se, že 10-40 % žen trpí vaginální atrofií.3 Vaginální atrofie může způsobovat bolest, pálení a svědění vulvy, vaginální suchost, vaginální výtok, dyspareunii (obtížný nebo bolestivý pohlavní styk) a špinění nebo krvácení po pohlavním styku.1 Tyto příznaky se obvykle objevují v pozdní postmenopauzální fázi a mohou vést k nepříjemným pocitům z těsně přiléhavého oblečení, při sezení nebo cvičení nebo při sexuální aktivitě.1 K léčbě vulvovaginálních příznaků se obvykle doporučuje lokální HRT.1
Kromě zmírnění výše uvedených symptomů existují důkazy, že standardní nízké dávky HRT mohou také zabránit postmenopauzálním zlomeninám kyčlí, páteře a jiných než páteřních kloubů.10 Přínosy HRT při VMS a genitourinárních symptomech zahrnují zlepšení hyperaktivního močového měchýře, snížení poruch spánku, snížení rizika diabetu 2. typu, potenciální ochranu před ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a infarktem myokardu, snížení rizika osteoporózy nebo zlomenin a potenciální snížení úmrtnosti ze všech příčin.1,10 Přínosy HRT pro hustotu kostí se však po jejím vysazení rychle snižují. Navíc, ačkoli některé přípravky mají schválení FDA pro prevenci osteoporózy, žádný z nich není v současné době schválen pro léčbu osteoporózy. Mezi hlavní rizika spojená s užíváním těchto přípravků patří žilní tromboembolie (VTE), ischemická cévní mozková příhoda, zvýšený výskyt rakoviny děložní sliznice (pokud je u ženy s dělohou užíván nekompenzovaný estrogen) a zvýšené riziko rakoviny prsu při užívání HRT déle než 3 až 5 let.4,10
Dostupné přípravky HRT
K dispozici je široká škála přípravků HRT v různých lékových formách.4 Z perorálních přípravků jsou na výběr konjugované koňské estrogeny (CEE), mikronizovaný 17-beta estradiol (mikronizovaný pro zlepšení absorpce), esterifikované estrogeny, ethinyl estradiol (vysoce účinný estrogenový přípravek, který se pro HRT používá v mnohem nižších dávkách než pro perorální antikoncepci), kombinované tablety estrogen-progestin a kombinované tablety CEE/bazedoxifen.4
K léčbě menopauzálního VMS a prevenci osteoporózy jsou ve Spojených státech k dispozici tablety CEE/bazedoxifenu, kombinace estrogenu a selektivního modulátoru estrogenových receptorů. V této kombinaci bazedoxifen zabraňuje estrogeny indukované hyperplazii endometria, takže podávání progestinu není nutné. Bazedoxifen je však spojen se zvýšeným rizikem VTE.4 Užívání bazedoxifenu bylo shledáno bezpečným, pokud bylo studováno po dobu až 7 let při léčbě osteoporózy, ale tato kombinace byla studována pouze po kratší dobu.11,12 Studie VMS trvající až 2 roky neprokázaly zvýšení výskytu citlivosti prsů ani rizika rakoviny prsu.3 Současná doporučení doporučují použití CEE/bazedoxifenu u postmenopauzálních žen s dělohou a bez kontraindikací k léčbě VMS a k prevenci úbytku kostní hmoty, ale nespecifikují délku léčby.1 Na základě dostupných důkazů se léčba VMS pomocí CEE/bazedoxifenu po dobu až 2 let jeví jako bezpečná; bezpečnost použití po 2 letech zůstává nejasná.
