Hepatotoxicita vyvolaná metforminem

Metformin je perorální antidiabetikum první volby při léčbě diabetu 2. typu a v současné době je nejvíce užíván. Ačkoli je gastrointestinální intolerance častá, metforminem indukovaná hepatotoxicita je vzácná. Bylo hlášeno méně než 10 případů (1). Ve všech těchto případech byl metformin spojen se současným užíváním jiných potenciálně hepatotoxických léčiv. Předkládáme případ, který podle našeho názoru může být prvním zdokumentovaným případem hepatotoxicity způsobené metforminem bez interference s jinými léky.

61letý muž byl přijat do nemocnice s třídenní anamnézou nebolestivé žloutenky. Neměl v anamnéze žádné jaterní onemocnění ani toxické návyky a popíral předchozí konzumaci léků nebo rostlinných produktů, ale užíval metformin (1 700 mg/den po dobu 6 týdnů) poté, co mu byl diagnostikován diabetes 2. typu.

Laboratorní testy ukázaly smíšený obraz jaterního poškození (celkový bilirubin 2,9 mg/dl, přímý bilirubin 2,4 mg/dl, aspartátaminotransferáza 290 jednotek/l , alaninaminotransferáza 861 jednotek/l , γ-glutamyltransferáza 861 jednotek/l a alkalická fosfatáza 622 jednotek/l ). Mezinárodní normalizovaný poměr a počet eozinofilů byly v normě. Diagnostické vyšetření vyloučilo virovou hepatitidu A, B a C, stejně jako autoimunitní a metabolické onemocnění jater (negativní antinukleární protilátky, anti-mitochondriální protilátky, protilátky proti hladkému svalstvu, mikrozomální protilátky proti játrům/ledvinám; normální ceruloplazmin, α-1 antitrypsin, měď). Ultrazvuk břicha a magnetická rezonance cholangio neprokázaly žádný patologický nález. Pacient odmítl jaterní biopsii. Po vysazení metforminu se klinický stav pacienta postupně zlepšoval a jaterní enzymy se během 30 dnů normalizovaly. Byl propuštěn pouze s doporučením úpravy životního stylu.

Šest týdnů po propuštění se u pacienta opět objevila malátnost, nevolnost a žloutenka 24 hodin poté, co se sám rozhodl užít dávku 850 mg metforminu. Laboratorní testy ukázaly celkový bilirubin 4,8 mg/dl, přímý bilirubin 3,8 mg/dl, AST 237 jednotek/l, ALT 764 jednotek/l, GGT 3 318 jednotek/l a ALP 622 jednotek/l. Žloutenka byla vyšetřena v laboratoři. Pokračující laboratorní testy vykazovaly postupné zlepšování a za 4 týdny dosáhly normálních hodnot. Od té doby je léčen gliklazidem s modifikovaným uvolňováním (60 mg/den) a zůstává asymptomatický s dobrou metabolickou kontrolou (HbA1c 6,8 %).

Diagnostika hepatotoxicity zůstává obtížná kvůli nedostatku spolehlivých markerů pro použití v běžné klinické praxi. U našeho pacienta vyloučení jiných diagnostických alternativ, časová posloupnost s pozitivní neúmyslnou rechallenge a nepřítomnost jiných léků přesvědčivě podporují diagnózu jaterního poškození vyvolaného metforminem.

Klinické škály mohou přispět k důslednosti diagnostického procesu převedením podezření na hepatotoxicitu do kvantitativního skóre. Nástroj CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) je v současné době považován za nejlepší metodu hodnocení kauzality u hepatotoxicity vyvolané léky a uvádí následující míry: ≤1 vztah vyloučen, 1-2 nepravděpodobné, 3-5 možné, 6-8 pravděpodobné, >8 vysoce pravděpodobné. Náš pacient získal 13 bodů, což znamená jistou nebo velmi pravděpodobnou diagnózu jaterní toxicity vyvolané metforminem.

Metformin není považován za hepatotoxický ze své podstaty. Ve skutečnosti může být metformin prospěšný u pacientů s nealkoholickým ztukovatěním jater (1) a chronickou hepatitidou C (3). Metformin je kontraindikován pouze u pacientů s pokročilou cirhózou, protože zvyšuje riziko vzniku laktátové acidózy (4). Vzhledem k rostoucí prevalenci diabetu 2. typu a rozšiřujícím se indikacím metforminu (5) je však důležité, aby lékaři věnovali pozornost výskytu vzácných, ale potenciálně závažných nežádoucích účinků tohoto léku, jako je idiosynkratická hepatotoxicita.

• © 2012 by the American Diabetes Association.

.