HRT je k dispozici také v různých lokálních aplikacích. K dispozici jsou transdermální náplastové přípravky 17-beta estradiolu nebo kombinace estrogen-progestin. Mezi další lokální přípravky patří gelové sáčky nebo dávkovací pumpy, spreje a emulze.4 V úvahu přicházejí také depotní injekce, které se však v rámci HRT používají jen zřídka.4 Přehled dostupných systémových přípravků HRT je uveden v TABULCE 1.13-15
Při převodu z jedné lékové formy na druhou lze rozdíly ve způsobu podání a účinnosti přípravku zohlednit pomocí odhadovaných dávkových ekvivalentů.4 Dávkové ekvivalenty pro perorální přípravky jsou následující: 1 mg mikronizovaného 17-beta estradiolu odpovídá 1,25 mg piperazin estron sulfátu. Při přepočtu mezi perorálními a transdermálními estrogenovými přípravky se 0,05 mg/24 hodin transdermálně rovná přibližně 0,625 mg denně perorálně.4
Lokální přípravky jsou obecně nízkodávkované a používají se specificky k léčbě příznaků vulvovaginální atrofie.4 Vyšší dávky lze použít k léčbě systémového VMS, ale obecně se to nedoporučuje.4 Lokální přípravky zahrnují vaginální kroužky, tablety a krémy. Přehled dostupných lokálních přípravků HRT naleznete v TABULCE 2.4,13,15
Aktuální doporučené postupy
Tři organizace – American College of Obstetricians and Gynecologists, North American Menopause Society (NAMS) a Endocrine Society – vypracovaly doporučené postupy pro užívání HRT v menopauze. Jak je v těchto pokynech uvedeno, mezi indikace HRT patří léčba VMS související s menopauzou a léčba vulvovaginálních účinků při absenci obtěžujících systémových příznaků.1,3,4 Bylo zjištěno, že estrogen samotný nebo v kombinaci s progestinem snižuje týdenní výskyt VMS o 75 % a významně snižuje závažnost příznaků ve srovnání s placebem.4
U žen mladších 60 let, které jsou méně než 10 let po menopauze, mají obtěžující VMS a nemají kontraindikace HRT ani nadměrné riziko kardiovaskulárních onemocnění nebo karcinomu prsu, se doporučuje užívání pouze estrogenové terapie pro ženy bez dělohy. U pacientek s dělohou se doporučuje přidání progestinu k prevenci hyperplazie endometria a potenciálního karcinomu endometria.1,3,4 V současné době není jasná požadovaná expozice progestinu, ale mnoho poskytovatelů podává progestin ve 14denním cyklu každý měsíc.4 U žen starších 60 let nebo žen, které jsou více než 10 let po menopauze, se místo HRT doporučuje zvážit jinou (nehormonální) terapii.3
U žen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění (KVO; definováno jako >10% desetileté riziko KVO podle nástroje American College of Cardiology/American Heart Association cardiovascular risk estimator) se upřednostňuje nehormonální terapie.3 U žen se středním rizikem KVO se upřednostňuje transdermální estrogen s progestinem nebo bez něj před perorální léčbou, protože tyto přípravky mají menší vliv na krevní tlak, lipidy a metabolismus sacharidů.1 U pacientek se zvýšeným rizikem VTE se upřednostňuje použití neperorálních cest v nejnižší účinné dávce. A konečně u pacientek s vysokým nebo středním rizikem karcinomu prsu se dává přednost nehormonální léčbě.4
Pokud je zvolena HRT, všechny pokyny doporučují použití nejnižší účinné dávky.1,4,10 Jednou z výhod nižších dávek HRT je lepší profil nežádoucích účinků ve srovnání s režimy s vysokými dávkami.4 V současné době neexistuje žádná preferovaná cesta léčby pro léčbu VMS, proto by se cesta podání měla řídit preferencemi pacientky. Je třeba poznamenat, že transdermální přípravky mohou být spojeny s nižším výskytem nežádoucích účinků, jako je VTE, ale studie se stále provádějí.10
Pro léčbu genitourinárních symptomů u žen bez anamnézy hormonálně závislého karcinomu lze použít nízké dávky vaginálního estrogenu.1 Pouze u vaginálních symptomů směrnice nedoporučují přidávat progestin bez ohledu na to, zda je přítomna děloha. Tato léčba může být vhodná i u pacientek s anamnézou hormonálně závislých nádorů, ale v těchto případech by volba léčby měla být založena na procesu společného rozhodování, který zahrnuje diskusi o rizicích a přínosech. Mezi potenciální přínosy vaginálního estrogenu patří rychlé zlepšení vaginálních a močových symptomů a možná prevence opakovaných infekcí močových cest. Mezi neestrogenní terapie, které schválila FDA a které jsou v souladu s doporučeními a které se používají ke zmírnění dyspareunie, patří ospemifen a intravaginální dehydropiandrosteron.16,17
Progestinová terapie, testosteron, rostlinné alternativní nehormonální terapie a složené bioidentické hormony postrádají údaje a obecně se nedoporučují.1,4 NAMS uvádí, že předepisující lékaři mohou zvážit složenou HRT v situacích, kdy pacientka není schopna tolerovat terapii schválenou FDA.3 Nehormonální možnosti léčby vazomotorických symptomů zahrnují selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, klonidin a gabapentin a nehormonální léčba vaginálních symptomů zahrnuje lubrikanty, estrogenní agonisty-antagonisty a bylinné přípravky.4 Důkazy podporující použití nehormonální terapie se liší a ne všechny možnosti mají prokazatelné důkazy nebo indikaci schválenou FDA.4
Monitorování HRT by mělo zahrnovat pravidelné screeningové vyšetření rakoviny prsu během léčby a po jejím ukončení. Opakované neplánované krvácení by mělo být rychle vyhodnoceno.1 Délka léčby by měla být přehodnocena alespoň jednou ročně a preferována je co nejkratší doba léčby.1 Pokud se pacientky a poskytovatelé rozhodnou HRT vysadit, lze použít buď strategii zužování, nebo náhlého ukončení léčby. O způsobech přerušení léčby chybí důkazy, proto se pro proces přerušení léčby doporučuje společné rozhodování.1,4
Lékové interakce
Většina komerčně dostupných přípravků HRT (TABULKA 1) podléhá jaternímu metabolismu zprostředkovanému systémem CYP450.15 Konkrétně estrogenové přípravky jsou částečně metabolizovány CYP3A4; proto silné induktory CYP3A4 mohou snížit účinnost estrogenové HRT a silné inhibitory mohou zvýšit sérové koncentrace estrogenů. Navíc substráty jiných léků pro tyto enzymy mohou interferovat s metabolismem HRT.15
Závažné a časté nežádoucí účinky
Mezi hlavní nežádoucí účinky spojené s HRT patří CVD, rakovina prsu, rakovina endometria nebo vaječníků, cévní mozková příhoda a VTE.1 Užívání estrogenů bez účinku zvyšuje riziko hyperplazie endometria a rakoviny, proto se u žen s dělohou doporučuje přidání progestinu. Pokud jde o riziko rakoviny prsu, zdá se, že existuje malé riziko vzniku rakoviny prsu, pokud žena užívá estrogeny po dobu 5 let.3 Současná literatura není jednotná, pokud jde o stanovení rizika vzniku rakoviny vaječníků při užívání HRT.3 Ke zjištění skutečného rizika vzniku rakoviny vaječníků při užívání HRT je zapotřebí více randomizovaných, kontrolovaných studií.1 Vliv HRT na ischemickou chorobu srdeční (ICHS), cévní mozkovou příhodu a VTE se liší v závislosti na věku ženy v době zahájení užívání nebo na době od nástupu menopauzy. Zdá se, že ženy užívající HRT déle než 10 let od začátku menopauzy jsou vystaveny zvýšenému riziku vzniku CAD.3 Celkově studie naznačují, že nižší dávky perorálních a transdermálních preparátů přinášejí snížené riziko cévní mozkové příhody a VTE ve srovnání se standardními dávkami HRT.3 Pacientky, které jsou v době zahájení užívání HRT starší než 60 let nebo které jsou od začátku menopauzy vzdáleny více než 10 let, jsou těmito nežádoucími účinky ohroženy více. U žen užívajících HRT s estrogeny buď samostatně, nebo v kombinaci s nimi je navíc zvýšené riziko vzniku žlučových kamenů, cholecystitidy a cholecystektomie.3 Riziko onemocnění žlučníku je spojeno s užíváním perorální HRT a nemusí existovat u lokálních nebo transdermálních preparátů.1,3
Kontraindikace
Směrnice odborných společností nespecifikovaly seznam absolutních nebo relativních kontraindikací HRT.2 Proto je stejně jako u většiny klinických rozhodnutí důležité individuální posouzení rizika a přínosu. Obecně je třeba se HRT vyhnout u pacientek s nevysvětlitelným vaginálním krvácením, anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, infarktu myokardu, plicní embolie nebo VTE, rakoviny prsu nebo endometria, aktivního jaterního onemocnění, známého nedostatku proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu nebo jiných trombofilních poruch a známého nebo předpokládaného těhotenství.1 Kromě toho je třeba opatrnosti u pacientů s diabetem, onemocněním žlučníku, hypertriglyceridémií (>400 mg/den), hypoparatyreózou, benigním meningeomem, středním nebo vysokým rizikem rakoviny prsu, vysokým rizikem srdečního onemocnění nebo migrénou s aurou.2
Poradenské body
Souhrn klíčových poradenských bodů pro pacienty a nežádoucích účinků různých typů HRT naleznete v TABULCE 3.15
Závěr
HRT, která je k dispozici v široké škále přípravků, je nejúčinnější léčbou VMS i genitourinárních symptomů. Vzhledem k tomu, že rizika spojená s HRT jsou u každé ženy jiná, měla by být léčba individualizovaná a zaměřená na maximalizaci účinnosti, minimalizaci délky léčby a snížení rizika nežádoucích účinků. Ve scénářích, kdy HRT nepřipadá v úvahu, jsou k dispozici nehormonální možnosti léčby VMS i genitourinárních symptomů, ale účinnost a schválení FDA se u těchto přípravků liší; proto by měly být přezkoumány údaje o účinnosti těchto přípravků.
1. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al. Léčba symptomů menopauzy: Pokyny pro klinickou praxi Endokrinní společnosti. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):3975-4011.
2. Shifren JL, Schiff I. Role hormonální terapie v léčbě menopauzy. Obstet Gynecol. 2010;115(4):839-855.
3. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. Stanovisko Severoamerické společnosti pro menopauzu k hormonální terapii z roku 2017. Menopauza. 2017;24(7):728-753.
4. ACOG Practice Bulletin No. 141: management menopauzálních symptomů. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202-216.
5. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, et al. Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation Heart Study. Circulation. 2008;118(12):1234-1240.
6. Thurston RC, Kuller LH, Edmundowicz D, Matthews KA. Anamnéza návalů horka a kalcifikace aorty u žen po menopauze. Menopauza. 2010;17(2):256-261.
7. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, et al. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. Menopauza. 2011;18(4):352-358.
8. Crandall CJ, Aragaki A, Cauley JA, et al. Associations of menopausal vasomotor symptoms with fracture incidence. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):524-534.
9. Maki PM. Verbální paměť a menopauza. Maturitas. 2015;82(3):288-290.
10. Severoamerická společnost pro menopauzu. Stanovisko k hormonální terapii z roku 2012: Severoamerické společnosti pro menopauzu. Menopauza. 2012;19(3):257-271.
11. Palacios S, Silverman SL, de Villiers TJ, et al. 7letá randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotící dlouhodobou účinnost a bezpečnost bazedoxifenu u postmenopauzálních žen s osteoporózou: vliv na hustotu kostí a zlomeniny. Menopauza. 2015;22(8):806-813.
12. Archer DF, Freeman EW, Komm BS, et al. Souhrnná analýza účinků konjugovaných estrogenů/bazedoxifenu na vazomotorické symptomy ve studiích selektivních estrogenů, menopauzy a odpovědi na léčbu. J Womens Health (Larchmt). 2016;25(11):1102-1111.
13. ÚŘAD PRO KONTROLU POTRAVIN A LÉČIV (FDA). Oranžová kniha: schválené léčivé přípravky s hodnocením terapeutické ekvivalence. Podrobnosti o přípravku ANDA 204726. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/results_product.cfm?Appl_Type=A&Appl_No=204726. Přístup 18. března 2018.
14. ÚŘAD PRO KONTROLU POTRAVIN A LÉČIV (FDA). Drugs@FDA: FDA approved drug products. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm. Dostupné 17. června 2018.
15. DrugDex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. Přístup 15. června 2018.
16. Constantine G, Graham S, Portman DJ, et al. Female sexual function improved with ospemifene in postmenopausal women with vulvar and vaginal atrophy: results of a randomized, placebo-controlled trial. Climacteric. 2015;18(2):226-232.
17. Labrie F, Archer DF, Koltun W, et al. Účinnost intravaginálního dehydroepiandrosteronu (DHEA) na středně těžkou až těžkou dyspareunii a vaginální suchost, příznaky vulvovaginální atrofie a genitourinárního syndromu menopauzy. Menopauza. 2016;23(3):243-256.